Ministero della Salute - DGFDM Questionario sulle indagini cliniche con dispositivi medici svolte in Italia nel biennio 2008-2009 Ministero della Salute - DGFDM

Dati dall’Ufficio

Notifiche: iter procedurale anni 2008-2009 aggiornamento dati al 31-03-2010   2009 2008 TOTALI % rigettate - non validamente presentate 2 4 7,5 autorizzate 20 17 37 69,9 non autorizzate/orientamento al diniego 1 1,9 in corso di valutazione 11 20,7 34 19 53 100 interruzione procedimento per lacune amministrative 31 50 94,3 richieste chiarimenti/doc.aggiuntiva: parte tecnica/preclinica 22 33 62,3 richieste chiarimenti/doc.aggiuntiva: parte clinica 7 14 26,4 CUD 12 3 15 28,3 CSS

Notifiche: iter procedurale anni 2008-2009 aggiornamento dati al 31-03-2010

Notifiche 2007-2009 Esito della valutazione dati aggiornati al 31 marzo 2010

Il questionario

Struttura del questionario - 1 Il questionario, predisposto dalla DGFDM, è differenziato per la somministrazione a Fabbricanti (F) Sperimentatori (Sp) Comitati Etici (CE) che hanno presentato domande per svolgere indagini cliniche in Italia nel biennio 2008-2009 Nei grafici che seguono sono esaminate congiuntamente le risposte alle domande comuni a tutti i soggetti, e a parte quelle relative a domande specifiche per una sola tipologia di intervistati. Le interviste sono state raccolte via web, mail o fax (in prevalenza via web) e le risposte sollecitate da addetti della segreteria organizzativa della IIIO Conferenza Nazionale.

Struttura del questionario - 2 Il questionario segue le diverse fasi di una indagine clinica: Acquisizione della conoscenza della parte regolatoria e amministrativa Predisposizione e presentazione della domanda al CE e della notifica alla Autorità competente (CA) Rapporti tra F/Sp e CA e/o CE Valutazione della indagine da parte ci CE e CA Eventuali emendamenti ed esecuzione dell’indagine La presentazione è suddivisa conseguentemente in capitoli

NUMEROSITA’ CAMPIONE* TIPOLOGIA INTERVISTATI INVII ARRIVI n. destinatari n. questionari n. rispondenti % Fabbricanti e delegati 39 43 25 64% 35 81% Sperimen-tatori 62 69 19** 31% 23 33% Comitati Etici 52 67 30*** 58% 52% * su 55 sperimentazioni biennio 2008-2009 ** dati riferiti a 18 sperimentazioni ***dati riferiti a 31 sperimentazioni

La conoscenza della materia Si verifica quanto sia nota la disciplina di settore (specifica per i dispositivi medici e fortemente diversa da quella dei medicinali)

L’indagine clinica alla quale si fa riferimento è la prima, relativa ad un dispositivo medico, svolta (F e S) o autorizzata (CE) a far data dall’entrata in vigore dei dd. lgss. 507/92 e 46/97? Si evince che soprattutto i comitati etici rispondenti avevano una passata esperienza con la materia prima dell’indagine per la quale forniscono le risposte. Seguono gli sperimentatori e ultimi sono i fabbricanti, che talora possono essere stati indotti a svolgere una spermentazione per la prima volta, ad esempio per prodotti innovativi per i quali non vi era letteratura di riferimento (si rammenta che al fine dell’immissione in commercio dei dispositivi devono esservi “dati clinici” ma non necessariamente prodotti dal fabbricante; essi possono anche essere di letteratura)

Conosceva le previsioni specifiche in materia di indagini cliniche con dispositivi medici contenute nella normativa nazionale (inclusi decreti ministeriali e circolari)? Gli sperimentatori, nel 47% dei casi non conoscevano la regolamentazione delle indagini cliniche con Dispositivi (DM); molto più conosciuta è la normativa tra i fabbricanti

Se ha avuto bisogno di venire in possesso della normativa, l’ha trovata Il sito ministeriale (sempre aggiornato) è molto noto ai fabbricanti ed ai CE che vi fanno ricorso regolarmente. I clinici hanno cercato notizie in altre fonti nei ¾ dei casi!

