UF di Ematologia Università degli Studi di Firenze Quali prospettive hanno aperto i farmaci “intelligenti” nella terapia dei linfomi e dei mielomi? Prof. Alberto Bosi LA GESTIONE DELLE MALATTIE ONCOEMATOLOGICHE: DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE Pistoia 29 Ottobre 2011

CLASSIFICAZIONI dei LINFOMI Classificazione Anni Criteri Rappaport ‘60 morfologia Lukes & Collins ‘70 morfologia fenotipo ‘80 Working Formulation morfologia fenotipo clinica REAL & WHO ‘90 morfologia fenotipo clinica genotipo

Frequenza dei sottotipi di LNH nell’adulto Follicolare (22%) Diffuso a grandi cellule B (31%) Linfocitico a piccole cellule (6%) Mantellare (6%) A cellule T periferiche (6%) A cellule della zona marginale, MALT (5%) Altri sottotipi con frequenza <2% (9%) A cellule B della zona marginale, nodale (1%) Linfoplasmocitico (1%) Linfomi compositi (12%) Un quinto di tutti i LNH sono di tipo follicolare, un tipo di linfoma considerato indolente, con un lungo decorso clinico difficilmente curabile con i trattamenti convenzionali. I linfomi indolenti (in azzurro) rappresentano il 35% dei LNH. Il linfoma diffuso a grandi cellule B è il più comune tra i linfomi aggressivi (31% dei LNH).8 La maggior parte dei pazienti con linfoma follicolare ha più di 50 anni e si presenta con malattia diffusa alla diagnosi. Il linfoma a cellule mantellari è stato riconosciuto come malattia a se stante sin dalla metà degli anni ‘80. Questo sottotipo di linfoma ha una prognosi sfavorevole, con una percentuale di risposta inferiore a quella degli altri sottotipi di LNH, e una sopravvivenza mediana di 3-4 anni.8,9 8. Armitage JO, Weisenburger DD, for the Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. J Clin Oncol 1998; 16 (8): 2780-2795. 9. Bosch F, López-Guillermo A, Campo E et al. Mantle cell lymphoma. Presenting features, response to therapy, and prognostic factors. Cancer 1998; 82: 567-575. Armitage JO, et al. J Clin Oncol 1998; 16: 2780-2795

Epidemiologia del LNH  L’incidenza è aumentata rapidamente negli ultimi anni nel mondo occidentale  >51.000 nuovi casi/anno in Europa  Incidenza maggiore negli uomini rispetto alle donne  L’incidenza standardizzata per l’età è stata: - Uomini 14,03 per 100.000 - Donne 9,19 per 100.000  Età media 65 anni Il LNH è una neoplasia comune e fatale, la cui incidenza è in continuo aumento. I fattori eziologici che giocano un ruolo nella genesi del LNH comprendono gli agenti infettivi, le sindromi da immunodeficienza congenite e acquisite, le esposizioni ambientali e i fattori genetici. Come per altre neoplasie, l‘eziologia è multifattoriale.5 Nel 1997, l‘incidenza standardizzata per l'età del LNH nell'Unione Europea era di 14,03 per 100.000 negli uomini e 9,19 per 100.000 nelle donne, corrispondente a più di 51.000 nuovi casi/anno.6 Nel 1998, l'incidenza standardizzata per l'età del LNH nel mondo era di 5,6 per 100.000 negli uomini e 3,8 per 100.000 nelle donne.7 5. Hagenbeek A, Kluin PM. Non-Hodgkin's lymphomas. In: Degos L, Linch DC, Löwenberg B (eds) Textbook of Malignant Haematology. London, Martin Dunitz 1999; chapter 31: 635-684 6. Ferlay J, Bray F, Sankila R, Parkin DM. EUCAN: Cancer incidence, mortality and prevalence in The European Union 1997, version 4.0. IARC CancerBase No.4. Lyon, IARC Press, 1999. Limited version available from: http://www-dep.iarc.fr/eucan/eucan.htm 7. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49: 33-64.

