La terapia anticoagulante orale nel post-ictus: la gestione pratica Simposio satellite Anticoagulazione in stroke unit: opportunità, treatment gaps e unmeet needs Giuseppe Micieli Dipartimento di Neurologia d’Urgenza IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Nazionale C Mondino, Pavia

FA e Neurologia Vascolare FA è la causa più comune di ictus ischemico nella popolazione anziana Gli ictus dovuti a FA sono più gravi e disabilitanti ma: Dal 20 al 30% dei casi di ictus ischemico sono definiti ancora “criptogenetici” Molti di essi hanno un pattern alle neuroimmagini suggestivo di embolia, ma il trattamento – senza dimostrazione di FA - rimane basato sugli AP

Potential advantages and disavantages of non-vitamin K oral anticoagulants over warfarin and their consequences Weitz JW. J Thromb Thrombolysis 2015;39:264-272

Treatment gaps and unmeet needs Ictus Ischemico: come e quando iniziare il trattamento con AC? Quali azioni in caso di recidiva di ictus in corso di AC? E’ possibile e a quali condizioni la trombolisi in corso di AC? Prevenire le complicanze emorragiche cerebrali è possibile? Cosa fare dopo emorragia in corso di AC?

Treatment gaps and unmeet needs Ictus Ischemico: come e quando iniziare il trattamento con AC? Quali azioni in caso di recidiva di ictus in corso di NOAC? E’ possibile e a quali condizioni la trombolisi in corso di AC? Prevenire le complicanze emorragiche cerebrali è possibile? Cosa fare dopo emorragia in corso di AC?

Unadjusted relative risk of 30-day mortality associated with warfarin* Incident ischemic strokes: 1025 ICHs during follow-up: 299 *The comparator group includes patients on ASA or no antithrombotic agents Fang MC et al. Stroke 2012;43(7):1795-1799

The New England Journal of Medicine 2003;349:1019-1026 Analisi di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza a 30 giorni dopo ictus ischemico in 596 pazienti con fibrillazione atriale Giorni Probabilità di sopravvivenza D’altra parte, uno studio osservazionale condotto in pazienti con età media >75 anni, ha chiaramente confermato il superiore effetto protettivo della TAO con warfarin rispetto alla aspirina – con entrambi i trattamenti superiori rispetto al non trattamento – e che la TAO condotta con INR al di sotto del minimo valore del range considerato terapeutico (2.0-3.0) è sostanzialmente equivalente all’aspirina: solo la TAO con INR >2.0 conferisce dunque l’effetto protettivo anche in pazienti ultra75enni con FA. Età di trattamento Nessuno – 79 aa Aspirina – 80 aa Warfarin – 76 aa studio osservazionale

123 selected AIS patients PT-INR 2.0-3.0 for patients aged <70 yrs 1.6-2.6 for patients aged >70 yrs Multivariate logistic regression analysis for the risk of a new lesion on DW-MRI

Survival after ischemic stroke according to recurrence of stroke on and off OAC treatment (n = 479) Palm F et al. BMC Neurol 2014;, 14:199

Raccomandazione 10.9 Grado D In pazienti con qualunque eziologia cardioembolica è indicato iniziare il trattamento anticoagulante orale tra 48 ore e 14 giorni tenendo conto di: gravità clinica estensione della lesione alle neuroimmagini comorbosità cardiologica (definita anche con ecocardiografia) SPREAD 2012

“Rule of thumb” for timing of OAC re-institution 1: re-start OAC after 1 day in TIAs 3: re-start OAC after 3 days in small, non-disabling infarcts 6: re-start OAC after 6 days in moderate infarcts 12: re-start OAC after 2 (or even 3) weeks in large infarcts Heidbuchel H et al, Europace 2013;15:625-651

Registro SUN Lombardia Quando iniziare la terapia anticoagulante? ABC/2 5 cm3 (4-8) Entro 72 ore 13 cm3 (5-33) Dopo 7 giorni 114 cm3 (114-130) Dopo 2 settimane cortesia A Cavallini, 2014

Registro SUN Lombardia Terapia domiciliare prima dell’evento

Registro SUN Lombardia Fattori favorenti la prescrizione della terapia anticoagulante durante il ricovero

Registro SUN Lombardia Outcome combinato intra-ospedaliero NIHSS: OR: 1.0694 (95%CI: 1.0177-1.1236) No TP AC: 3.8304 (95%CI: 1.8783-7.8112)

SAMURAI-NVAF Study Choice of oral AC at acute hospital discharge (mRS score) Toyoda K et al. Int J Stroke Cerebrovasc Dis 2015;10.1111/ijs. 12452

SAMURAI-NVAF Study Choice of oral AC at acute hospital discharge Toyoda K et al. Int J Stroke Cerebrovasc Dis 2015;10.1111/ijs. 12452

SAMURAI-NVAF Study Days prior to initiating OACs Toyoda K et al. Int J Stroke Cerebrovasc Dis 2015;10.1111/ijs. 12452

SAMURAI-NVAF Study Multivariate-adjusted association of anticoagulant choice with hospital stay within 20 days Duration of hospital stay: Warfarin: 27 days NOACs 17 days Toyoda K et al. Int J Stroke Cerebrovasc Dis 2015;10.1111/ijs. 12452

Treatment gaps and unmeet needs Ictus Ischemico: come e quando iniziare il trattamento con AC? Quali azioni in caso di recidiva di ictus in corso di AC? E’ possibile e a quali condizioni la trombolisi in corso di AC? Prevenire le complicanze emorragiche cerebrali è possibile? Cosa fare dopo emorragia in corso di AC?