I Comitati Etici utilizzano, per la valutazione dell’indagine clinica, i seguenti strumenti: I CE non conoscono bene le linee guida comunitarie MEDDEV né quelle messe a punto dalla Global Harmonisation Task Force, mentre in alta percentuale fanno ricorso ad una norma tecnica che regolamenta le sperimentazioni con DM (acquistata e fornita qualche anno fa dal Ministero a tutti i CE) mentre tutti conoscono e utilizzano le leggi e decreti nazionali e il Codice di Good Clinical Practice (utilizzato anche nel settore dei farmaci)

Il sito www.salute.gov.it area tematica “Dispostivi medici” e il contatto con gli uffici ministeriali Si esamina in questa sezione il grado di soddisfazione degli utenti rispetto alle iniziative messe a punto dal Ministero, con il portale web, ed i contatti con l’Ufficio Sperimentazione Clinica (uff VI DGFDM)

Se ha fatto ricorso al sito ministeriale, ha trovato la documentazione ivi disponibile: La documentazione presente sul sito è stata trovata almeno sufficiente da oltre il 90% dei fabb e dei CE e dalla totalità degli sper. Un buon risultato. Tra coloro che ne lamentano una insufficienza vi sono alcuni che richiederebbero la disponibilità della norma tecnica 14155 che però non può essere divulgata ma deve essere acquistata da UNI

Ha contattato gli Uffici ministeriali prima dell’inoltro della notifica (Fabb. e Sper.) o della decisione (C.E.)? Il contatto con il Ministero, autorità competente (CA) del settore, è molto frequente da parte dei fabbricanti, preoccupati di avere il maggior numero di elementi possibili prima di formulare una domanda, molto meno da parte dello sperimentatore (che va un po’ al traino del fabb) e dei CE

Ha trovato i riferimenti degli uffici: Si potevano dare anche più risposte (e pertanto il totale non fa 100 in ogni colonna) e si vede come il sito ministeriale è la fonte di riferimento per reperire gli uffici nel 41-75% dei casi, seguito da altre fonti non specificate

Se ha contattato il Ministero, è riuscito a parlare con gli uffici competenti? Solo un 6% dei fabbricanti lamentano molte difficoltà al contatto con gli uffici; altri sembrano aver incontrato nessuna (circa il 55-60% dei fabbricanti e sperimentatori e l’11% dei CE) o poche difficoltà a contattare il Ministero, Si intuisce la mancata abitudine al contatto dei CE con le strutture ministeriale

Motivo del contatto con gli Uffici ministeriali Fabbricanti Sperimentatori Spesso i fabbricanti richiedono un incontro o altre informazioni sulla preparazione delle domande, gli sperimentatori chiamano per chiarimenti sulla normativa)

Motivi di difficoltà nei rapporti F/CA La maggior parte delle difficoltà che le aziende fabbricanti o i loro rappresentanti trovano è nel reperire le risposte alle richieste ministeriali conseguenti alla valutazione dei dossier presentati al Ministero. Si poteva segnalare più di un problema (e per questo il totale fa più di 100)

La domanda al CE In questa sezione si analizzano le problematiche connesse alla presentazione al Comitato etico, per la valutazione, della domanda di autorizzazione ad eseguire la sperimentazione.

Presentatore della domanda al CE Secondo i fabbricanti Secondo i CE Nella parte sinistra si registrano le risposte a questa domanda da parte dei F: nel 63/% dei casi circa essi hanno presentato direttamente (o attraverso il mandatario) la domanda, nel 20% lo ha fatto per loro lo sperimentatore e nei restanti casi un soggetto terzo (ad es, le CRO, aziende specializzate nel seguire pratiche relative alla sperimentazione clinica di farmaci e DM). Nella parte destra si registrano le risposte dei CE. I dati non devono necessariamente corrispondere, perché possono anche riferirsi a sperimentazioni cliniche diverse (i CE rispondenti non sono quelli esattamente riferiti alle sperimentazioni per le quali hanno risposto i Fabb o gli Sper.

Il fabbricante si è fatto assistere nella predisposizione della domanda da: Molte aziende fabbricanti, di una certa dimensione, hanno un servizio interno specializzato nel settore delle indagini cliniche, che ha collaborato alla predisposizione della domanda, e quando questo non c’è spesso ci si avvale di collaborazioni esterne

Lo sperimentatore ha partecipato alla preparazione della domanda e della documentazione? La partecipazione dello sperimentatore alla predisposizione della documentazione per il CE può preludere (Come abbiamo visto) anche alla presentazione da parte sua della domanda al CE (v slide 19) o alla tenuta dei rapporti con il CE (v slide 22)

Il fabbricante ha tenuto i rapporti con il CE: E’ molto alta la percentuale di Fabb che tiene direttamente i rapporti con il CE, ma abbastanza significative anche le percentuali di quelli che si affidano agli sperimentatori o a agenzie terze (CRO)

Richiesta di ulteriore documentazione da parte del CE Il CE richiede in un’alta percentuale, soprattutto secondo quanto dichiarano gli stessi CE e gli Sper., ulteriore documentazione sulla indagine clinica prima del parere

