Le Malattie infettive emergenti e riemergenti: Virus Ebola Dott. Domenico Perri Direttore U.O.C. Neonatologia e Pediatria P.O. Aversa

Malattia da Virus Ebola (Ebola Virus Disease, EVD) • Già conosciuta come Febbre Emorragica Ebola; • Malattia virale, causata da un Filovirus come la Febbre Marburg; •Se ne conoscono 5 specie, di cui 4 patogene per l’uomo; • Malattia ad alta letalità, direttamente trasmissibile da uomo ad uomo; • E’ la malattia che, nell’immaginario collettivo, evoca più di ogni altra una “idea di drammaticità”.

La dinamica delle epidemie da EVD \ L'origine del virus non è nota, ma i pipistrelli della frutta (Pteropodidae), sulla base delle evidenze disponibili, sono considerati i probabili ospiti del virus Ebola. Come si infettano le persone? L’Ebola si trasmette nella popolazione umana attraverso lo stretto contatto con sangue, secrezioni, tessuti, organi o fluidi corporei di animali infetti. In Africa, l'infezione è avvenuta attraverso la manipolazione degli scimpanzé, gorilla, pipistrelli della frutta, scimmie, antilopi di foresta e istrici infetti trovati malati o morti o catturati nella foresta pluviale. Una volta che una persona sia entrata in contatto con un animale infetto da virus Ebola e abbia contratto l’infezione, questa può diffondersi all'interno della comunità da persona a persona. L'infezione avviene per contatto diretto (attraverso ferite della pelle o mucose) con il sangue o altri fluidi corporei o secrezioni (feci, urine, saliva, sperma) di persone infette. L'infezione può verificarsi anche in caso di ferite della pelle o delle mucose di una persona sana che entra in contatto con oggetti contaminati da fluidi infetti di un paziente con Ebola, quali vestiti e biancheria da letto sporchi dei fluidi infetti o aghi usati. Gli operatori sanitari sono stati spesso i più esposti al virus durante la cura dei pazienti con Ebola. Questo accade perché, in particolare nelle prime fasi di un epidemia, non indossano dispositivi di protezione individuale (ad esempio i guanti) quando assistono i pazienti. Possono svolgere un ruolo nella trasmissione di Ebola anche le cerimonie funebri in cui le persone hanno contatti diretti con il corpo del defunto. Le persone decedute per Ebola, infatti, devono essere maneggiate con indumenti protettivi e guanti ed essere sepolte immediatamente. Le persone sono contagiose fino a quando il sangue e le secrezioni contengono il virus. Per questo motivo, per evitare di infettare chiunque altro nella comunità, i pazienti infetti devono essere attentamente monitorati dai medici e sottoposti a test di laboratorio, per garantire che il virus non sia più in circolo, prima del loro ritorno a casa. Gli uomini, guariti dalla malattia, possono ancora trasmettere il virus a partner attraverso lo sperma, per un massimo di sette settimane dopo la guarigione. Per questo motivo è importante per gli uomini evitare rapporti sessuali per almeno sette settimane dopo la guarigione oppure indossare il preservativo nei rapporti sessuali durante le sette settimane dopo la guarigione.

Trasmissione interumana Inizio e durata della contagiosità Durante il periodo di incubazione le persone non sono considerate a rischio di trasmettere l‟infezione. Il paziente diventa contagioso tramite secrezioni quando comincia a manifestare sintomi, e si mantiene contagioso fino a quando il virus è rilevabile nel sangue. Per questo motivo, per evitare di infettare chiunque altro nella comunità, i pazienti infetti devono essere attentamente monitorati e sottoposti a test virologici prima della dimissione, per garantire che il virus non sia più rilevabile in circolo. L’eliminazione del virus tramite allattamento e per via sessuale può proseguire anche dopo la guarigione clinica. In particolare, la permanenza del virus nello sperma può verificarsi fino a 7 settimane dopo la guarigione e, in casi eccezionali anche oltre (fino a 12 settimane)

Modalità di trasmissione Le informazioni scientifiche disponibili, desunte dalle pregresse epidemie di Ebola, evidenziano come il virus Ebola si trasmetta attraverso:  il contatto diretto (per via cutanea o mucosale con sangue o altri liquidi/materiali biologici (saliva, feci, vomito, sperma), incluse le secrezioni salivari (droplets);  il contatto indiretto (per via cutanea o mucosale) con oggetti contaminati con sangue o altri liquidi biologici (ad esempio aghi)

Modalità di trasmissione Non vi sono evidenze di trasmissione del virus per via aerea. La probabilità di trasmissione del virus cambia nel corso della malattia con l’evolversi delle manifestazioni cliniche.

Modalità di trasmissione All’inizio quando è presente solo febbre in assenza altri sintomi vomito o diarrea o di manifestazioni emorragiche, il rischio di trasmissione è basso; nelle fasi tardive, quando compaiono manifestazioni emorragiche, il rischio è significativamente più elevato, e rimane molto elevato anche dopo la morte. Per questo motivo le precauzioni di isolamento raccomandate sono incrementate in relazione alla fase del percorso assistenziale, in ragione della valutazione del rischio (cioè probabilità che il paziente sia stato effettivamente esposto ad un malato di Ebola, stadio e decorso clinico della malattia).

