L’IMMUNOTERAPIA: ATTUALE Giovanni Passalacqua Allergy & Respiratory Diseases Dept.Internal Medicine- University of Genoa ITALY

IMMUNOTERAPIA SPECIFICA (ITS) Somministrazione di estratti allergenici purificati (prima a dosi crescenti e poi a dose di mantenimento), al fine di ottenere la riduzione della risposta clinica all’allergene stesso. L’immunoterapia allergene specifica è un vaccino a tutti gli effetti La via tradizionale di somministrazione è quella iniettiva sottocutanea (SCIT), ad oggi affiancata anche dalla via sublinguale (SLIT)

Leonard Noon 1877-1913

WHO SLIT IgE 1986 2012 EMPIRICAL USE Randomized trials 1928 1960 ISHIZAKA IgE NOON UK CSM 1986 2012 EMPIRICAL USE Randomized trials 1928 1960 ROMAGNANI WHO Pos Pap DNA- ITS Mechanisms Allergoids Th1/Th2 SLIT Recombinants ILIT EPIT Peptides Liposomes Adjuvants 1986 1990 1998 2012 DURHAM

Rands DA. Anaphylactic reaction to desensitization for allergic rhinitis and astma Br Med J 1980; 281: 854 Frankland AW. Anaphylactic reaction to desensitization. Br Med J 1980; 281: 1429 Ewan PW. Anaphylactic reaction to desensitization. Br Med J 1980; 281: 1069

Committee on the safety of medicines (CMS) CMS Update Desensitizing vaccines Br Med J 1986; 293:948 26 fatalities since 1957 certainly due to IT 11 of them since 1980

DUBBIA EFFICACIA E SCARSA SICUREZZA Dal 1910 fino agli anni ’70: Prescrizione ingiustificata dell’ITS Prescrizione non corretta Pratica non adeguata, senza regole precauzionali e con estratti scadenti DUBBIA EFFICACIA E SCARSA SICUREZZA

Committee on the Safety of Medicines Desensitizing vaccines 26 deaths due to SCIT Committee on the Safety of Medicines BMJ 1986 Non-injection routes for immunotherapy ... the overall aim of improving safety of immunotherapy and making it more convenient for the patients... EAACI IT Position Paper 1993

WHO Pos Pap. Therapeutical vaccines for allergic diseases Allergy 1998 Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006 Allergen immunotherapy: A practice parameter third update JACI 2011

L'ITS e' mirata invece all'allergene causale e non all'organo principalmente coinvolto.” L’ITS non è un trattamento di ultima scelta da usare se i farmaci falliscono, ma è complementare ad essi. L’ITS è efficace nelle allergie da Inalanti (acari, pollini, alcuni funghi, epitelio di gatto) Veleno di imenotteri

SCIT - Meta-analysis: Symptom score RINITE SINTOMI SCIT - Meta-analysis: Symptom score RINITE FARMACI Calderon M et al 2007

Passalacqua G, Canonica GW. Clin Exp Allergy 2011

Cochrane 2010

MEDICATIONS

BHR Cochrane 2010

75 RDBPC TRIALS SLIT: THE LITERATURE 8 RANDOMIZED OPEN TRIALS 6 COMPARATIVE (SLIT vs SCIT) 5 TRIALS IN OTHER DISEASES

1st WAO pos pap (2009): 60 trials 2nd WAO pos pap (2013): 77 trials After 2013: 82 trials 9/22 big trials conducted in the USA

ARIA Update on immunotherapy SR Durham and G.Passalacqua JACI 2007 SCIT SLIT Clinical efficacy: Rhinitis Ia Clinical Efficacy: Asthma Clinical efficacy: Children (rhinitis) Children (asthma) Ib Prevention of new sensitizations IIa Longterm effect Prevention of asthma IIb

RHINITIS HIGH RISK? ASTHMA Indications Moderate- severe persistent Not cost- effective? Mild persistent RHINITIS Moderate- severe intermitt. Mild intermitt. IMMUNOTHERAPY. HIGH RISK? ASTHMA Intermitt. Mild Moderate Severe

Aspetti pratici. In Italia è formalmente un “named patient product” (preparato dalla ditta per ciascun paziente dietro indicazione), anche se ad oggi i vaccini per ITS vengono preparati su scala industriale, come i farmaci Gli estratti sono standardizzati (ossia è nota la quantità di allergene maggiore e la potenza) Si effettua una fase di graduale incremento del dosaggio (solitamente 1/sett per 2 mesi), seguita da una fase di mantenimento (1/mese). Per allergeni pollinici si può effettuare un trattamento pre-stagionale. Per allergeni perenni, il trattamento è continuativo. Durata consigliata 3-5 anni, da sospendere se dopo 2 anni non si ha beneficio.