The increasing incidence of NHL during the second half of the 20th century Denmark

Has the increase in NHL incidence stopped? Sandin et al., 2006

Casi di linfoma diagnosticati dal 2005 ad oggi ANNO TOTALE HODGKIN NON HODGKIN 2005 171 24 147 2006 164 26 138 2007 178 19 159 2008 183 27 156 2009 145 118 2010 194 30

Etiology (Professional exposure) Specific chromosomal alteration in the peripheral blood of pesticide applicators: higher frequency of chromosomal breaks involving band 18q21 in men who applied only herbicides compared with controls; higher frequency of rearrangements and breaks involving band 14q32 in men who applied herbicides, insetticides and fumigants, compared with controls (Gary et al., Cancer Epidemiol Biomark Prev 1996) t(14;18) positive NHL was associated with agricultural exposures: dieldrin, lindane, atrazine and fungicides. (Schroeder et al., Epidemiology 2001)

Etiology (Professional exposure) A review of 70 occupational cohort studies addressing the B cell cancer risk in 9 major industrial categories has suggested a pattern of B cell cancer elevations in the rubber and general chemical industries but no consisten patterns in petroleum production/distribution or petrochemical production. (Bukowshy et al., J Toxicol Envirion Health 2003)

Future perspectives about family history of Hemopoietic malignancy and risk of lymphoma Positive association between family history of hemopoietic cancer and risk of malignant lymphoma. The increase of relative risk estimated to be about two-fold for both non Hodgkin and Hodgkin lymphomas. The particular genes that account for the increased genetic risk of lymphomas and other enviromental factors, with which they may interact, remain to be identified. (Chang ET et al., JNCI 2005)

LNH ed Età Un terzo dei casi di LNH si osserva in pz di età > 70 anni LNH aggressivo mostra un picco di incidenza nel sottogruppo di pz di età > 60 anni Nei prossimi 20-25 aa nei Paesi Occidentali è atteso un raddoppiamento di nuovi casi di LNH in pz di età > 65 aa

VIRUS ASSOCIATED LYMPHOID MALIGNANCIES PRECURSOR B-CELL PRECURSOR T-CELL NK BL EBV EBV c-MYC Nasal HL LYMPHNODE EBV GC AIDS-NHL EBV EBV PTLD EBV HTLV1 PTCL HHV8 PEL ATLL PLASMA CELL

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE dei LINFOMI NON-HODGKIN Patogenesi Diagnosi Fisiopatologia molecolare Identificazione di nuove entita’ nosologiche Prognosi Monitoraggio

MECCANISMI di LINFOMAGENESI EZIOLOGIA PATOGENESI FENOTIPO ? (90 %) Attivazione di proto-oncogeni proliferazione virus (5-10 %) apoptosi immunodeficit (1-5 %) Inattivazione di geni onco-soppressori differenziazione pesticidi (0.5-1 %)

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE dei LINFOMI NON-HODGKIN Diagnosi Patogenesi Fisiopatologia molecolare Identificazione di nuove entita’ nosologiche Prognosi Monitoraggio

NO!!!! AGOASPIRATO LINFONODALE insufficiente per iniziare una chemioterapia antiblastica può alterare la architettura strutturale del linfonodo e rendere quindi problematica la diagnosi sulla successiva biopsia elevata percentuale di falsi negativi inadeguato ai fini della precisazione classificativa del linfoma

fresco inclusione Biopsy Lymph node Laboratory Histology FISH Flow Cytometry FISH Citogenetics Molecular diagnosis Gene profiling Proteomics Tissue microarray

MANIFESTAZIONI CLINICHE dei LINFOMI Organi linfoidi periferici Rilascio di citochine Linfoadenopatie, splenomegalia Sintomi sistemici (sintomi B) Febbre, calo ponderale, sudorazioni notturne Linfoma Organi non linfoidi Midollo osseo Sintomi/Segni d’organo Insufficienza midollare