Partecipazione di esperti esterni al CE: Intervento Tipo di esperto Si discute della competenza di CE nati per valutare indagini cliniche sui farmaci a gestire quelle sui DM. A vedere dalle risposte, il più delle volte il CE ha già una struttura che viene ritenuta sufficiente ad analizzare le indagini cliniche, e quando si ricorre ad un esterno in almeno ¾ dei casi si ricorre ad un clinico, nel 37% ad un tecnico (ingegnere, fisico, etc) e (visto che il totale fa >100) talora ad entrambe le tipologie di figure professionali

Incontri tra i diversi soggetti Dichiarante F CE Sp 19,35 96,8 - 23,5 (100) 76,2 Spesso sono stati convocati per colloqui fabbricanti e sperimentatori (a seconda del dichiarante vi sono delle oscillazioni, ma in generale il fabbricante è sentito in circa il 20% dei casi e lo sperimentatore tra il 75 e il 98% dei casi

Tempi di espressione del parere da parte dei Comitati Etici Secondo i Fabbricanti Secondo i Comitati Etici Uno dei punti controversi: il tempo necessario perché il CE si esprima, in mancanza di una norma cogente a tale riguardo. Sono a confronto le dichiarazioni di Fabb e CE; i primi sono più severi ma comunque almeno nel 67% dei casi (fabb) il parere è reso entro i 60 gg (secondo i CE nell’81%, ma potrebbero aver risposto quelli più virtuosi). Preoccupa che comunque ci sia una quota dal 3 al 12% di CE le cui valutazioni si trascinano oltre i 120 gg.

Richiesta di chiarimenti da parte della Autorità Competente al Comitato Etico? Sul parere espresso dal CE, in circa il 70% dei casi la Autorità competente ministeriale chiede chiarimenti

Richieste al Comitato Etico di esame di emendamenti in corso di indagine clinica IL CE si trova in un quarto dei casi a dover intervenire nuovamente con un proprio parere a seguito della presentazione di emendamenti al protocollo clinico iniziale

Feed back al Comitato Etico durante la sperimentazione In quanti casi Da chi I CE dichiarano di ricevere informazioni sulla sperimentazione in circa il 58% dei casi, per la massima parte (3/4) dallo sperimentatore, e in ¼ dal Ministero (talora anche da più soggetti, infatti il totale supera 100)

Qualità dei rapporti con i Comitati Etici Secondo i Fabbricanti Secondo gli Sperimentatori Come sono visti dai diversi soggetti, in generale, i rapporti con i CE: segnaliamo che nel 23% dei casi, secondo i Fabb, questi non sono sufficienti; per gli sperimentatori, che si è compreso dalle diverse risposte avere un colloquio più continuo e diretto, questa percentuale è molto più bassa, intorno al 5%

Qualità dei rapporti con gli sperimentatori secondo i Comitati Etici Secondo gli sperimentatori Secondo i CE Dall’altro punto di vista, quello dei CE, i rapporti non sono mai insufficienti, al massimo (nel 20,5%) sono appena sufficienti; un 3% ha ritenuto di non potersi esprimere in quanto non ha avuto rapporti (non applicabile, n.a.). Il dato è qui confrontato con le risposte degli sperimentatori viste nella slide precedente

Tipologie di difficoltà segnalate dai Fabbricanti nei rapporti con i Comitati Etici Quali le ragioni di difficoltà nel rapporto Fabbr/CE: soprattutto l’eccessiva durata della valutazione, ma anche difficoltà a trovare risposte alle richieste del CE e in qualche caso problemi assicurativi o un tipo di richieste ritenuto dal Fabbr più proprio per il settore dei medicinali (per i quali i CE hanno molta più esperienza). Un 8,7% dei Fabb riiene che non vi siano problemi

Le indagini multicentriche hanno causato al Fabbricante più difficoltà nella gestione La multicentricità delle sperimentazioni, in assenza di una norma – esistente nel settore dei medicinali – per l’espressione di un parere unico da parte del CE coordinatore, al quale gli altri CE si possono solo conformare o rifiutarlo, ma non emendarlo, crea ai fabbricanti difficoltà maggiori rispetto alle ricerche monocentriche in poco più della metà dei casi

La notifica all’Autorità Competente Rapporti tra Fabb/Sper e Ministero (CA), al quale va fatta una notifica che può essere oggetto di osservazioni da parte della Ca entro 60 giorni, altrimenti si va in silenzio/assenso

La notifica del Fabbricante è stata considerata dalla Autorità Competente: Solo meno del 40% delle notificbe è considerata completa da subito

Una notifica del Fabbricante formalmente completa ha necessitato di chiarimenti all’Autorità competente sul piano dei contenuti? La completezza formale non corrisponde (nell’80% dei casi) ad una completezza sostanziale, tanto da costringere il Ministero in così tanti casi a chiedere chiarimenti

