CIMURRO

Storia Malattia conosciuta da circa 200 anni (Jenner, 1809) Virus isolato da Carrè (1905) Per gran parte del XX secolo il cimurro è stata la più frequente causa di morte nella popolazione canina mondiale I primi tentativi di vaccinazione (vaccini inattivati) non riuscirono ad avere effetti sul controllo dell’infezione Solo dopo gli anni ’60 con l’utilizzo di vaccini vivi modificati la malattia sembrava essere sotto controllo Recentemente l’incidenza di cimurro in cani sembra nuovamente aumentare Edward Jenner was an English country doctor who pioneered vaccination. Jenner's discovery in 1796 that inoculation with cowpox gave immunity to smallpox, was an immense medical breakthrough and has saved countless lives.

La malattia è conosciuta nel mondo con i termini: Cimurro Malattia di Carrè Hardpad disease Canine Distemper Hundestaupe Moquillo

Fam: Paramyxoviridae: Gen. Paramyxovirus Newcastle Disease Virus Mumps virus (infectious parotitis ) Bovine parainfluenzavirus 3 Ovine parainfluenzavirus 3 Canine parainfluenzavirus 3 Gen. Morbillivirus Canine distemper virus (CDV) Measles virus Phocine distemper virus Peste-des-petits-ruminants virus Rinderpest virus Pneumovirus Human respiratory syncytial virus Bovine respiratory syncytial virus Turkey rhinotracheitis virus

Agente eziologico Famiglia: PARAMYXOVIRIDAE Sottofamiglia: Paramyxovirinae Genere: Morbillivirus Virus di 150-300 nm di diametro Pleomorfo (sferico o filamentoso) con nucleocapside a simmetria elicoidale ssRNA neg di 15-16 Kb non segmentato provvisto di envelope con proiezioni esterne glicoproteiche di 9-13 nm di lunghezza, emoagglutinina (H) e proteina di fusione (F)

ME -

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Il virus H = Emoagglutinine F = Proteine di Fusione proteine responsabili della fusione e attacco alla membrana cellulare della cellula ospite in grado di evocare risposta anticorpale neutralizzante F H

Il virus proteina H attacco ai recettori cellulari, proteina F regola la fusione dell’envelope con la membrana cellulare La replicazione virale avviene nel citoplasma F H

Il virus Sebbene siano sierologicamente dimostrati diversi ceppi virali, si considera 1 solo sierotipo virale Il virus del cimurro è strettamente correlato con Measles virus (morbillo) Rinderpest Peste dei piccoli ruminanti Phocine e dolphin distemper

Sensibilità Il virus è sensibile a: etere, cloroformio, formalina, fenolo, sali quaternari d’ammonio L’envelope è facilmente distrutto da solventi per lipidi rendendo il virus non infettante Il virus è abbastanza labile al calore Si inattiva in 9-11gg a 4 °C 1-3 gg a 37 °C 4’ a 56 °C

Spettro d’ospite (in vivo) Animali suscettibili all’infezione sono: Canidi (cane, dingo, volpe, coyote, lupo, sciacallo)

Spettro d’ospite (in vivo)                                                                   Animali suscettibili all’infezione sono: Canidi (cane, dingo, volpe, coyote, lupo, sciacallo) Mustelidi (donnola, furetto, visone, moffetta, tasso, ermellino, martora, lontra)

Spettro d’ospite (in vivo) Animali suscettibili all’infezione sono: Canidi (cane, dingo, volpe, coyote, lupo, sciacallo) Mustelidi (donnola, furetto, visone, moffetta, tasso, ermellino, martora, lontra) Procionidi (Procione del messico -Kinkajou, orsetto d’America -coati, bassariscus, procione, panda)

Spettro d’ospite (in vivo) Animali suscettibili all’infezione sono: Canidi (cane, dingo, volpe, coyote, lupo, sciacallo) Mustelidi (donnola, furetto, visone, moffetta, tasso, ermellino, martora, lontra) Procionidi (Procione del messico -Kinkajou, orsetto d’America -coati, bassariscus, procione, panda) Segnalati casi in leoni, leopardi e tigri California 1992 e leoni Tanzania 1994.

