Ematologia San Gerardo Monza Policitemia vera Dr.ssa Elena Elli Ematologia San Gerardo Monza 28/4/2015 1

Introduzione Malattia neoplastica derivante dall’espansione clonale della cellula staminale trasformata, caratterizzata soprattutto da un incremento della massa eritrocitaria (eritrocitosi primitiva) e quindi da una espansione prevalente della serie eritroide, ma con interessamento trifilare Descritta per la prima volta nel 1892 da Vaquez, nel 1903 Osler ne delinea le principali caratteristiche cliniche e di laboratorio L’espansione prevalente della serie eritroide è indipendente dal fattore di crescita fisiologico (Eritropoietina, EPO) 2

Epidemiologia e clinica (1) Malattia rara, (0.7 – 2.6 casi x 100.000 ps/aa), predilige sesso maschile Età mediana alla diagnosi 60 aa Diagnosi casuale, ma più spesso esordio con “SINTOMI MINORI” legati a aumento viscosità e interessamento piccolo circolo (40% casi) Cefalea Acufeni Vertigini Disturbi visivi (scotomi, diplopia) Aspetto fisico dei pazienti color rosso vinoso di volto, naso, labbra, orecchie Iniezione congiuntivale Prurito, tipicamente acquagenico (liberazione istamina PMN – 40-50% casi) Ipertensione arteriosa di grado variabile (25% casi) Splenomegalia (50% casi) Epatomegalia (40% casi) 3

Epidemiologia e clinica (2) Nel 20% dei casi l'esordio è legato ad un evento trombotico: Più frequentemente evento vascolare trombotico minore: Tromboflebiti claudicatio intermittens Acrocianosi fenomeno di Raynaud-eritromelalgia Più raro ma drammatico esordio con trombosi maggiore a livello encefalo, cuore, polmone, tratto gastroenterico  TROMBOSI VENOSE E ARTERIOSE (INFARTO MIOCARDICO, ICTUS CEREBRALE, SINDROME DI BUDD-CHIARI o trombosi splancniche, trombosi seni venosi cerebrali ecc) Possibili ma ancor più rare le manifestazioni emorragiche 4

Spivak, NEJM 2004 5

Fasi di malattia Possono essere riconosciute tre fasi di malattia: 1) una fase iniziale, pre-policitemica, caratterizzata da eritrocitosi lieve o “borderline” 2) una fase policitemica, con incremento spiccato della massa eritrocitaria 3) una fase tardiva “spenta”, o post-policitemica, che si osserva in una minoranza di casi, in cui possono comparire anemia, leucopenia e piastrinopenia, incremento della splenomegalia e fibrosi midollare (MF post-PV) La storia naturale della malattia può comprendere inoltre una bassa incidenza di evoluzione mielodisplastica o in leucemia acuta 6

Caratteristiche di laboratorio MASSA ERITROCITARIA AUMENTATA (> 36 ml/kg nell’uomo e > 32 ml/Kg nella donna). Hct, Hb, ERITROCITI AUMENTATI PIASTRINE SPESSO AUMENTATE MODERATA LEUCOCITOSI Aumento fosfatasi alcalina leucocitaria - iperuricemia NORMALE PV Hb g / dl 15 20 PIASTRINE x 109/L 250 250-1000 LEUCOCITI x 109/L 6 8-12 GRANULOCITI NEUTROFILI 60% 80% JAK-2 MUTATA EPO RIDOTTA 7

INCREMENTO EMATOCRITO STRISCIO PERIFERICO INCREMENTO EMATOCRITO 8

Esami di secondo livello Biopsia osteo-midollare iperplasia trilineare (panmielosi) cellularità aumentata per età Fibrosi scarsa/assente Assenza di depositi marziali Megacariociti in clusters lassi, taglia differente, aspetto polimorfo Cariotipo alterazioni non casuali in circa il 15% dei pazienti alla diagnosi anomalie citogenetiche aggiuntive durante il decorso della malattia (50% dei pazienti: aberrazioni cromosomiche, le più comuni delle quali sono la trisomia cr 8 e cr 9, la delezione del braccio lungo del cr 20 e la trisomia parziale del braccio lungo del cr 1) Conta CD34+ : inferiore a 15 cellule/µL. Ricerca mutazione JAK2V617F o esone 12 JAK2 (95%positiva) 9

Biopsia ossea The bone marrow appears cellular, with pan hyperplasia. Megakaryocytes are prominent, even at low power. (Wright Giemsa, 40x) 10

ERITROCITOSI e diagnosi differenziale RELATIVA o pseudopoliglobulia  incremento del valore di ematocrito in assenza di aumento della massa eritrocitaria: massa eritrocitaria normale, riduzione del volume plasmatico ASSOLUTA  incremento effettivo della massa eritrocitaria 11

2 meccanismi eritrocitosi assolute secondarie: Diminuita ossigenazione tissutale (fisiologicamente appropriate) 2. Da iperproduzione primitiva di EPO (fisiologicamente inappropriate) 12

Eritrocito si da ipossia Eritrocitosi da Iper EPO Eritrocitosi: diagnosi differenziale PV Eritrocito si da ipossia Eritrocitosi da Iper EPO Pseudo poliglobulia Massa GRC Sat 02 arteria EPO siero Ht venoso GB PLT Splenomegalia Midollo osseo FAL Malattia primitiva +++ N N/B +/++ frequente Iperplasia globale + assente B +/+++ Assente Iperplasia eritroide presente ++ 13

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2 criteri maggiori + 1 minore o il primo maggiore e 2 minori 16