La curva di sopravvivenza è diversa per i LNH indolenti ed aggressivi LNH indolente (es. Linfoma follicolare) 100 75 Sopravvivenza globale (%) 50 LNH aggressivo (es. Linfoma diffuso a grandi cellule B) 25 Le caratteristiche cliniche dei vari tipi di linfoma sono diverse, così come le curve di sopravvivenza.4 Sebbene il LNH aggressivo possa avere un decorso più rapido rispetto al LNH indolente, in genere risponde alla terapia. Al contrario, il LNH indolente raramente risponde alle terapie convenzionali: Le recidive sono frequenti La prognosi peggiora dopo la ricaduta Spesso diviene refrattario ai trattamenti. In base alla sopravvivenza globale, i vari tipi di linfoma possono essere divisi in quattro gruppi prognostici:1 - LNH con sopravvivenza a 5 anni maggiore del 70% (comprendono il linfoma follicolare e il linfoma a cellule B della zona marginale tipo MALT) LNH con sopravvivenza a 5 anni compresa tra 50% e 70% (comprendono il linfoma a piccoli linfociti, il linfoma linfoplasmocitoide e il linfoma a cellule B della zona marginale, nodale) LNH con sopravvivenza a 5 anni compresa tra 30% e 49% (comprendono il linfoma diffuso a grandi cellule B, il linfoma a grandi cellule B del mediastino, il linfoma di Burkitt) LNH con sopravvivenza a 5 anni inferiore al 30% (comprendono il linfoma a cellule T periferiche, il linfoma del precursore T linfoblastico e il linfoma a cellule del mantello). 4. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1997; 89 (11): 3909-3918. 1 2 3 4 5 6 7 8 Anni The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89: 3909-3918

Diagnosi integrata dei linfomi Esame clinico Analisi immunoistochimica Ag Ac Ag Diagnosi integrata dei linfomi Esame microscopico morfologico Biologia molecolare

Quando sospettare un linfoma ed avviare il paziente alla biopsia linfonodale? presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili linfoadenopatia persistente (oltre 4 settimane) di dimensioni > 1.5 cm, in assenza di cause locali o infettivologiche sistemiche incremento volumetrico di una o più linfoadenopatie nello spazio di poche settimane comparsa di nuove linfoadenopatie alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH) non altrimenti spiegabile impegno mediastinico a Rx standard del torace

Immagine TAC di numerosi linfonodi ingranditi in sede addominale in corso di linfoma non HDG

Immagine TAC di imponente adenomegalia mediastinica in corso di linfoma linfoblastico T

Immagine TAC di adenomegalia mediastinica in corso di linfoma non Hdg follicolare

Effetti della ostruzione della cava superiore in linfoma non Hdg

Slargamento mediastinico in linfoma non Hdg T

Quando sospettare un linfoma in assenza di linfoadenopatie superficiali? presenza di sintomi sistemici (febbricola, sudorazioni notturne, calo ponderale, prurito) non altrimenti spiegabili alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH, eosinofilia) non altrimenti spiegabile impegno mediastinico a Rx standard del torace Linfoadenopatie addominali visualizzate ad ecografia

ACCERTAMENTI DI LABORATORIO “specifici” non specifici esame emocromocitometrico completo, con formula ed osservazione dello striscio al microscopio tests sierologici (HIV, EBV, CMV, toxoplasmosi) VES LDH ß2-microglobulinemia Elettroforesi proteine -> IF se picco monoclonale Dosaggio Ig

STADIAZIONE dei LINFOMI (i) Febbre Calo ponderale > 10 % Sudorazioni notturne Esame obiettivo Ricerca dei sintomi B Rx torace standard TC total body Biopsia osteomidollare

STADIAZIONE dei LINFOMI (ii) A: assenza di sintomi sistemici B: presenza di sintomi sistemici