(in vitro) Replica molto bene in: Linfociti B o T di furetto Macrofagi di cane e furetto Colture cellulari di fibroblasti e cervello di cane e furetto

In coltura Replica su membrana corion allantoidea di embrione di pollo dove provoca lesioni di tipo degenerativo e necrotico colture cellulari stabilizzate (MDCK, VERO) infettate con buffy-coat di cani ammalati in fase acuta

Effetto citopatico A seconda dello stipite virale e della carica infettante l’effetto citopatico può comparire 1 – 10 gg post infezione Cellule giganti multinucleate Inclusioni eosinofiliche intracitoplasmatiche o intranucleari

Effetto citopatico

Trasmissione Diffusione del virus (f. acuta) con secrezioni ed escrezioni (oculo-nasali, feci, urine) in soggetti con e senza sintomi La trasmissione per areosol è la più importante. Possibile anche tramite correnti d’aria o oggetti contaminati. Il virus è poco resistente nell’ambiente e sensibile alla luce. I cani che guariscono rimangono immuni per tutta la vita, non presentano infezione persistente e non sono disseminatori di virus.

Trasmissione Possibile l’infezione per via transplacentare I cuccioli sono più suscettibili (fine immunità passiva) Maggior frequenza della malattia in aree urbane, in canili, negozi di animali, in ambienti con frequenti contatti tra cani

Patogenesi Penetrazione virus per via aerogena 0 gg 12 h 3-4 gg 5-6 gg

Patogenesi 12 h  tonsille e linfonodi retrofaringei 0 gg 12 h 3-4 gg

Patogenesi 3-4 gg  milza, lamina propria stomaco e intestino tenue, linfonodi mesenterici, epatociti e cellule del Kupffer, comparsa reazione febbrile 0 gg 12 h 3-4 gg 5-6 gg 6-9 gg 14 gg

Patogenesi 5-6 gg  viremia con virus soprattutto associato a neutrofili e monociti , aumento del virus nei distretti già colpiti e comparsa nelle cellule SRI e nelle cellule epiteliali (follicoli piliferi, ghiandole sebacee, ghiandole apocrine delle palpebre), elevata affinità. 0 gg 12 h 3-4 gg 5-6 gg 6-9 gg 14 gg

Patogenesi 6-9 gg  virus in numerosi organi e apparati, SNC (cellule macrofagiche meningi) 0 gg 12 h 3-4 gg 5-6 gg 6-9 gg 14 gg

Patogenesi 14°g. presenza del virus nel LCR, inizio dei sintomi SNC raggiunto attraverso la via ematica La via nervosa è stata ipotizzata in relazione ai processi di demielinizzazione. Questi però non sono costanti e non in rapporto con la gravità della malattia e con i sintomi paretici 0 gg 12 h 3-4 gg 5-6 gg 6-9 gg 14 gg

Sintomatologia Forma IPERACUTA Forma ACUTA 1° fase “viremica o catarrale” 2° fase “mucosa” Cutanea (esantema diffuso – ipercheratosi naso-digitale) Respiratoria Intestinale 3° fase “nervosa” Eccitativa Paralitica Mioclonica

Forma iperacuta Incubazione 3-5 giorni, T° normale o ipotermia (ipertermia nei soggetti adulti); Astenia Inappetenza Congiuntivite secca (mancata produzione lacrimale) Tosse Diarrea anche emorragica Disidratazione e tremori muscolari Leucopenia e ipoglobulinemia Morte entro pochi giorni.