Ictus ischemico in AVK: possibili azioni Cardioembolico: 25% Definire tipo etiopatogenetico Non cardioembolico o Cause concomitanti Incrementare/ modificare la terapia preventiva (i.e. statina, ACE-I o ARB ecc.) Considerare TEA Aterotrombotico: 15%

Ictus ischemico in AVK: possibili azioni Definire tipo etiopatogenetico Non cardioembolico o cause concomitanti Incrementare/ modificare la terapia preventiva (i.e. statina, ACE-I o ARB ecc.) Considerare TEA Cardioembolico Controllare TTR Alto: ≥ 70% Basso: < 70% Passare a NAO Scegliere quelli risultati > AVK?

Appropriate indications for use of NVK antagonists in different clinical scenarios of AF Verheugt FW, Granger CB. Lancet 2015, March 14 (online)

Treatment gaps and unmeet needs Ictus Ischemico: come e quando iniziare il trattamento con AC? Quali azioni in caso di recidiva di ictus in corso di AC? E’ possibile e a quali condizioni la trombolisi in corso di AC? Prevenire le complicanze emorragiche cerebrali è possibile? Cosa fare dopo emorragia in corso di AC?

Trombolisi sistemica e NOAC AC vitamina k dipendenti INR<=1.7 Dabigatran Funzionalità renale normale aPTT nel range di normalità Ultima assunzione da almeno 24-48 ore (emivita del farmaco: 12-14 ore) Rivaroxaban INR<1.2 Ultima assunzione da almeno 20-30 ore (emivita del farmaco: 8-10 ore) Apixaban Ultima assunzione da almeno 24-48 ore (emivita farmaco: 8-14 ore)

Tentative algorithm for urgent anticoagulation in patients taking NOACs Lippi G et al. J Thromb Thrombolysis 2014;38:269-274

Treatment gaps and unmeet needs Ictus Ischemico: come e quando iniziare il trattamento con AC? Quali azioni in caso di recidiva di ictus in corso di AC? E’ possibile e a quali condizioni la trombolisi in corso di AC? Prevenire le complicanze emorragiche cerebrali è possibile? Cosa fare dopo emorragia in corso di AC? Quando e se riprendere l’AC

The SAMEeTT2R2 Score Shields AM, Lip GYH. J Int Med 2015; doi: 19.1111/joim. 12360

Algorithm for the risk assessment of AF patients about to start AC treatment Shields AM, Lip GYH. J Int Med 2015; doi: 19.1111/joim. 12360

Prevalence of incidental abnormalities in population undergoing brain MR imaging * Patients with cardiombolic stroke; this study included many patients with brain CT only Haeusler KG et al. Heart 2014;100(18):1408-1413

Sporadic small vessel disease in the brain and the topography of cerebral microbleeds (CMBs) Charidimou A et al. Front Neurol 2012;3(133):1-13

New CMBs significantly correlated with: Age Leukoaraiosis Increase of CMBs in patients with CMBs at baseline during warfarin therapy Necioglu Orken D et al. Clin Neurol Neurosurg 2013;115:1682-1685

MRI screening for anticoagulation Fisher M. Front Neurol 2013(4);137:1-7

Treatment gaps and unmeet needs Ictus Ischemico: come e quando iniziare il trattamento con AC? Quali azioni in caso di recidiva di ictus in corso di AC? E’ possibile e a quali condizioni la trombolisi in corso di AC? Prevenire le complicanze emorragiche cerebrali è possibile? Cosa fare dopo emorragia in corso di AC?

Anatomical location of ICH and INR Pezzini A et al. Neurology 2014;82:529-535

Long-term management: ICH recurrence vs thromboembolism The risk of ICH recurrence in general is about 2% to 4% per patient-year. However, this risk appears to be a function of the underlying vasculopathy. Warfarin likely increases this risk. ICH in a deep location recurs in about 2% of cases per year, compared with 4% for lobar ICH The presence and number of microbleeds on T2-weighted Gradient Echo Magnetic Resonance imaging appear to predict ICH recurrence. Genetic risk factor for the recurrence of lobar ICH: apolipoprotein E genotype Antihypertensive therapy likely reduces the risk of recurrent ICH

If and when to restart… As for the risk-benefit ratio, anticoagulation should be restarted only with extreme caution and possibly only in those with deep ICH or a documented history of thromboembolism. Decision analysis: after ICH in patients with AF, the risk of TE would need to exceed 7% per year to justify restarting anticoagulation after deep ICH, and no risk level was high enough to justify restarting anticoagulation after lobar ICH. American Heart Association: for nonvalvular atrial fibrillation, long-term anticoagulation should be avoided after spontaneous lobar ICH, but that antiplatelet agents may be considered. Anticoagulation after nonlobar ICH may be considered depending on the indication.