Linfomi MALT/marginali Linfoma linfocitico/B-LLC LINFOMI INDOLENTI Predominante inibizione dell’apoptosi Bassa frazione proliferativa e lenta crescita Decorso indolente anche in assenza di terapia Difficilmente eradicabili con terapia convenzionale Linfoma follicolare Linfomi MALT/marginali Linfoma linfocitico/B-LLC Linfoma linfoplasmocitoide

Trattamento attuale dei LNH indolenti Watch and wait Radioterapia esterna Polichemioterapia Analoghi delle purine: - Fludarabina fosfato Anticorpi monoclonali: - Rituximab Per i LNH indolenti, soprattutto quelli che recidivano, refrattari o che mutano in aggressivi, si rendono necessari nuovi trattamenti. Sebbene la percentuale di successo iniziale del trattamento dei LNH sia aumentata nell’ultimo decennio, i pazienti che recidivano, diventano resistenti ai successivi trattamenti ed è pertanto necessario poter disporre di nuove opzioni terapeutiche. Il trattamento dei linfomi indolenti include nuove terapie specifiche, oltre ai trattamenti convenzionali: Alcuni pazienti selezionati, con malattia localizzata e LNH indolente di stadio I o II possono essere trattati con radioterapia esterna. I pazienti con malattia più avanzata possono essere trattati nei modi più vari, che vanno dalla radioterapia, alla chemioterapia ad alte dosi, associata a trapianto di cellule staminali.12 La polichemioterapia (es. CHOP, CVP) può essere utilizzata anche in associazione al trattamento con anticorpi monoclonali.13 Gli anticorpi monoclonali, come rituximab, possono essere utilizzati nella recidiva di LNH indolente. Zevalin® è la prima radioimmunoterapia che unisce la capacità dell’anticorpo monoclonale anti CD20 di legarsi alle cellule tumorali alla citotossicità delle radiazioni emesse dall’ittrio-90.11 11. Witzig TE, White CA, Wiseman GA, et al. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20+ B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1999;17 (12): 3793-3803. 12. Vose JM. Classification and clinical course of low-grade non-Hodgkin’s lymphomas with overview of therapy. Ann Oncol 1996; 7 (suppl 6): S13-S19. 13. Zinzani PL. Lymphoma. Diagnosis, staging, natural history and treatment strategies.. Semin Oncol 2005; 32 (1,suppl 1): S4-S10. Witzig TE, et al. J Clin Oncol 1999; 17 (12): 3793-3803 Vose JM, Ann Oncol 1996; 7 (suppl 6): S13-S19 Zinzani PL, Semin Oncol 2005; 32 (1 suppl 1): S4-S10

Linfoma diffuso a grandi cellule LINFOMI AGGRESSIVI Predominante aumento della proliferazione cellulare Alta frazione proliferativa e rapida crescita Decorso tumultuoso in assenza di terapia Potenzialmente eradicabili con terapia convenzionale Linfoma diffuso a grandi cellule Linfoma di Burkitt Linfoma mantellare

STORIA MOLECOLARE DEI LINFOMI RESISTENZA terapia REMISSIONE PARZIALE REMISSIONE CLINICA COMPLETA DIAGNOSI REMISSIONE MOLECOLARE

MONITORAGGIO MOLECOLARE della MALATTIA MINIMA RESIDUA nei LINFOMI FOLLICOLARI 348 369 359 374 506 515 712 514 510 994 998 Pos H2O N BCL-2 Ig 1 0.9 BCL-2/Ig negativi 0.8 0.7 p = 0.00001 0.6 Disease-free Survival 0.5 0.4 0.3 BCL-2/Ig positivi 0.2 0.1 3 6 9 12 anni

Tiroidite di Hashimoto tessuto linfoide associato alla mucosa: MALT (ACQUISITO) Cute Ghiandola salivare Sindrome di Sjögren Tiroide Tiroidite di Hashimoto Polmone: polmonite interstiziale linfocitaria Stomaco gastrite follicolare MALT Nativo Intestino Placche di Peyer