Sintomatologia Forma IPERACUTA Forma ACUTA 1° fase “viremica o catarrale” 2° fase “mucosa” Cutanea (esantema diffuso – ipercheratosi naso-digitale) Respiratoria Intestinale 3° fase “nervosa” Eccitativa Paralitica Mioclonica

Forma ACUTA 1° fase (viremica o catarrale): Incubazione: 3-5 giorni Ipertermia, abbattimento e anoressia Fotofobia, congiuntivite muco−purulenta di colore giallo-verdastro, successivamente opacamento corneale per lo più bilaterale, ulcerazione e perforazione della cornea con fuoriuscita dell’umore acqueo Scolo nasale sieroso, secchezza del tartufo Secchezza dei cuscinetti plantari Tachicardia, tachipnea e tosse Raramente: diarrea o esantema petecchiale diffuso su tutto il corpo. Da segnalare le sclere che appaiono particolarmente rosate per iniezione vasale episclerale. Leucopenia.

l’evoluzione entro 2-4 giorni nella ...quindi… Dopo questa fase, che dura 4-5 giorni, si osserva generalmente, remissione della sintomatologia a cui può seguire la guarigione oppure l’evoluzione entro 2-4 giorni nella 2° fase (mucosa)

Sintomatologia Forma IPERACUTA Forma ACUTA 1° fase “viremica o catarrale” 2° fase “mucosa” Cutanea (esantema diffuso – ipercheratosi naso-digitale) Respiratoria Intestinale 3° fase “nervosa” Eccitativa Paralitica Mioclonica

Forma ACUTA 2° fase (mucosa): Coincide con l’intervento dei germi di irruzione secondaria Un rialzo termico meno elevato ma più duraturo Diversi quadri clinici a seconda dell’apparato maggiormente colpito

Sintomatologia Forma IPERACUTA Forma ACUTA 1° fase “viremica o catarrale” 2° fase “mucosa” Cutanea (A: esantema diffuso – B: ipercheratosi naso-digitale) Respiratoria Intestinale 3° fase “nervosa” Eccitativa Paralitica Mioclonica

Forma ACUTA 2° fase (mucosa): forma cutanea A − esantema diffuso Piccole macchie rosse disseminate su tutta la cute al tatto si presenta calda e ruvida (simile al morbillo dell’uomo) soprattutto al piatto delle cosce e addome In corrispondenza delle petecchie si osserva un sollevamento dei peli come in corso di forme allergiche cutanee di tipo orticarioide Possibile intervento di germi piogeni (stafilococchi e streptococchi)

Forma ACUTA 2° fase (mucosa): forma cutanea A − esantema diffuso Le forme localizzate si risolvono in pochi giorni senza alcuna complicanza grave La forma petecchiale diffusa evolve costantemente nella forma nervosa

Forma ACUTA 2° fase (mucosa): forma cutanea B − Ipercheratosi naso−digitale Aumento del tessuto corneo in corrispondenza del tartufo e/o dei cuscinetti plantari (hard-pad disease) soprattutto osservata in alcune razze di cani (Cocker, Levriero, Siberian husky, Samoyedo, Alaskan Malamute) Il tartufo si presenta secco, ruvido, iperpigmentato con croste che possono ricoprire l’intera narice. La superficie del naso assume in questi casi l’aspetto di una lima

Ipercheratosi

Hard pad disease

Sintomatologia Forma IPERACUTA Forma ACUTA 1° fase “viremica o catarrale” 2° fase “mucosa” Cutanea (esantema diffuso – ipercheratosi naso-digitale) Respiratoria Intestinale 3° fase “nervosa” Eccitativa Paralitica Mioclonica

Forma ACUTA 2° fase (mucosa): forma respiratoria Scolo nasale muco-purulento Tosse e alterazioni del respiro di diversa gravità; rinite e bronchite e per intervento dei germi di irruzione secondaria (Bordetella bronchiseptica, Klebsiella pneumoniae, Pasteurella multocida) può evolvere in broncopolmonite Decorso lungo (10-15 giorni) ma non sempre letale e, se non intervengono complicazioni nervose, il soggetto può guarire

Sintomatologia Forma IPERACUTA Forma ACUTA 1° fase “viremica o catarrale” 2° fase “mucosa” Cutanea (esantema diffuso – ipercheratosi naso-digitale) Respiratoria Intestinale 3° fase “nervosa” Eccitativa Paralitica Mioclonica

Forma ACUTA 2° fase (mucosa): forma intestinale Enterite catarrale talvolta emorragica, per complicazioni batteriche (Salmonella spp., E. coli, Pseudomonas spp.) diventa muco-fibrinosa, diarrea fetida con emissione di feci collose e nerastre. La complicanza intestinale è sempre un fatto grave e prelude, almeno nel 90% dei casi, alla forma nervosa.