I fattori da valutare nella prescrizione dell’ITS 1 Il disturbo deve essere IgE - mediato (skin test o RAST positivi) 2 L’allergene responsabile deve essere individuato con sicurezza 3 Valutare la gravità e la durata dei sintomi 4 l trattamento farmacologico é sufficientemente ben tollerato? 5 Il paziente é in grado di affrontare l’ITS? (costi, impegno, stile di vita) 6 È disponibile un vaccino standardizzato? 7 L’efficacia del vaccino che si intende usare é dimostrata?

CAUSAL ROLE OF THE ALLERGEN(S): Clinical history and exposure SKIN TESTING RAST ASSAY NASAL (CONJUNCTIVAL) CHALLENGE MOLECULAR DIAGNOSIS SLIT (IT in general) for the clinically relevant allergen(s) Preferably one, but in selected cases 2 or 3 extracts.

jan feb mar apr may jun jul BIRCH CYPRESS OLIVE GRASS 300 270 240 210 180 150 120 90 60 30 jan feb mar apr may jun jul

MITE PARIETARIA GRASS RAGWEED mar apr may jun jul aug sep oct 300 270 240 210 PARIETARIA 180 150 120 GRASS 90 60 RAGWEED 30 mar apr may jun jul aug sep oct

Vrtala S Allergy 2008

Verificare ed annotare la dose, l’ora e il sito di iniezione Visitare il paziente!!! Iniezione sottocutanea Aspirare per escludere di iniettare in un vaso Tempo di osservazione 30 minuti

PREMEDICATION: PROS: Preventing reactions Avoiding severe reactions Diminishing reactions’intensity CONS: May mask symptoms’ onset May delay appropriate treatment

INDUZIONE O BUILD-UP MANTENIMENTO Flac 1 Flac 2 Flac 3 0.2 0.4 0.6 0.2 0.4 0.6 0.2 0.4 0.6 0.8 0.8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 settimane 4 5 6 7 8 9 10 11 12 mesi

  NO BUILD UP 7/60 MAINTENANCE DAILY 31/60 MAINTENANCE 3/wk 20/60 MAINTENANCE 2/wk MAINTENANCE 1/wk 2/60 POLLEN CONTINUOUS 8/43 POLLEN PRESEASONAL 3/43 POLLEN COSEASONAL POLLEN PRECOSEASONAL 29/43

INIZIO: Prima della stagione di pollinazione (2 mesi) In qualsiasi momento per i perenni SCHEMA: Tradizionale, cluster, rush MANTENIMENTO: Prestagionale, precostagionale, continuo DURATA: Almeno 3-5 anni, poi se beneficio sospendere Se non beneficio dopo 2 anni sospendere VALUTAZIONE: Clinica (riduzione dei sintomi e dei farmaci)

The optimal maintenance dose has been clearly identified (by dose-ranging studies) only for grass tablets. It is 15-25 mcg major allergen per day (30 times an equivalent SCIT course) Dose ranging studies are lacking for the remaining alllergens The efficacy has been anyway proven over a wide range of doses, and therfore the recommendation of the manufacturers should be followed.

CONTRAINDICATIONS Co-existent uncontrolled asthma (within the UK, presence of asthma is considered a relative contraindication). Patients taking beta blockers Patients with other medical/immunological disease Small children (less than 5 years) Pregnancy (maintenance injections may be continued during pregnancy) Patients unable to comply with the immunotherapy protocol POSTPONE INJECTION IF: Concurrent ilness Asthma Exacerbation of allergy

FATALITIES Lockey RF et al. JACI 1987 Period: 1945-1984 46 fatalities Reid MJ et al. JACI 1993 Period 1985-1989 17 fatalities FATALITIES: 1/2.000.000 injections

RISK FACTORS Based on nonfatal reactions Uncontrolled asthma Severe asthma Use of betablockers Rush immunotherapy Use of new vials Technical errors Based on fatal reactions Uncontrolled asthma Severe asthma Use of betablockers Rush immunotherapy Build-up phase Use of new vials Technical errors Estimated incidence of fatalities < 1/2.000.000 injections

The omission of the build-up phase seems not to increase the risk of adverse events. Build up is usually not done with the more recent tablet preparations Short build-up courses (1-5 days) can be applied, according to the manufacturer’s suggestion and to own experience