3 criteri maggiori o 2 maggiori e 1 minore 17

JAK2 (V617F) nella POLICITEMIA VERA La mutazione è presente nel 90% dei casi di PV; circa il 30% è in forma omozigote La mutazione è assente nei casi di eritrocitosi secondaria e nei controlli sani I pz con PV hanno una % di alleli mutati (PCR allele-specifica quantitativa) superiore ai pz con ET Con l’incrementare della produzione di alleli mutati si ha una progressiva mobilizzazione di cellule CD34+ e una evoluzione in mielofibrosi secondaria (MF post-PV hanno la più alta espressione di alleli mutati) Esistono casi di PV JAK2 (V617F) negativi  clinicamente indistinguibili dai casi JAK2 positivi. Importanza altri criteri diagnostici WHO e ricerca alte mutazioni JAK2 (esone 12) Baxter, Lancet 2005 - Kralovics, NEJM 2005 - Levine, Cancer Cell 2005 - Tefferi, Cancer 2005 –-Passamonti Blood 2005 18

JAK2 (V617F) nella POLICITEMIA VERA: Correlazioni cliniche: La presenza della mutazione V617F sembra associarsi a: Sesso femminile Maggior durata di malattia Maggior incidenza di complicanze trombotiche e emorragiche (?) I pz omozigoti, rispetto agli eterozigoti presentano: Più alti livelli di Hb alla diagnosi Maggior incidenza di prurito Maggior tasso di evoluzione in MF Iperespressione di PRV-1 mRNA nei granulociti neutrofili Kralovics, NEJM 2005 – Levine, Cancer Cell 2005 - Tefferi, Cancer 2005 – Vannucchi, Blood 2007 19

E le PV JAK2V617F negative? 20

Mutazione esone12 JAk2 in PV Occorre solo in pazienti con eritrocitosi clonale (non c’è in altre SMPc e nelle eritrocitosi II) Caratteristiche alla diagnosi: Pazienti più giovani Livelli Hb più alti, GB e PLT più bassi Alla BOM: pattern di iperplasia eritroide senza anomalie morfologiche a carico serie mieloide e megacariocitica 21

Decorso della malattia (1) La sopravvivenza mediana nella PV è di circa 15 anni La mortalità globale è 1,7 volte quella della popolazione italiana con un numero di eventi pari a 3/100 pz/aa Le principali complicanze cui un paziente può andare incontro sono di tipo trombotico (arterioso o venoso), o emorragico. Gli eventi trombotici (in particolare l'infarto del miocardio, e gli accidenti vascolari cerebrali) rappresentano le cause più frequenti di morbilità e mortalità. L'età avanzata (> 60 anni) e l'aver già sofferto di eventi trombotici rappresentano i principali fattori di rischio per le complicanze trombo-emboliche. 22

Stratificazione pz x rischio trombotico in PV Blood 2007 23

Implementation of Risk Stratification in PV Leukocyte count >15 x109/L Higher risk of myocardial infarction (vs. leukocyte counts <10 x109/L) Higher risk of evolution to post-PV MF Bone marrow fibrosis grade 1 (14%) Higher risk of post-PV MF The JAK2 allele burden does not predict thrombosis or leukemia, but an allele burden higher than 50% implies an higher risk of evolution to MF Landolfi et al. N Engl J Med. 2004;350(2):114-124. Passamonti et al. Blood. 2008 Apr 1;111(7):3383-7. Blood. 2012 Mar 8;119(10):2239-41.Passamonti et al, Leukemia Sep;24(9):1574-9. 24

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Decorso della malattia (2) Le complicanze trombotiche costituiscono circa il 30% di tutte le cause di morte nella PV. Particolare attenzione deve essere posta nella prevenzione di tale rischio. È quindi consigliabile astenersi dal fumo e dall'uso di estroprogestinici, controllare il peso corporeo, effettuare indagini approfondite della coagulazione in caso di storia familiare di trombosi. Gli eventi emorragici sono meno frequenti di quelli trombotici. 26

Leucemia mieloide acuta Complicanze a lungo termine La trasformazione della PV in altre malattie ematologiche come la leucemia acuta è rara, più frequente ed evento in genere tardivo è la trasformazione in MF Mielofibrosi (5-10% a 15 aa) Leucemia mieloide acuta (5%) 27

Cenni di terapia 28

POLICITEMIA VERA - TERAPIA CONTROLLO MASSA ERITROCITARIA SALASSI (SOTTRAZIONE ERITROCITI, SOTTRAZIONE FERRO) FARMACI CITOTOSSICI (idrossiurea), INTERFERON CONTROLLO NUMERO PIASTRINE / LEUCOCITI FARMACI CTTOTOSSICI, INTERFERON CONTROLLO AGGREGAZIONE PIASTRINICA ASPIRINA, BASSA DOSE (100 MG) ALTRI FARMACI ANTIAGGREGANTI CONTROLLO fdr COMUNI VASCOLARI (statine) 29

NEJM 2013, 368:22-33 30

CONCLUSION HCT in the range of 45 to 50% was associated with 4-fold higher rate of cardiovascular death and major thrombosis Therefore, an HCT level <45% is the target of therapy in PV 31

Paziente a BASSO RISCHIO VASCOLARE (presenza di tutti i seguenti fattori): • età minore di 60 anni • assenza di precedenti eventi trombotici o emorragici Terapia • salasso • aspirina a basse dosi se non controindicata Paziente ad ALTO RISCHIO VASCOLARE (presenza di almeno uno dei seguenti fattori): • età pari o superiore a 60 anni e/o • presenza di precedenti problemi trombotici o emorragici • idrossiurea (> 60 aa); inferferone (< 40 aa; gravidanza) 32