...segue Dopo la 2°-3° settimana, la malattia può evolvere nella terza fase che spesso compare proprio quando il cane sembra essersi completamente ristabilito. 3° fase (nervosa)

Sintomatologia Forma IPERACUTA Forma ACUTA 1° fase “viremica o catarrale” 2° fase “mucosa” Cutanea (esantema diffuso – ipercheratosi naso-digitale) Respiratoria Intestinale 3° fase “nervosa” Eccitativa Paralitica Mioclonica

Forma ACUTA 3° fase (nervosa) Sintomi neurologici si manifestano quando il secondo rialzo febbrile (andamento bifasico) si protrae per molti giorni. In alcuni casi la febbre si può mantenere costantemente elevata, a plateau, anche a guarigione avvenuta. Questa ipertermia può durare anche mesi e consegue a lesioni al centro termoregolatore. I sintomi variano in base all’area del SNC interessata. Iperestesie e rigidità cervicale possono essere segni di interessamento delle meningi Paraparesi o tetraparesi con atassia si ha in caso di interessamento cerebellare

Forma ACUTA 3° fase (nervosa) Dopo questi sintomi iniziali la malattia può evolvere in 3 distinti quadri clinici: Forma eccitativa Forma paralitica Forma mioclonica

Sintomatologia Forma IPERACUTA Forma ACUTA 1° fase “viremica o catarrale” 2° fase “mucosa” Cutanea (esantema diffuso – ipercheratosi naso-digitale) Respiratoria Intestinale 3° fase “nervosa” Eccitativa Paralitica Mioclonica

Forma ACUTA 3° fase (nervosa): eccitativa Si manifesta per lo più improvvisamente con la comparsa di crisi epilettiformi In alcuni casi le manifestazioni sono meno imponenti: l’animale sta seduto con la testa estesa sul collo e compie ripetuti atti masticatori a vuoto “chewing-gum convulsion” Le crisi si ripetono in genere ad intervalli sempre più brevi. La prognosi è quasi sempre infausta

Forma ACUTA 3° fase (nervosa): eccitativa Si manifesta per lo più improvvisamente con la comparsa di crisi epilettiformi In alcuni casi le manifestazioni sono meno imponenti: l’animale sta seduto con la testa estesa sul collo e compie ripetuti atti masticatori a vuoto “chewing-gum convulsion” Le crisi si ripetono in genere ad intervalli sempre più brevi. La prognosi è quasi sempre infausta

Sintomatologia Forma IPERACUTA Forma ACUTA 1° fase “viremica o catarrale” 2° fase “mucosa” Cutanea (esantema diffuso – ipercheratosi naso-digitale) Respiratoria Intestinale 3° fase “nervosa” Eccitativa Paralitica Mioclonica

Forma ACUTA 3° fase (nervosa): paralitica In soggetti che non hanno manifestato la forma eccitativa. Dopo un marcato dimagramento e ipotrofia muscolare compare una paraparesi fino a tetraplegia di tipo flaccido. La prognosi è spesso infausta

Forma ACUTA 3° fase (nervosa): mioclonica Contrazioni miocloniche di gruppi muscolari (crotafiti, masseteri, muscoli della spalla, della coscia, dell’addome) Contrazioni muscolari ritmiche e involontarie, (si verificano anche mentre il cane dorme) possono attenuarsi e scomparire nel tempo, oppure persistere per tutta la vita dell’animale Indice di interessamento dei neuroni motori del midollo spinale.