In caso di valutazione favorevole della domanda del Fabbricante: Nel 60% dei casi il Ministero ha inviato una comunicazione esplicita di approvazione della notifica, mentre nel 40% si è limitato a lasciar decorrere il termine per il silenzio/assenso

Dopo il completamento del periodo di tempo per il silenzio/assenso (nei casi previsti) il Fabbricante ha contattato gli uffici per conferma dell’esito favorevole della valutazione? Nei casi (40%, vedi slide precedente) nei quali il Ministero si è limitato a far decorrere i termini per il silenzio/assenso senza dare una specifica comunicazione al notificante, questi ha molto spesso (78%) chiesto una conferma al Ministero stesso, una volta decorsi i termini. Ciò farebbe ritenere opportuna una comunicazione sempre

Rapporti con il Ministero - DGFDM I rapporti con il ministero sono visti come insufficienti da un 5,7 % di fabbricanti e dal 5,9% dei CE. Tra quelli che li ritengono ottimi o buoni la percentuale più bassa si trova tra i CE (circa 44%) a riprova di un rapporto non solido tra questi e la CA, che comunque in tal senso ha organizzato anche corsi di formazione per CE

Scelta dei centri, degli sperimentatori, dei dispositivi Interessante capire perché un Fabb sceglie un centro per la sperimentazione e su quale base uno sperimentatore accetta di partecipare ad un’indagine clinica

La scelta del centro incluso nella sperimentazione è stata determinata prevalentemente da caratteristiche: Quasi sempre la scelta del centro si basa sulle caratteristiche dello sperimentatore

Le caratteristiche del centro prese in considerazione prevalentemente: Se punta sulle caratteristiche del centro, il Fabb lo sceglie per aspetti preminentemente di esperienza generale nella ricerca ed uso di Dm simili in precedenza; nel 26% dei casi la scelta é stata fatta da un soggetto (il fabbr) diverso da chi ha compilato il questionario (CRO o delegato). In un caso il centro è stato scelto per la celerità di valutazione del CE di suo riferimento

Le caratteristiche dello sperimentatore prese in considerazione prevalentemente Quando il fabb punta sulle caratteristiche dello sper, lo fa per l’esperienza nella ricerca clinica in genere o nell’uso di dispositivi simili; anche in questo caso nel 13% la scelta ‘ stata fatta da un soggetto diverso dal compilatore del questionario

Contatto con lo Sperimentatore per la partecipazione all’indagine Lo sperimentatore è contattato, per richiedere la partecipazione allo studio, nel’80% dal fabbr, dal suo mandatario o dalla Cro incaricata di seguire l’indagine

Forme di partecipazione dello Sperimentatore al protocollo di ricerca alla progettazione Informazioni ricevute dal F Training specifico dal F Lo sperimentatore partecipa nel 57% dei casi alla progettazione del protocollo di indagine; riceve informazioni sul prodotto e sull’indagine che vengono sempre ritenute sufficienti e in 4/5 dei casi riceve anche un training (problema specifico del settore dei dm, dove ci vuole una manulaità ed una formazione sèpecifica nell’uso di alcune strumentazioni).

Valutazioni dello Sperimentatore preliminari alla adesione alla indagine Lo sperimentatore decide di aderire nella maggior parte dei casi per l’innovatività del dm (oltre il 90 % dei casi) ma tiene presente anche l’impatto sulla pratica clinica quotidiana (si poteva rispondere a più proposte e pertanto la somma è >100)

Considerazione dello Sperimentatore sui rapporti con il Fabbricante o suo delegato Nel 43% dei casi lo Sper ritiene i suoi rapporti con il fabbr, per i fini della sperimentazione, ottimi e mai meno che buoni

Proposte di modifica Alla luce delle esperienze, e in considerazione che il decreto legislativo 37/2010 appena pubblicato (il 13 marzo scorso) consente di decretare in materia di comitati etici, si è valutata la posizione dei diversi soggetti intervistati in merito ad alcune proposte

Come è valutata l’eventuale previsione del parere unico? Circa l’eventualità di estendere al settore dei dm il parere cosiddetto “unico” (v. per il significato in precedenza) i CE sono più favorevoli (un po’ a sorpresa) rispetto ai Fabb; le percentuali di sfavorevoli sono simili (15%)

Come è valutata l’eventuale introduzione di una tempistica per l’espressione del parere da parte del C. E.? Circa l’eventualità di introdurre una previsione cogente circa i tempi per l’espressione del parere dai CE, che non raggiunga così i 120 gg e oltre visti in precedenza) i CE si sono, come attesi, espressi con più cautela rispetto all’entustiastica adsione dei fabbricnati (94%), ma comunque con una % significativamente 54alta (75%)