La desensibilizzazione orale: opportunità e limiti Alberto Martelli Bologna 27.2.2015 Ospedale Santa Corona Garbagnate Milanese Good morning to everybody. Thanks very much to Professor Walter Canonica for my invitation. Is a great honour for me to present a lecture about this topic today with professor Simmons and Professor Potter. Today I'll speak about the epidemiology of anaphylaxis to answer to this question: is there an epidemic?

La vera opportunità Good morning to everybody. Thanks very much to Professor Walter Canonica for my invitation. Is a great honour for me to present a lecture about this topic today with professor Simmons and Professor Potter. Today I'll speak about the epidemiology of anaphylaxis to answer to this question: is there an epidemic? Blank U. et al. Vesicular trafficking and signaling for cytokine and chemokine secretion in mast cells. Front Immunol. 2014;5:453.

Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria o un percorso ben strutturato Assenza di alcuni fattori concomitanti

RCT per OIT e SLIT La mancata compliance dei genitori è motivo di esclusione dalla DOPA per il 38.2% degli allergologi. Altro fattore di esclusione è l’asma non controllato (32.7%). Solo nel 12.7% dei CA lo shock anafilattico per l’alimento in causa è elemento di esclusione per la DOPA. Il 9.1% dei centri esclude il paziente dalla DOPA se domiciliato lontano dal P.S.. Moran TP et al.Oral and sublingual immunotherapy for food allergy: current progress and future directions. Curr Opin Immunol. 2013 Aug 20. 4

Non eseguito Tpo anche in assenza di anafilassi Wang J et al. Oral and sublingual immunotherapy for food allergy. Asian Pac J Allergy Immunol. 2013;31:198-209.

Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria o un percorso ben strutturato Assenza di alcuni fattori concomitanti

Trial randomizzati per APLV IgE mediata Brożek JL et al. Oral immunotherapy for IgE-mediated cow's milk allergy: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy 2012;42:363-74. 7

Studi osservazionali per APLV IgE mediata Brożek JL et al. Oral immunotherapy for IgE-mediated cow's milk allergy: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy 2012;42:363-74.

I centri per SOTI che hanno risposto

Italia: da che età in poi sottoponi i bambini alla DOPA? Appena posta la diagnosi (a qualunque età, anche entro il 1° anno di vita) Dal compimento del 1° anno di vita Dal compimento del 2° anno di vita Dal compimento del 3° anno di vita Dal compimento del 4° anno di vita Dal compimento del 5° anno di vita Dal compimento del 6° anno di vita A B C D E F G 1 2 3 4 9 Ricala da F a G 11 centri la fanno dopo i 5 anni (quasi la metà) Meglio P. et al. The oral food desensitization in the Italian allergy centres. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015; accepted for pubblication 10

Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria di pronta disponibilità Assenza di alcuni fattori concomitanti

Quali sono le caratteristiche del paziente ideale? Anafilattici per tracce o per dosi molto basse Soggetti con una tolleranza parziale Entrambi A B C 4 16 Meglio P. et al. The oral food desensitization in the Italian allergy centres. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015; accepted for pubblication

SOTI per arachidi: criteri Beyer K. A European perspective on immunotherapy for food allergies J Allergy Clin Immunol 2012;129:1179-84.

Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria o un percorso ben strutturato Assenza di alcuni fattori concomitanti

Il Centro ha la disponibilità di un rianimatore che possa intervenire Sì, Il rianimatore è presente durante la procedura Sì, ma interviene solo su richiesta No A B C 23 Meglio P. et al. The oral food desensitization in the Italian allergy centres. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015; accepted for pubblication

Un vero limite: le arachidi Good morning to everybody. Thanks very much to Professor Walter Canonica for my invitation. Is a great honour for me to present a lecture about this topic today with professor Simmons and Professor Potter. Today I'll speak about the epidemiology of anaphylaxis to answer to this question: is there an epidemic? Burks AW et al. Sublingual immunotherapy for peanut allergy: Long-term follow-up of a randomized multicenter trial. J Allergy Clin Immunol. 2015 Feb 3. pii: S0091-6749(14)03745-2.

Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria o un percorso ben strutturato Assenza di alcuni fattori concomitanti

Quale dei seguenti fattori consideri elementi di esclusione per la DOPA? (possibili più risposte) Shock anafilattico per l’alimento in causa Asma non controllato Asma da esercizio fisico Dermatite atopica Concomitante patologia allergica NON alimento dipendente Inaffidabilità dei genitori G. Eccessiva lontananza dal PS A B C D E F G 7 18 1 2 20 4 Meglio P. et al. The oral food desensitization in the Italian allergy centres. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015; accepted for pubblication

Fattori associati ad aumentato rischio di reazione in corso di SOTI Esercizio fisico Infezioni virali Digiuno Flussi mestruali Recidiva di asma bronchiale avoid dosing on empty stomach and exercise within 1–2 h following the dose. Nowak-Wegrzyn A et al. Is oral immunotherapy the cure for food allergies? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;10:214-9.

FDEIAn da APLV dopo guarigione indotta da SOTI Con lo sforzo la tolleranza viene persa Bambino di 9 anni che era stato diagnosticato con anafilassi (orticaria e wheezing) per APLV a 8 mesi. Diagnosi con DBPCFC SOTI prescritta per età e per persistenza anafilassi Alla fine della SOTI: il bambino assumeva 300 ml di latte vaccino a colazione Partita di calcio 30 minuti dopo la colazione con latte vaccino All’inizio del secondo tempo: orticaria, angioedema, wheezing e dispnea. Terapia immediata con adrenalina i.m., difenidramina e betametasone. Ricoverato in terapia intensiva 2 mesi dopo nuovo analogo episodio: confermato Libera introduzione delle PLV senza successivo sforzo fisico Caminiti L. et al. Food-exercise-induced anaphylaxis in a boy successfully desensitized to cow milk. Allergy 2007;62:335-6.

Nuove opportunità

EPIT: una vera opportunità? La mancata compliance dei genitori è motivo di esclusione dalla DOPA per il 38.2% degli allergologi. Altro fattore di esclusione è l’asma non controllato (32.7%). Solo nel 12.7% dei CA lo shock anafilattico per l’alimento in causa è elemento di esclusione per la DOPA. Il 9.1% dei centri esclude il paziente dalla DOPA se domiciliato lontano dal P.S.. 24

EPIT: pochi eventi avversi nell’APLV Dupont C et al. Cow’s milk epicutaneous immunotherapy in children: a pilot trial of safety, acceptability, and impact on allergic reactivity. J Allergy Clin Immunol 2010, 125:1165-1167.

Opportunità non confermata: IFN-gamma e SOTI 25 pz con anafilassi da PLV, uovo e grano 10 pz SOTI + IFN-gamma: tolleranza in tutti 5 pz SOTI: nessuna tolleranza 5 pz IFN-gamma: nessuna tolleranza 5 pz nessuna terapia (gruppo controllo): nessuna tolleranza L'interferone gamma (IFN-γ), detto anche interferone di tipo II (IFN II), è una citochina che fa parte della famiglia degli interferoni ed è prodotto dai linfociti B e T attivati. Noh G et al. A pilot study of interferon-gamma-induced specific oral tolerance induction (ISOTI) for immunoglobulin E-mediated anaphylactic food allergy. J Interferon Cytokine Res. 2009;29:667-75.

Opportunità da confermare: cosa succede quando si danno i probiotici Professor Mimi Tang Murdoch Childrens Research Institute Royal Children's Hospital Flemington Road Parkville Victoria 3052 Tang ML et al. Administration of a probiotic with peanut oral immunotherapy: A  randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2015 Jan 12. .

Opportunità da confermare: cosa succede quando si usa il Lactobacillus rhamnosus Professor Mimi Tang Murdoch Childrens Research Institute Royal Children's Hospital Flemington Road Parkville Victoria 3052 Tang ML et al. Administration of a probiotic with peanut oral immunotherapy: A  randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2015 Jan 12. .

Supersintesi dell’opportunità Quando i benefici superano i costi (variabile il peso in ogni famiglia)

Quale fenotipo clinico si giova della SOTI?

La tolleranza rimane a lungo termine?