Forma ACUTA 3° fase (nervosa): mioclonica Contrazioni miocloniche di gruppi muscolari (crotafiti, masseteri, muscoli della spalla, della coscia, dell’addome) Contrazioni muscolari ritmiche e involontarie, (si verificano anche mentre il cane dorme) possono attenuarsi e scomparire nel tempo, oppure persistere per tutta la vita dell’animale Indice di interessamento dei neuroni motori del midollo spinale.

Conclusioni: Sintomatologia La sintomatologia è polimorfa (durata/severità): virulenza del ceppo virale resistenza individuale dell’ospite lo stato immunitario del soggetto età al momento del contagio (mortalità molto alta nei cuccioli sotto i 3 mesi) Da forme asintomatiche a gravi con o senza interessamento del SNC (circa 50% mortalità adulti, 80% cuccioli)

Conclusioni: Sintomatologia Primo picco febbrile (3−6 gg P.I.) può passare inosservato Secondo picco (diversi giorni dopo e quindi intermittente) è spesso associato a disturbi oculari e nasali inizialmente di tipo sieroso poi mucopurulento, depressione ed anoressia. Linfopenia spesso presente durante la prima fase di infezione

Conclusioni: Sintomatologia Possibile insorgenza di sintomi gastrointestinali e/o respiratori spesso in associazione con infezioni batteriche secondarie In alcuni casi può sopraggiungere sintomatologia di tipo nervoso Possibile insorgenza di sintomi gastrointestinali e/o respiratori spesso in associazione con infezioni batteriche secondarie In alcuni casi può sopraggiungere sintomatologia di tipo nervoso

Conclusioni: Sintomatologia nervosa Mioclonie con iperestesia e depressione predominano a seguito di interessamento della materia grigia Incoordinazione, atassia, paresi, paralisi, e tremori muscolari indicano interessamento della materia bianca Segni di iperestesia e rigidità cervicale sono riconducibili ad un interessamento di materia bianca e grigia

Conclusioni: Sintomatologia nervosa Mioclonie con iperestesia e depressione predominano a seguito di interessamento della materia grigia Incoordinazione, atassia, paresi, paralisi, e tremori muscolari indicano interessamento della materia bianca Segni di iperestesia e rigidità cervicale sono riconducibili ad un interessamento di materia bianca e grigia

Conclusioni: Sintomatologia Non rare lesioni della retina e del nervo ottico Alcuni ceppi virali possono produrre una ipercheratosi dei cuscinetti plantari e del tartufo Per i soggetti in crescita è possibile una ipoplasia dello smalto dei denti

Ipoplasia smalto

Ipoplasia smalto

Infezione transplacentare Cuccioli infettati per via transplacentare possono presentare disturbi neurologici nelle prime 4-6 settimane di vita. A seconda del periodo di gestazione in cui si verifica l’infezione si possono verificare : aborti, morti-natalità, nascita di cuccioli disvitali.

Lesioni Anatomopatologiche Atrofia del timo Focolai di epatizzazione polmonare e mancato collassamento all’apertura della gabbia toracica Gastroenterite catarrale diffusa Ipercheratosi dei cuscinetti plantari e del tartufo Dacriocistite, congiuntivite muco-purulenta poi secca con opacamento ed ulcere corneali Meningo-encefalomielite quadri di infiammazione della pia madre

Malattia nel furetto Alta mortalità (ca 100%) PI 8- 10gg Scolo nasale e oculare sieroso, purulento Piccole vescicole attorno alla bocca Estremità arti e cuscinetti plantari arrossati Animale rifiuta il cibo, depressione Possibile sintomatologia nervosa Morte in 5-6 gg

Risposta immunitaria nel cane Leucopenia e immunosoppressione nella prima settimana di infezione Cani che superano l’infezione sviluppano una forte risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata risultando immuni praticamente per tutta la vita Le IgM persistono per un periodo variabile da 5 settimane a 3 mesi, le IgG persistono per diversi anni

Diagnosi Età dei soggetti colpiti (3-6 mesi) Tempo evoluzione malattia (>3 settimane) Sintomi app. respiratorio, enterico, SNC, ipercheratosi cuscinetti plantari