Le precedenti epidemie da Virus Ebola L’Ebola è apparsa la prima volta nel 1976 in due focolai contemporanei: in un villaggio nei pressi del fiume Ebola nella Repubblica Democratica del Congo, e in una zona remota del Sudan

Le precedenti epidemie da Virus Ebola SONO TUTTE AVVENUTE IN AFRICA CENTRALE SONO AVVENUTE SEMPRE PIU’ FRQUENTEMENTE NEGLI ULTIMI ANNI SEMPRE IN CONTESTI DI VILLAGGI O PICCOLE CITTADINE

I numeri dell’ultima epidemia , rispetto alle epidemie precedenti, sono incredibilmente più alti

Distribuzione dell’epidemia a settembre 2014

Perché una così grande epidemia? Una epidemia da virus Ebola sarebbe, in teoria, relativamente facile da contenere: • Il periodo di incubazione è abbastanza lungo (circa 7 giorni in media) e quindi consente una ricerca dei contatti; • La patologia non sembra essere trasmissibile in assenza di sintomi, e quindi basterebbe isolare i malati in fase sintomatica; • Le precauzioni standard e da contatto si sono dimostrate efficaci nel prevenire la maggioranza delle trasmissioni

Perché una così grande epidemia? • Povertà, povertà, povertà (Secondo l’Indice di Sviluppo Umano 2014); • Situazione drammatica dei sistemi sanitari assistenziali; • Inesistenza/inefficienza di strutture di sanità pubblica; • Frontiere molto facili da attraversare; • Scarsa collaborazione (ed evidente ostilità delle popolazioni locali); • Paura, credenze locali, stigma;

Perché una così grande epidemia? • Sottostima del problema e lentezza degli interventi di aiuto internazionale Una forte polemica si è innescata tra Medicins Sans Frontieres (MSF) e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO); MSF, che ha lavorato sul campo fin dalle fasi iniziali dell’epidemia, sostiene di aver più volte allertato le autorità internazionali circa gli sviluppi drammatici dell’epidemia;

Perché una così grande epidemia? Il WHO sostiene di aver fatto quanto poteva, nel rispetto del proprio ruolo ed in relazione alle proprie risorse; Da Settembre 2014, il controllo delle operazioni per il contenimento della epidemia sono passate sotto la gestione diretta dell’ONU (per la prima volta impegnato in una crisi sanitaria)

Situazione epidemiologica attuale Dal dicembre 2013 la più estesa epidemia di MVE mai registrata si sta verificando nell’Africa Occidentale, in Guinea, Liberia, Sierra Leone, e in parte anche in Nigeria. Dal Dicembre 2013 al 4 dicembre 2014, l’OMS ha registrato 17256 casi di MVE con 6113 morti. Si registrano inoltre 1 caso secondario in Spagna e due secondari negli Stati Uniti; 2 casi importati e 6 secondari in Mali. Il 19 Ottobre il Senegal e il 20 Ottobre la Nigeria sono stati dichiarati fuori dall’epidemia di MVE. La Spagna è stata dichiarata fuori dall’epidemia il 2 Dicembre. Parallelamente, un’epidemia di MVE, non correlata con quella in corso in Africa occidentale, è stata confermata il 26 Agosto nella Repubblica Democratica del Congo. La Repubblica Democratica del Congo è stata dichiarata fuori dall’epidemia il 21 novembre. Inoltre, 22 pazienti, in maggioranza operatori sanitari o cooperanti, sono stati rimpatriati dall’area epidemica; di questi 15 in Europa, 1 in Italia.

Il caso importato in USA • Cittadino liberiano, viene a trovare i parenti in USA, Texas; • Asintomatico alla partenza, in aereo, all’arrivo (il 20 Settembre); • Dopo 4 giorni febbre, si presenta ad un ospedale il 26 Settembre. Nonostante dica di essere liberiano, non viene identificato come caso sospetto! • Torna dopo due giorni, in condizioni più gravi. Identificato come sospetto, isolato, deceduto dopo alcuni giorni; • Aveva accompagnato una conoscente in un centro di isolamento per Ebola in Liberia, ma non aveva riferito esposizioni ad alto rischio.

L’epidemia in Nigeria – Dalla importazione al contenimento L’epidemia in Nigeria – Dalla importazione al contenimento • Il 23 Luglio un passeggero benestante proveniente dalla Liberia raggiunge Lagos in aereo. All’arrivo appaiono i sintomi. Viene prontamente ricoverato e posta diagnosi. Il 26 Luglio il paziente muore; • Il 5 Agosto viene posta diagnosi di Ebola in un medico nigeriano che aveva trattato il primo paziente; • Il medico, nonostante la comparsa dei primi sintomi, ha continuato a prestare servizio (eludendo volontariamente l’isolamento?), avviando una catena di trasmissione che ha causato 20 casi (tra cui 8 decessi); • Dopo un intenso lavoro di ricerca dei contatti e di isolamento dei casi, l’epidemia è stata contenuta (mancanza di nuovi casi da 42 giorni); • Dal 20 Ottobre la Nigeria è stata dichiarata Ebola-free.