Initial primary non-GI MALT lymphoma locations

Factors associated with acquired MALT Helicobacter pylori Helicobacter Heilmanii Chronic infection / inflammation Borrelia Burgdorferi Chlamydia psittaci Autoimmune conditions: Sjögren’s Syndrome Hashimoto’s Thyroiditis

Extranodal Marginal Zone Lymphoma Etiopathogenesis Antigenic stimulus H. pylori (stomach) Autoimmune process (Sjogren - parotid; Hashimoto’s - thyroid) ?Self-antigens (other parts of the body) Inflammation t(11;18) + Organization of lymphoid tissue t(11;18) - Extranodal Marginal Zone Lymphoma MALT Lymphoma

Immunophenotype Positive for: CD20, CD79a, bcl-2 protein CD43 CD23, CD35 in frozen tissues IgM, less often IgA or IgG Negative for: CD5 CD10 and bcl-6 cyclin D1

GASTRIC LYMPHOMA Endoscopic view of the greater curvature of the gastric body showing a polypoid nodule surrounded by diffuse granular mucosa with an indefinite margin. EUS image of thickened second layer (arrowhead) and a hypoechoic mass in the second to third layers (arrows).

Espressione del CD20 nello sviluppo delle cellule B Midollo Osseo Sangue, linfa Utilizzando come bersaglio l’antigene CD20 nella RIT, si colpiscono le cellule B ma non le cellule staminali né le plasmacellule. Il CD20 è espresso sulla superficie delle cellule B normali mature e in più del 90% delle neoplasie a cellule B.16 La continuità della linea cellulare è mantenuta dopo la RIT dal momento che il CD20 non è espresso dalle cellule staminali ematopoietiche pluripotenti e dai progenitori delle cellule B.17 16. Press OW. Radiolabeled antibody therapy of B-cell lymphomas. Semin Oncol 1999; 26: 5 (suppl 14): 58-65. 17. Wood AM. Rituximab: an innovative therapy for non-hodgkin lymphoma. Am J Health Sys Pharm 2001; 58: 215-229. Cellula staminale pluripotente Cellula staminale linfoide Cellula pre-B Cellula B Cellula B attivata Plasma cellula CD20

“Magic Bullet” (Paul Erlich, 1908) Anni ’80: la ricerca sugli anticorpi monoclonali ad uso terapeutico oncologico si impone come “hot issue” 1997: Il Rituximab, anticorpo chimerico umano-murino anti CD20 è il primo di questi farmaci ad essere approvato dalla FDA Nell’arco di un decennio il Rituximab ha rivoluzionato il trattamento e l’outcome di molte neoplasie linfoidi B.

CD20 Drug CD20 C

murino chimerico umanizzato umano coniugato bi-specifico

Il CD20 è il bersaglio ideale per la immunoterapia e la radioimmunoterapia Cellula B maligna Antigene CD20: - Bersaglio comprovato per i linfomi - Espresso solo dalla linea cellulare B - Non entra nel circolo sanguigno - Non è modulato dal legame con l’anticorpo Antigene CD20 Il CD20 è il bersaglio ideale per le terapie dei LNH a cellule B perché è un antigene specifico delle cellule B, rimane legato alle cellule e non viene modulato dal legame con l’anticorpo.17 L’antigene CD20 è una proteina di superficie cellulare espressa a livelli relativamente alti sulle cellule dei LNH, ma non sulle cellule ematopoietiche e sulle plasmacellule mature.17,18 Gli anticorpi monoclonali diretti contro il CD20 hanno dimostrato di essere in grado di riconoscere le cellule B dei LNH.17 Il CD20 non è presente nella circolazione ematica come proteina libera che potrebbe influenzare la terapia con anticorpi, né viene rilasciato dalla superficie cellulare.17 Zevalin®, costituito da un anticorpo monoclonale anti-CD20 coniugato con il radioisotopo ittrio-90 (90Y), veicola particelle radioattive sulla superficie delle cellule tumorali, offrendo un approccio terapeutico innovativo per il trattamento dei LNH.18 Wood AM. Rituximab: an innovative therapy for non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Health Sys Pharm 2001; 58: 215-229. Krasner C. Zevalin tm: 90Yttrium labeled anti-CD20 monoclonal antibody for treatment of non-Hodgking’s lymphoma. Curr Pharma Biotech 2001; 2: 341-349. 90Y Zevalin® Ibritumomab Tiuxetano