Diagnosi Ematologia: linfopenia e trombocitopenia per forme acute IIC, rilievo di CI o isolamento virale: buffy coat, striscio vaginale o congiuntivali, cellule ottenute da lavaggi bronchiali e sedimenti di urine o sezioni istologiche del SNC PCR Analisi del liquido cefalo rachidiano: aumento di proteine e concentrazione di cellule mononucleate

Diagnosi Sierologia : (Sieroneutralizzazione, Fissazione del Complemento) non sempre esaustiva soggetti morti in fase iperacuta della malattia possono non aver sviluppato in tempo una sufficiente risposta anticorpale animali in fase cronica della malattia possono avere titoli anticorpali comparabili con quelli degli animali vaccinati Test ELISA per IgM : IgM persistono in animali infetti da 5 settimane a 3 mesi, IgM in animali vaccinati persistono circa tre settimane

Trattamento Non esiste una specifica terapia Sieri immuni? Trattamento su sintomatologia Antibiotici Fluidoterapia Sedativi e antiepilettici Eutanasia

Profilassi e controllo Vaccini inattivati Utilizzati nei primi anni del ‘900 non sono risultati in grado di controllare la malattia e attualmente non sono più in commercio

Profilassi e controllo Vaccini vivi modificati Derivati da virus adattato su colture cellulari aviarie o canine Vaccini efficaci in grado di indurre una buona immunità protettiva per più di un anno Sporadici casi di encefalite post-vaccinale per virus adattati su linee cellulari di cane Virus adattati su linee ottenute da specie aviarie determinano una risposta immunitaria più tardiva rispetto ai precedenti e non sempre una immunizzazione efficace per tutti i soggetti Mai utilizzare per animali selvatici o di zoo

Profilassi e controllo Il furetto va assolutamente vaccinato contro il cimurro (non utilizzare vaccini combinati). In Italia non si trovano ancora vaccini specifici per furetti perchè non ancora consentiti dalla legge, i vaccini consigliabili da usare perchè già testati sono il Nobivac CE, il Caniffa e l' Enduracell. La profilassi va fatta seguendo un primo ciclo di tre vaccini, il primo a sei settimane, il secondo dopo un mese dal primo ed il terzo dopo un mese dal secondo. A partire da quest'ultimo ne andrà fatto uno all'anno, per sempre.

Profilassi e controllo Vaccini eterotopici (Morbillo – USA; Pfizer) La miglior scelta per superare le interferenze di anticorpi materni. Questa vaccinazione è in grado di proteggere dalla malattia ma non dall’infezione. Una combinazione di virus attenuati di morbillo e cimurro è utilizzato in soggetti di 6-10 settimane Vantaggi di determinare una protezione completa in assenza, o una protezione parziale in presenza di anticorpi materni

Profilassi e controllo Vaccini ricombinanti e a DNA Geni codificanti per proteine H e F sono utilizzati come inserzioni in “carrier virus” Comunque efficacia inferiore a vaccini a virus vivo modificato

Profilassi e controllo IVIS - Canine distemper DNA vaccine studies IVIS - Considerations in Designing Effective and Safe Vaccination Programs for Dogs

Profilassi e controllo Immunità materna Anticorpi materni possono influenzare notevolmente la efficacia della vaccinazione. La maggior parte di anticorpi materni (dal 3 al 20% degli anticorpi sierici della madre) vengono assorbiti con colostro nei primi giorni di vita. L’emivita degli anticorpi di origine materna è di 8.4 gg

Profilassi e controllo Sieri iperimmuni Sieri iperimmuni sono in grado di proteggere l’animale dall’infezione per 10 gg ca Occorre particolare attenzione nell’utilizzo di questo presidio perché il siero è in grado di interferire con la successiva vaccinazione attiva Consigliata solo per cuccioli che non hanno ricevuto il colostro e per soggetti esposti al virus

Profilassi e controllo Misure di controllo Isolamento dei soggetti infetti Evitare contatto diretto animale-animale Disinfezione dell’ambiente

CIMURRO