Caso in Italia Fabrizio Pulvirenti, il medico di Emergency affetto da malattia da virus Ebola, è stato dimesso il 2 gennaio scorso. Ricoverato dal 25 novembre nell'Unità di alto isolamento dell'Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani di Roma, il medico era in forza presso l'ospedale di Emergency di Lacca in Sierra Leone. All'ingresso il paziente, in buone condizioni, era stato subito idratato ed aveva ricevuto terapia di supporto. Nei giorni successivi però aveva subito un graduale peggioramento, con febbre elevata, disturbi gastrointestinali e profonda astenia. Per tale motivo al paziente erano state somministrate, in periodi diversi, 3 diverse terapie sperimentali e due sacche di plasma di convalescente-

Caso in Italia La sera del 4 dicembre 2014, a causa di una grave insufficienza respiratoria il paziente veniva trasferito presso l'unità di alto isolamento del reparto di terapia intensiva, ove veniva sottoposto a ventilazione meccanica respiratoria per 5 giorni. Dopo ulteriori 48 ore veniva trasferito nuovamente in degenza ordinaria sempre in regime di alto isolamento. Successivamente si è assistito al miglioramento delle condizioni generali, alla ripresa dell'alimentazione, alla risoluzione della febbre e dei disturbi gastrointestinali. Attualmente il paziente è "Virus-free", perché la ricerca del virus Ebola è risultata negativa su sangue ed altri siti corporei

Futuri casi in Italia? • Improbabili, ma non impossibili; • Una cosa (quasi) certa: se arriva, arriva in aereo! • Scenario più probabile: un operatore sanitario o umanitario appositamente rimpatriato;

Futuri casi in Italia? – Un immigrato regolare di ritorno in Italia dopo la visita ai parenti (improbabile per la scarsa presenza in Italia di comunità dai paesi colpiti, tranne la Nigeria dove l’epidemia è estinta); – Un immigrato clandestino (altamente improbabile visto la durata e la durezza del percorso migratorio clandestino).

PATOGENESI Il virus, veicolato dalle secrezioni infette, penetra per via mucosale o percutanea Il virus si diffonde attraverso il torrente circolatorio e si replica attivamente in: • macrofagi/monociti • cellule dendritiche • cellule endoteliali Principali organi bersaglio: fegato, rene, milza, ovaio, testicoli ed organi linfatici  Le lesioni principali sembrano essere a carico dell’endotelio vascolare, con conseguente aumento della permeabilità vasale

Patogenesi Le informazioni sulla patogenesi derivano principalmente da studi su modelli animali (non human primates). I meccanismi patogenetici principali si esplicano su due versanti: Inibizione del sistema immunitario, che impedisce l’attivazione di una risposta immune protettiva efficace Danno del sistema vascolare, con conseguente perdita di sangue (emorragie) ed ipotensione, seguite a shock e morte

Immunopatogenesi Gli elementi essenziali della immunopatogenesi si estrinsecano in due direzioni opposte: Negli stadi iniziali dell’infezione, il virus, grazie ad alcune proteine codificate dal suo genoma, blocca la risposta immune; questo determina una massiccia replicazione virale e un ritardo nella produzione degli anticorpi e nell’attivazione di altri meccanismi antivirali La risposta immune inizia quando la replicazione virale è fuori controllo; ne risulta una iper-attivazione immunitaria, che da una parte non è più efficace nel contenere la replicazione del virus , e dall’altra innesca effetti dannosi per l’organismo (ad esempio tempesta citochinica)

Segni conclamati

DPI

Terapia e Vacccini ZMapp è un farmaco biotecnologico sperimentale costituito da tre anticorpi monoclonali umanizzati, in fase di sviluppo come trattamento per la malattia da virus Ebola. è stato utilizzato per la prima volta negli esseri umani nel corso dell'epidemia di febbre emorragica di Ebola in Africa Occidentale del 2014.[1][2][3] T-705 (Favipiravir) è un farmaco antivirale che inibisce selettivamente l'RNA-dipendente RNA polimerasi del virus dell'influenza. TKM EBOLA Funziona bloccando alcuni geni del virus, riducendo così la replicazione virale.

Vaccini Una sperimentazione clinica in fase precoce condotta dal National Institutes of Health (NIH) in collaborazione con il Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) ha rilevato che il nuovo vaccino VSV-ZEBOV ha suscitato la risposta anticorpale in tutti i 40 volontari su cui è stato testato. Gli unici effetti indesiderati che si sono manifestati sono stati dolore al sito di iniezione e febbre transitoria, che si è normalmente risolta entro le consone 36 ore. Lo studio che è stato pubblicano sul sito New England Journal of Medicine descrive il VSV-ZEBOV come uno dei due possibili vaccini attualmente in fase di sperimentazione ad aver superato la fase II della sperimentazione clinica.