Marcia Atopica Sindrome dermo-respiratoria Caso clinico Prof. Michele Miraglia del Giudice JM:Francesca Galdo II Clinica Pediatrica-Seconda Università di Napoli

Il nostro caso Simone giunge alla Nostra osservazione nel 2009, all’età di 6 anni, per dermatite atopica moderata-grave impetiginizzata e asma lieve persistente, ben controllato (Fluticasone 1oo mcg/die).

La Marcia di Simone Anamensi fisiologica: Familiarità allergologica: Nato a termine d TC programmato con anestesia peridurale (facilitata colonizzazione con Clostridium difficile= facilitata allergia; van Nimwegen FA et al JACI 2011;128:948-55) Peso alla nascita 2,720 gr; Allattato con formula fino a 5 mesi, svezzamento a 6 mesi Familiarità allergologica: Madre: rinocongiuntivite allergica e dermatite atopica da contatto; 3

La Marcia di Simone Ambiente e abitudini di vita: Abitazione in zona ad alto inquinamento da traffico autoveicolare; Entrambi i genitori fumano circa 10 sigarette/die: la madre fumo attivo e passivo in gravidanza; il piccolo è fumatore di “seconda”e “terza” mano dopo la nascita (Effetto epigenitico-metilazione DNA -Wang IJ et al CEA 2013;43:535-543); Anamnesi patologica remota: Bronchiolite a 3 mesi Dal 6 mese, per eczema atopico grave, prescritta dal PdF formula sostitutiva: prima idrolisato spinto di caseina, poi idrolisato di riso (assunto fino all’età di 5 anni, poi latte vaccino); Non assume uovo per reazioni allergiche cutanee (orticaria/dermatite) sin dalla prima assunzione; Pesce a 13 mesi (somministrazione prima dei 9 mesi protettiva vs rinite allergica Alm B et al PAI 2011;22:398–404)

La Marcia di Simone 2013 Rinite Asma Dermatite Atopica 2009 Rinite Asma Dermatite Atopica Allergia alimentare 2002 Bronchiolite Età del bambino

Prima visita 2009 Dermatite grave,impetiginizzata SCORAD 75; E.O: xerosi cutanea generalizzata, con lesioni diffuse da grattamento, allokinesis; Asma lieve persistente ben controllato con 100 mcg/die di FP; Asma da sforzo controllato; In anamnesi riferite infezioni cutanee in rapporto a infezioni virali febbrili: vescicole, croste, linfoadenopatia e febbre….

Valutazione Allergologica ISAC 2011 2009 Il grosso e persistente danno di barriera ha favorito una importante sensibilizzazione per alimenti ed inalanti, con peggioramento clinico dell’asma (moderato-severo). Compare sensibilizzazione per LTP, che in futuro potrebbe essere causa di reazioni allergiche gravi. 2010 2011 ISAC 7

Approccio terapeutico mirato ed aggressivo ha portato ad un netto miglioramento del quadro clinico: Terapia proattiva con antifiammatori topici (steroidi e tacrolimus 0,03%); Terapia controller per l’asma (CSI+LABA, LTRA); Supplementazione di Vit.D nel periodo invernale (400 U.I./die) previo dosaggio ematico;

ISAC 2012 Da Ottobre 2012 a Febbraio 2013 asma poco controllato anche con associazione LABA+CSI, con necessità di frequenti cicli di steroidi sistemici per tutto l’intero periodo Ha praticato Xgrafia torace: negativa Negativi Ab anti Clamidia e Micoplasma L’allergia all’uovo è peggiorata tra il 2012 e il 2013 (orticaria immunologica da contatto grave),dopo importante infezione virale; Asma non controllato e riacutizzazione della DA 9

Controllo 2013 SPT: Istamina 5 mm,controllo neg; DP 7,5 mm, DF 8 mm, gram. 5 mm, olivo 10 mm; Bianco uovo 9 mm, rosso uovo 6 mm, pesca 6,5 mm, arachide 2,5 mm; Eosinofili ematici 19%; FeNo 22 ppb 25 OH Vitamina D 13 ng/mL ECP 49,0 ug/l Tampone nasale positivo per Stafilococco aureo non meticillino-resistente Sottopopolazioni linfocitarie normali(lieve aumento B linfociti) Ig Sieriche normali

ISAC 2013 12

Da aprile 2013 asma controllato con associazione LABA-steroide topico a basse dosi e montelukast Cute moderatamente secca,SCORAD 25

vescicole, croste, linfoadenopatia, febbre…. … e dermatite atopica

I pazienti che presentano Eczema Herpeticum tendono a manifestare un fenotipo clinico più grave, sensibilizzazione ad un > numero di allergeni ambientali, storia di asma e di allergia alimentare, frequenti infezioni da stafilococco aureo e mollusco contagioso vs quelli senza EH (Beck LA et al JACI 2009; 124:260–269) A subgroup of AD patients develops one or more episodes of a severe, disseminated herpes simplex virus skin infection,called eczema herpeticum (EH). Several co-factors have recently been identified, which predispose a subgroup of AD patients to viral skin infections. These include enhanced Th2-polarity, higher number of sensitizations and increased severity of AD [43]. Strong Th2 polarity is of crucial immunological importance, since Th2 cytokines dampen several components of the innate and adaptive immune system required for effective viral defense and reduces the expression of proteins in the epidermal differentiation complex such as filaggrin and proteins crucial for keratinocyte differentiation including A subgroup of AD patients develops one or more episodes of a severe, disseminated herpes simplex virus skin infection,called eczema herpeticum (EH). Several co-factors have recently been identified, which predispose a subgroup of AD patients to viral skin infections. These include enhanced Th2-polarity, higher number of sensitizations and increased severity of AD [43]. Strong Th2 polarity is of crucial immunological importance, since Th2 cytokines dampen several components of the innate and adaptive immune system required for effective viral defense and reduces the expression of proteins in the epidermal differentiation complex such as filaggrin and proteins crucial for keratinocyte differentiation including S100/A11 in vitro. Data from mouse models provide evidence for deficient functioning of Foxp3 expressing regulatory T cells in the skin as another putative cause for uncontrolled viral spreading and disseminated virus infections in AD skin [44]. Whether allergen specific IgE against the virus plays a role as a cofactor, as recently demonstrated for varicella zoster virus specific IgE, which is higher in vaccinated children with AD [45], remains to be determined. Patients with a history of EH also have an attenuated induction of the antimicrobial peptides human beta-defensin 2, 3 and cathelicidin under inflammatory conditions [49]. Thus, propensity to EH results from a combination of enhanced viral penetration into the skin as the result of skin barrier dysfunction,combined with an inadequate antimicrobial response andimpaired adaptive anti-viral immune response

