L’ENDOMETRIO NELLA DIAGNOSI DI INFERTILITA’ QUADRI ISTOLOGICI Giornate Anatomo-Patologiche Gallaratesi 2/3 aprile 2009 Patologia “inusuale” La biopsia endometriale nella diagnosi di sterilità e nelle metrorragie disfunzionali L’ENDOMETRIO NELLA DIAGNOSI DI INFERTILITA’ QUADRI ISTOLOGICI Gaetano Bulfamante U.O. Anatomia Patologica DMCO – Polo San Paolo Università degli Studi di Milano Dipartimento InterAziendale di Patologia (IRCCS Fondazione Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena – A.O. San Paolo – A.O. Gaetano Pini)

Sterilita’ Infertilita’ DONNE CON DIFETTO PROCREATIVO “INIZIALE” Sterilita’ Infertilita’ QUALE RUOLO PER LA BIOPSIA ENDOMETRIALE ??

Principali condizioni cliniche di intervento della biopsia endometriale Fallimenti procreativi da sospetta endometrite Sospetto di mancata ovulazione (costante o saltuaria) Variazione temporale del momento dell’ovulazione Sospetto di LPD (difetto della fase luteinica) Procreazione assistita

Le informazioni della biopsia endometriale RILEVAMENTO DI STATI DI FLOGOSI (endometriti croniche subcliniche) 2. DATAZIONE ENDOMETRIALE DIMOSTRAZIONE DI LPD VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI DELL’INDUZIONE DELL’OVULAZIONE NELLA PROCREAZIONE ASSISTITA

Fallimento procreativo da sospetta endometrite Sospetto di mancata ovulazione (costante o saltuaria) Variazione temporale del momento dell’ovulazione Sospetto di LPD (difetto della fase luteinica) Procreazione assistita ENDOMETRITE CRONICA Per lo più subclinica Subdola Perdura per molto tempo Può interferire con i meccanismi dell’impianto ovulare tramite le citochine liberate nella mucosa endometriale

Fallimento procreativo da sospetta endometrite Sospetto di mancata ovulazione (costante o saltuaria) Variazione temporale del momento dell’ovulazione Sospetto di LPD (difetto della fase luteinica) Procreazione assistita ENDOMETRITE CRONICA Devono esserci plasmacellule !

Flogosi della mucosa endometriale Sospetto di mancata ovulazione (costante o saltuaria) Variazione temporale del momento dell’ovulazione Sospetto di LPD (difetto della fase luteinica) Procreazione assistita Il contributo anatomopatologico alla diagnosi di queste condizioni si basa sulla DATAZIONE ISTOLOGICA DEL CICLO ENDOMETRIALE

DEL CICLO ENDOMETRIALE DATAZIONE ISTOLOGICA DEL CICLO ENDOMETRIALE Noyes FW, 1950 Dallenbach-Hellweg G, 1981 Shrman ME et all, 1996 Hendrickson MR et all, 1999 Speroff L et all, 1999 Mutter GL et all, 2001 Anderson MC et all, 2002 Fox H et all, 2002 Crum CP et all, 2006

Fasi istologiche del ciclo endometriale FASE MESTRUALE (sfaldamento ovulatorio) Fase proliferativa iniziale (con residui di sfaldamento ov.) Fase proliferativa intermedia e tardiva Endometrio del 16° giorno Fase secretiva iniziale (vacuolare) Fase secretiva tardiva (ghiandole esauste) Fase predeciduale

Flogosi della mucosa endometriale Sospetto di mancata ovulazione (costante o saltuaria) Variazione temporale del momento dell’ovulazione Sospetto di LPD (difetto della fase luteinica) Procreazione assistita Quadro anatomopatologico: endometrio di tipo proliferativo in prelievo eseguito dal 16° giorno successivo all’inizio dell’ultima mestruazione Il dato anatomopatologico da solo non basta a rispondere alla domanda: la paziente ovula?

LA FASE PRE-OVULATORIA PUO’ VARIARE SENSIBILMENTE !! Il ciclo mestruale di 28 giorni è ... una categoria Kantiana Meno del 15% delle donne ha un ciclo di 28 giorni La maggior parte mestrua tra il 24° e il 35° giorno Il 20% delle donne ha nella vita esperienza di irregolarità del ciclo La durata del flusso mestruale varia da 2 a 7 giorni, sebbene nella maggior parte dei casi vari tra 4 e 6 giorni. LA FASE PRE-OVULATORIA DEL C.M. E’ QUELLA CHE PUO’ VARIARE SENSIBILMENTE !!