COSA OCCORRE PER LA SCIT: Adrenalina (iniezione i.m.) Broncodilatatore short acting Steroide orale e i.v. Antistaminico orale e i.v. Set da infusione Ossigeno Ambu

GRADING OF SYSTEMIC REACTIONS 1) Nonspecific reactions (likely non IgE-mediated) disomfort, nausea, headache, arthralgia 2) Mild systemic reactions mild rhinitis/asthma (PEF>60%) responding to b2 agonists/antihistamines 3) Non life-threatening systemic reactions Urticaria, angioedema, severe asthma (PEF<60%) Responding well to treatment 4) Anaphylaxis itching, urticaria, bronchospasm, with HYPOTENSION requiring intensive care Malling & Weeke, Allergy 1993

No fatal or near-fatal event SLIT No fatal or near-fatal event reported since 1986 6 cases of anaphylaxis

SLIT: KNOWN SIDE EFFECTS Local: oral itching-swelling stomach-ache nausea-vomiting Systemic: Urticaria/angioedema Rhinitis Asthma Anaphylaxis Relatively frequent. Usually self-resolve after the first doses without treatment. If persist reduce the dose. Rare. Give symptomatic treatment and reduce the dose. If persist, stop SLIT Exceptional. Treat properly and stop SLIT

CONTRAINDICATIONS Systemic immunological diseases Immunodeficiecies Malignancies Cardiovascular diseases Severe/uncontrolled asthma Age < 5 years (relative contraindication) Modified from WHO 1998

Explain to patients the possible side effects Explain that side effects tend to disappear after few doses Suggest medications (e.g. oral antihistamines) to control local side effects if any Administer the first dose under medical supervision

EFFETTI “SPECIALI” DELL’ITS Efficacia a lungo termine dopo la sospensione Prevenzione di nuove sensibilizzazioni Riduzione del rischio di insorgenza di asma Modificazione della risposta immunitaria

AUTHOR (ref) ALLERGEN PATIENTS DURATION SIT LONG-LASTING EFFECT Mosbech (36) Grass 2.5 years 6 years Grammer (37) Ragweed 61 adult/children 4 months 2 years Hedlin (38) Cat/dog 32 adult/chidren 3 years 5 years Des Roches (39) Mite 40 adult 1-4 years Ariano (40) Parietaria 35 adult 4 years Durham (41) 52 adult 3-4 years Eng (43) 25 children 12 years

Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study Jacobssen, Allergy 2007

PREVENTIVE EFFECTS OF SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY IN CHILDHOOD. AN OPEN RANDOMIZED CONTROLLED STUDY   MAURIZIO MAROGNA MD1 , D.TOMASSETTI1, A. BERNASCONI1, F.COLOMBO1, ALESSANDRO MASSOLO BS2, A. DI RIENZO BUSINCO4, GIORGIO W CANONICA MD3, GIOVANNI PASSALACQUA MD3 AND SALVATORE TRIPODI MD4 1 Pneumology Unit, Cuasso al Monte, Macchi Hospital Foundation, Varese 2 Department of Animal Biology, University of Pavia, Pavia 3 Allergy & Respiratory Diseases,Department of Internal Medicine, Genoa University 4          Pediatric Allergy Unit, S. Pertini Hospital, Rome AAAI 2008, 101: 261

*** *** *** MONOSENSITIZED PERSISTENT PATIENTS ASTHMA 70 70 60 60 50 SLIT *** baseline 3rd year MONOSENSITIZED PATIENTS 10 20 30 40 50 60 70 % PATIENTS PERSISTENT ASTHMA 70 60 *** 50 40 % PATIENTS *** 30 20 NS 10 baseline 3rd year CONTROLS

FARMACI SIT SI BASSO NO Azione rapida Effetto preventivo Effetti collaterali Costo Lunga durata NO SI NO ALTO SI

CONSENSO NELLA PRATICA ALLERGOLOGICA Immunoterapia ITS per via sottocutanea Consenso scritto! Informazione? ITS per vie non iniettive (sub-linguale) Consenso?

CONCLUSIONI Farmacoterapia e immunoterapia hanno meccanismi diversi Il loro effetto è additivo L’ITS consente un risparmio di farmaci sintomatici L’ITS ha effetti preventivi e a lungo termine che i farmaci non hanno L’ITS agisce contemporaneamente su naso e bronchi FARMACI E ITS NON SONO MUTUAMENTE ESCLUSIVI