Linfomi MALT della congiuntiva e dell’orbita. CRIOTERAPIA INTERFERONE IMMUNOTERAPIA MONOCHEMIOTERAPIA IMMUNOCHEMIOTERAPIA

MegaCHOEP and Rituximab EFS 1.0 .9 .8 with Rituximab n=64 .7 .6 p=0.013 .5 without Rituximab .4 n=29 .3 .2 .1 0.0 1 2 3 4 5 6 Time (years) n=93 DLBCL Glass et al. EBMT 2006

Novel Anti-CD20 MoAbs for Relapsed/Refractory Indolent NHL Phase Efficacy Ofatumumab I/II Dose (ORR): 300 mg (63%), 500 mg (33%), 700 mg (20%), 1000 mg (50%) II ORR: 11%, 6-mo PFS in 116 patients with rituximab-refractory FL Veltuzumab IV administration: ORR: 44%; CR: 27% DOR in patients with FL: 19.7 mos Subcutaneous administration: ORR: 53% CR: 20% in patients with indolent NHL Ocrelizumab ORR: 38%; PFS: 11.4 mos in patients with FL GA101 Low dose (400 mg; n = 18): 17% ORR High dose (1600/800 mg; n = 22): 55% ORR

Novel Antibody-Based Therapies for FL Alternative monoclonal antibodies are under development to Target distinct CD20 epitopes or non-CD20, B-cell surface markers Kill lymphoma cells through antibody-dependent cytotoxicity or complement-mediated cytotoxicity Potential therapeutic advantages to novel antibodies Overcome intrinsic resistance to rituximab or other agents Additive or synergistic effects when combined with other antibodies or therapeutic agents Target Monoclonal Antibody CD20 Ofatumumab, IMMU-106, ocrelizumab, GA101, AME-133v, PRO 131921 CD22 Epratuzumab, inotuzumab ozogamicin Leonard JP, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:259-264. Teeling JL, et al. Blood. 2004;104:1793-1800.

MIELOMA MULTIPLO . STORIA NATURALE Malattia neoplastica delle plasmacellule rappresenta l’1% dei tumori e il 10 % delle neoplasie ematologiche. Incidenza Annuale 4 X 100.000 Età media alla diagnosi : 66 anni ( 20-92) 10% 40aa 2% < 30 aa Sopravivenza a 5 anni 31% 10 anni 10% 20 anni 4%

MM 2003-2010 Ematologia Firenze Nuove diagnosi

Myeloma bone pathology

PATOLOGIA SCHELETRICA Presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in ricaduta Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di mielopoiesi Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare) Possibilità di sviluppo extra-osseo

Pattern osteoporotico RX SCHELETRO Alterato nel 60-70% dei pazienti circa Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia, quadri misti Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di almeno il 50% Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale Pattern osteolitico Pattern osteoporotico

Principi di trattamento No evidenza che un trattamento precoce allunghi la sopravvivenza Il trattamento deve essere iniziato per malattia sintomatica (CRAB) È importante la terapia di supporto Adeguata idratazione Trattare le infezioni prontamente Bifosfonati reducono le complicanze scheletriche anemia risponde ad eritropoeitina

STRATEGIE TERAPEUTICHE Quando iniziare la terapia? La terapia va iniziata in presenza di MM sintomatico, cioè in presenza di danno d’organo

STRATEGIE TERAPEUTICHE La terapia è modellata in base all’età Pazienti anziani (> 65 anni): chemioterapia a dosi convenzionali con l’aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare Pazienti giovani< 65 anni: chemioterapia ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici (autologhi o allogenici) ed aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare

March/April 2005 Bortezomib approved for second-line Progress in the treatment of MM over the past 40 years 1990s Supportive care March/April 2005 Bortezomib approved for second-line in USA & Europe 1962 Prednisone + melphalan 1999 First report on thalidomide 1986 First report on ALLO HSCT 2000s Tandem ASCT Melphalan From 1980s Myeloablation + ASCT Lenalidomide 2008; Bortezomib 2009 first line >65yrs

Trapianti Allogenici (n=876) Mieloma Multiplo Trapianti Allogenici (n=876) 2000-2008

Allo-BMT Età < 50 a. (TRM !) TRM: 40% –> 30% Donatori HLA-comp.: 5-10% Probabilità di RC: 60% RFS: 45-50%a 5 a. Graft-vs-M (linfociti T e NK) Fattori favorevoli: 1 sola linea di terapia precedente Stadio I (D-S) sesso femminile ß2m bassa Indicazioni: alterazioni del cr. 13 (doppio ABMT inefficace), cr 17p rec./PD dopo ABMT

Nuovi Farmaci in MM Talidomide Bortezomib Lenalidomide Pomalidomide Inibitori di istonedeacetilasi: LBH 589 Inibitori degli Chaperoni: Tanespemicina

I nuovi farmaci hanno bersagli mirati plasmacellula mielomatosa cellule stromali cellule endoteliali citochine e fattori di crescita Signalling pathways

Meccanismi di azione della Talidomide e dei suoi analoghi Richardson, P. et al. J Clin Oncol; 22:3212-3214 2004

Durata della Remissione MPT versus MP MPT Proporzione MP Mesi

MPT Sola terapia orale Nessun limite di età Risposte Complete aumentate dal 5% al 30% Remissione prolungata da 18 a 30 mesi Sopravvivenza globale ?? Sola terapia orale Nessun limite di età

Il meccanismo di azione della lenalidomide rimane scarsamente compreso La lenalidomide permette la formazione di sinapsi immunologiche da parte di linfociti T soppressi sia nella LLC che nel linfoma follicolare Antiangiogenetico, microambiente, antiproliferativo diretto, NK, e T-regs List AF. N Engl J Med. 2007;357:2183-2186. Ramsay AG, et al, J Clin Invest. 2008;118:2427-2437.

Inibitori della via di ubiquitinazione proteosomica 1. Degradazione di proteine anomale Proteine non assemblate/mutate/ma l ripiegate Maggior concentrazione nelle cellule neoplastiche 3. Ruolo nella processazione antigenica/immunoprote osomi 3 distinte subunita’ catalitiche inducibili (IFN /TNF) 1i, 2i and 3i Genera peptidi di classe I Proteina 26S Proteosoma Amino acidi Ubiquitina E1, E2, E3 ADP ATP Ub 2. Riciclo di proteine a breve emivita 30% delle proteine ha emivita < 10 minuti Coinvolto nel ciclo cellulare/sopravvivenza/crescita/differ enzazione/riparazione del DNA 30000 proteosomi/cell - 0.5 to 2 x 106 proteine/min - rinnovato al giorno il 5% delle proteine! Ciechanover A, et al. Cell. 1984;37:57-66. Yewdell JW, et al. Nat Rev Immunol. 2003;3:952-961.

Improving Survival at 2 Years VMP, Rd, MPR, etc. Thal/Dex or VAD + SCT MPT MP

The Role of Bortezomib, Thalidomide and Lenalidomide in the Management of Multiple Myeloma: An Overview of Clinical and Economic Information Messori, Andrea; Maratea, Dario; Nozzoli, Chiara; Bosi, Alberto Pharmacoeconomics., POST AUTHOR CORRECTIONS, 19 February 2011

Bartolozzi B, Nozzoli C, Pandolfo C, Antonioli E, Guizzardi G, Morichi R, Bosi A.

Mieloma Multiplo cura Velcade Revlimid Talidomide Trapianto