Confronto dello score Diepgen tra due dei 6 gruppi considerati: mostra come I pz con sotira di EH (gruppo 2) presentano più segni di atopia rispetto al gruppo 3 che include pz senza storia di EH.  Comparison of several clinical items of the Diepgen score between the ADEH+HSV+ history and the ADEH−HSV+ groups. *P < 0.05 = statistically significant [statistical analysis: comparisons of presence or absence of symptom between groups made with Fisher’s exact tests]. © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party. Pazienti affetti da DA con EH mostrano un fenotipo clinico e biologico distinto

L’incremento della suscettibilità dei pazienti con DA a presentare EH è correlato alla ridotta produzione di IFN-γ e del suo recettore (Leung DY et al JACI 2011;127:965–973) … … così come alla grave alterazione della barriera cutanea, dovuta a molteplici mutazioni, ad esempio mutazione R501X del gene della FLG, mutazioni della claudina 1 (Gao PS et al JACI 2010; 125:1403–1407) L’acaro della polvere induce segnali di danno a livello dei cheratinociti portandoli ad attivazione della caspasi-1 e rilascio di citochine infiammatorie IL-1 e IL-18 (Dai X et al 2011;127:806–814)

1041 bambini dello studio CAMP (Childhood Asthma Management Program) Individuati 5 riproducibili cluster di pazienti sulla base di 3 gruppi di caratteristiche: grado di atopia, grado di ostruzione delle vie aeree e storia di esacerbazioni Howrylak JA et al JACI 2014;133(5):1289 Simone 18 18

Questo caso clinico mostra come una barriera cutanea alterata, probabilmente su base genetica, faciliti la sensibilizzazione per alimenti ed inalanti con comparsa di quadri clinici cutanei e respiratori particolarmente complessi che devono essere gestiti in modo aggressivo per evitare danni tissutali irreversibili in età adulta.

Grazie per l’attenzione Ringrazio il Prof. Miraglia del Giudice e la Dott.ssa Maiello

Fattori rischio indipendenti per lo sviluppo di asma Eczema precoce Gravità dell’eczema Atopia Wheezing precoce persistente Rinite allergica Sesso maschile Allergia alimentare: in particolare per le PLV e per quelle dell’uovo: gravi o multiple allergie alimentari aumentano il rischio ulteriormente (Schroeder A et al CEA 2009;39:261-70) Tabagismo pre e postnatale dei genitori Il rischio di sviluppare asma ad 8 anni di età aumenta con la gravità della DA. (Gustafsson D et al Allergy 2000;55:240-5) Tan RA et al Immunol Allergy Clin N Am 2011;31: 481–491 21 21 21

Comparison of the clinical and biophysical features of patients with ADFLG and patients with ADNON-FLG I pazienti con ADFLG hanno un particolare endofenotipo di DA o profilo di malattie associate,essi hanno:iperlinearità palmare che è stata osservata in pazienti con ittiosi volgare,malattia mendeliana causata da mutazioni della filaggrina. I Pazienti con ADFLG hanno un eczema più grave e più persistente ed una più alta incidenza di infezioni con herpesvirus così come un più alto rischio di sensibilizzazione allergica ed asma rispetto ai pazienti con ADNON-FLG. Il profilo biofisico dei pazienti con ADFLG mostra un incrementato PH dello strato corneo e un’alta produzione di IL-1β vs I pazienti con ADNON-FLG. McAleer MA et al JACI 2013;131:280-91

Relationship of FcεR1+ Dendritic Cells to Release of Antivirals Gill et al (J Immunol. 2010;184:5999–6006) hanno evidenziato che esiste una correlazione inversa tra FcεR1 sulle cellule plasmacitoidi dendritiche (pDCs) e le risposte IFN-α influenza indotte: La risposta IFN-α correla in maniera inversa con i livelli sierici di IgE , ( J Immunol. 2010;184:5999–6006) Durrani et al (JACI 2012;130:489–95) hanno riportato che l’asma allergico si associa con una significativa riduzione nella secrezione di IFN-α and IFN-λ1 HRV indotta: Le percentuali di FcεR1+ pDCs correlano inversamente con le risposte IFN-α eIFN-λ1 HRV indotte.Le IgE totali correlano positivamente con la percentuale dif FcεR1+ pDCs, ed inversamente correlano con la produzione di IFN-α HVR indotta I soggetti con DA grave ed alti livelli di IgE totali e specifiche hanno alterazioni della risposta innata verso I virus, inoltre alti titoli per allergeni dell’acaro della polvere comportano un maggior rischio di infezioni gravi da rinovirus.

Papadopoulos N. G. et al. Allergy 2012;67: 976–997