Flogosi della mucosa endometriale Sospetto di mancata ovulazione (costante o saltuaria) Variazione temporale del momento dell’ovulazione Sospetto di LPD (difetto della fase luteinica) Procreazione assistita DEFINIZIONE DEL GIORNO DELL’OVULAZIONE 4° POD 8° POD Il POD spesso non corrisponde alla data anamnestica del ciclo

E’ una diagnostica difficile, spesso con aspetti di difficile interpretazione nel loro significato biologico molto influenzata dalle caratteristiche tecniche del campione.

inadequate luteal fase Flogosi della mucosa endometriale Sospetto di mancata ovulazione (costante o saltuaria) Variazione temporale del momento dell’ovulazione Sospetto di LPD (difetto della fase luteinica) Procreazione assistita LPD * luteal phase defect or inadequate luteal fase * Jones GS. Curr Opin Obstet Gynecol 1991; 3(5):641-648

LPD Non è un specifica alterazione endometriale Maturazione secretiva morfologicamente precedente di almeno 2 giorni quella attesa sulla base della giornata post-ovulatoria in 2 campionamenti endometriali consecutivi Risponde alla domanda: la paziente ovula ma il suo corpo luteo funziona adeguatamente ?

LPD Associata a: alterazioni della follicologenesi difettiva funzione del corpo luteo anomala ripresa funzionale luteale postgravidica cause di disfunzione ovulatoria iperprolattinemia stato iperandrogenico marcata e rapida perdita di peso stress e allenamento atletico intenso

livelli di progesterone LPD livelli di progesterone e biopsia endometriale Strumenti di valutazione: - quantità di progesterone circolante - risposta endometriale al progesterone

La biopsia endometriale è LPD e biopsia endometriale La biopsia endometriale è veramente il “gold standard” nella definizione di questa condizione ??

Conclusioni della revisione della letteratura La biopsia endometriale: 1. Frequentemente sottostima il giorno del c.e. 2. Non dà risultati uniformi da ciclo a ciclo, anche se letta dallo stesso operatore 3. Non ha una sufficiente riproducibilità inter- osservatore per essere un “barometro” credibile del LPD (77% delle datazioni ha discrepanza di almeno 2 giorni) 4. I criteri tradizionali di datazione non sono così precisi come considerati inizialmente e sono soggetti ad una sensibile variabilità legata all’operatore

Flogosi della mucosa endometriale Sospetto di mancata ovulazione (costante o saltuaria) Variazione temporale del momento dell’ovulazione Sospetto di LPD (difetto della fase luteinica) Procreazione assistita OGGI INDISPENSABILE PER AFFRONTARE UN TENTATIVO PROCREATIVO ASSISTITO GRAVATO DA RIDOTTE POSSIBILITA’ DI SUCCESSO VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI DELL’INDUZIONE DELL’OVULAZIONE NELLA PROCREAZIONE ASSISTITA

VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI DELL’INDUZIONE DELL’OVULAZIONE NELLA PROCREAZIONE ASSISTITA Nonostante i suoi limiti la b.e. in questo ambito produce risultati migliori che nella diagnostica di LPD. Procreazione assistita: spesso il momento dell’ovulazione è certo, poichè indotto LPD: momento dell’ovulazione è presunto sulla base dei tassi di ormoni circolanti

Conclusioni della revisione della letteratura su infertilità e biopsia endometriale A. La datazione istologica del c.e. è uno strumento inadeguato per la valutazione della LPD (1) B. Sebbene la biopsia endometrile sia una tecnica relativamente apprezzabile le sue ricadute diagnostiche e terapeutiche sono limitate (valutazione su 774 b.e. per infertilità) (2) C. La biopsia endometriale è vantaggiosa solo se eseguita nell’aborto abituale e nell’induzione farmacologica dell’ovulazione (2) Murray MJ et all, 2004 Davidson Bj et all, 1987

Ciclina E e p27 * Esitono vie alternative ? Ciclina E espressa nei nuclei delle ghiandole in fase proliferativa. La sua permanenza in fase luteinica correla con l’infertilità e potrebbe marcare una diminuita recettività endometriale alla gravidanza. .... ma per ora solo dati preliminare da confermare * Dubovy RC et coll. Fertil Steril, 2003