Sperimentazione Clinica in Italia con i DM: stato dell’arte Dott. A. Proclemer Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Maria della Misericordia-Udine

Un impatto concreto sulla salute dei DM (ICD) Terapia con ICD nello scompenso cardiaco Riduzione di mortalità della terapia con CRT-ICD quando associata ad altre terapie per lo scompenso cardiaco

Number of ICD’s in Italy (90% of industry data) COMPANION SCD-HeFT MADIT II AVID CIDS CASH Mean age y 62,2 63,1 63,5 64,4 64,8 65,0 65,5 66,9 66,7 66,6 67,2 Men % 77,7 80,9 79,5 79,3 82,3 81,3 82,8 84,1 83,0 82,7 82,5 A.I.A.C. Italian ICD Registry

Number of implanting centers A.I.A.C. Italian ICD Registry Year Centers 159 191 228 247 264 268 271 242 239 223 246 7 13 14 27 47 53 93 94 97 89 21 32 51 55 76 65 12 4 1 100 200 300 400 500 1998 167 1999 205 2000 2001 265 2002 303 2003 336 2004 356 2005 386 2006 388 2007 396 2008 1-25 ICD/year 26-50 ICD/year >50 ICD/year

1-Studi Post-Market La qualità e gli ottimi risultati ottenuti con gli studi post-market nel campo della terapia con DM e l’impegno dei centri italiani sono prova inconfutabile del livello scientifico degli sperimentatori e delle nostre strutture ospedaliere: Di Biase et al. Antiarrhythmic Effect of Reverse Ventricular Remodeling Induced by Cardiac Resynchronization Therapy The InSync ICD Italian Registry. Journal of the American College of Cardiology Vol. 52, No. 18, 2008. Capucci et al., Monitored atrial fibrillation duration predicts arterial embolic events in patients suffering from bradycardia and atrial fibrillation implanted with antitachycardia pacemakers. J Am Coll Cardiol. 2005 Nov 15;46(10):1913-. Gasparini et al., Could a simplified biventricular ICD device be safe and effective in patients with non-ischemic heart failure? Results from the RELEVANT Study. Heart Rhythm 2008;5(Suppl 5) Nel caso degli studi post-market lo svantaggio legato alla lentezza dell’approvazione degli studi Pre-Market viene diluito nel tempo grazie al fatto che tali studi hanno una durata maggiore del periodo di arruolamento ed includono un elevato numero di pazienti trattati con DM (applicazione ed integrazione della evidence based medicine).

Caratteristiche principali 2-Studi Pre-Market Caratteristiche principali - Il campione di pazienti da arruolare in Europa per l’endpoint primario sono nell’ordine di 100-200. I centri europei coinvolti in ogni studio sono circa 20-30. I dispositivi valutati in questi studi sono nel 90% dei casi un’evoluzione tecnologica di dispositivi già presenti sul mercato, ovvero sono modifiche di precedenti piattaforme. Tali dispositivi sono utilizzati per patologie che già di norma sono trattate con device simili. Vantaggi: tecnologia di ultima evoluzione, risparmio notevole (protesi offerte gratis dalla ditta, crescita culturale)

Metodologia di arruolamento: 2-Studi Pre-Market Metodologia di arruolamento: Dall’attivazione del primo centro in Europa il periodo di arruolamento deve essere relativamente breve a causa soprattutto del basso numero di pazienti necessari, della semplicità dei criteri di inclusione e dell’ alto numero di paesi e centri coinvolti nella sperimentazione. Per poter partecipare a tali studi è dunque fondamentale essere competitivi con gli altri centri/paesi europei, sia in termini di qualità dei centri coinvolti sia in termini di rapidità di attivazione dei centri.

2-Studi Pre-Market La realtà italiana La lentezza del processo di approvazione ha comportato per gli ultimi studi multicentrici internazionali sottomessi ai Comitati Etici e al Ministero della Salute la mancata partecipazione dei centri italiani. In questi casi lo studio è stato portato avanti con successo negli altri paesi europei e si è concluso prima che i centri italiani raggiungessero la fase di attivazione. Esempio: studio su ICD di ultima generazione Pre-Market Sottomissione al CE di Udine il 19 Agosto 2009 il quale approva il 3 Novembre 2009 Approvazione lenta degli altri 2 centri italiani partecipanti che blocca l’invio della documentazione al Ministero e l’attivazione di Udine Lo sponsor decide di chiudere i centri lenti e di procedere con Udine come unico centro: il 17 Novembre il CE di Udine prende atto della nuova situazione e riapprova. Il 18 Novembre lo Sponsor invia la Notifica al Ministero della Salute Chiusura degli arruolamenti dello studio: 15 gennaio 2010 (raggiunto il numero massimo di pazienti da arruolare ) Il centro di Udine non riesce a raggiungere l’attivazione Austria, Germania, UK, Olanda, Svizzera arruolano i 240 pazienti target.

Studi Pre-Market problemi specifici Disallineamento tra l’operato dei Comitati Etici e le direttive del Ministero della Salute. Comitato Etico: si riscontra una mancanza di accuratezza dei verbali di approvazione; spesso manca la versione dei documenti analizzati se non addirittura la lista dei documenti stessi, oppure manca la lista delle presenze alla riunione. La rettifica di tali errori spesso comporta un ulteriore ritardo perché necessita una nuova riunione e produzione di un verbale aggiornato. Ministero: Manca una precisa regolamentazione per i CE in termini di: tempo limite per la revisione della documentazione; frequenza delle riunioni; tempo massimo per produrre e trasmettere i verbali (varia dai 2 agli 8 mesi) Presenza o assenza del centro coordinatore. Tutto ciò ovviamente comporta notevoli ritardi e conseguente rallentamento del processo di approvazione;

Conclusioni Allo stato attuale il Ministero della Salute prima di iniziare a valutare un dossier di uno studio richiede che sia presente l’approvazione dei Comitati Etici dei centri partecipanti Dal momento dell’approvazione dei CE partono i 60 giorni previsti per l’analisi ed approvazione dello studio da parte del Ministero della Salute Qualsiasi tipo di inconveniente e/o ulteriore richiesta da parte del Ministero, comporta l’esclusione dei centri italiani dallo studio, in quanto la fase degli arruolamenti spesso si chiude prima che lo studio possa essere approvato dal Ministero perché il target degli arruolamenti è già stato raggiunto dagli altri centri europei partecipanti Mancata partecipazione dei centri italiani agli studi clinici