Il sistema immunitario come si comporta nel tempo?

Conclusioni La SOTI deve essere considerata ancora una terapia sperimentale. Non può essere estesa al di fuori di determinati ambiti. Non conosciamo efficacia per età anche se é ragionevole aspettare fino a 5 anni Conosciamo in parte il grado di protezione indotto Non sappiamo come funziona Non conosciamo bene i co-fattori che alterano l'andamento della procedura Non possiamo predirne l'esito

FDEIAn da APLV dopo guarigione spontanea Con lo sforzo la tolleranza viene persa We describe the case of a 16-year-old girl who had been developing several episodes of anaphylaxis since she was 14 years old. Thirty minutes after the intake of a food that contained cow’s milk (cow’s milk pudding, cheese sandwich, or rice with milk), symptoms would appear while she was jogging or playing basketball. However, all of these foods were tolerated when their ingestion was not followed by exercise. The girl had been diagnosed as having allergy IgEmediated to cow’s milk protein at 4 months of age by (a) positive skin prick test results with whole cow’s milk extract 5% w/v (Abelló, Madrid, Spain) and isolated cow’s milk proteins (10 mg/mL), α-lactalbumin, β-lactoglobulin, and casein (Sigma Chemical, St Louis, Mo) in PBS, (b) specific IgE to the same allergens (RAST Pharmacia, Uppsala, Sweden), and (c) a positive challenge test result with cow’s milk. Using a soy formula substitute, she followed a diet that was free of cow’s milk. Follow-up visits took place yearly at our outpatient allergy clinic. At 14 years of age it was proved that she tolerated cow’s milk. At that time, the patient still presented sensitivity to milk, though the specific IgE levels were decreasing in the follow-up. (Specific IgE was determined initially by RAST and from 7 years of age onward by CAP Pharmacia) (Table I). From then on the patient tolerated cow’s milk. Another open challenge test with cow’s milk was performed; there were no symptoms of any sort. The patient was tested for exercise challenge on a treadmill for 10 minutes; no reaction was elicited. She was also given a challenge test of 15 minutes of outdoor jogging in the hospital garden (adjacent to the emergency room) 30 minutes after an intake of soy milk pudding; this did not produce a reaction either. When another challenge under the same conditions was carried out, this time with cow’s milk pudding, the patient presented immediate-type reactions after 12 minutes of jogging. Itching of the skin was followed by generalized urticaria with swelling of the lips and eyelids, pruritus, and conjunctival injection, pruritus of the throat, dysphagia, dyspnea, and faintness. The patient was immediately treated with epinephrine by subcutaneous injection, with antihistamines and corticosteroids by intravenous infusion, and with salbutamol. This treatment relieved the symptoms within 2 hours. García-Ara MC et al. Cow's milk-dependent, exercise-induced anaphylaxis: case report of a patient with previous allergy to cow's milk. J Allergy Clin Immunol 2003;111:647-8.

Rapida tolleranza nelle forme non IgE mediate Saarinen KM. Clinical course and prognosis of cow's milk allergy are dependent on milk-specific IgE status. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116:869-75

Quali bambini sottoponi alla DOPA Quelli con patologia alimento dipendente IgE mediata Quelli con patologia alimento dipendente solo NON IgE mediata (ritardata tipo FPIES) I bambini con entrambe le condizioni A B C 18 5 Meglio P. et al. The oral food desensitization in the Italian allergy centres. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015; accepted for pubblication

Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Allergia IgE mediata Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria o un percorso ben strutturato Assenza di alcuni fattori concomitanti

Limite: e se si sospende? Dopo l’osservazione ad un anno è stata pubblicata l’osservazione a 3 anni di follow-up La valutazione veniva effettuata in 40 soggetti attraverso un TPO con somministrazione di 10 g di polvere dopo 3 anni di SLIT quotidiana A 3 anni la SLIT era discontinuata per 8 mesi. Faceva seguito nuovo challenge sempre di 10 g di polvere 98% delle 18.165 dosi erano tollerate senza reazioni severe o uso dell’adrenalina Più del 50% hanno interrotto la terapia Alla fine dello studio solo 4 erano del tutto desensibilizzati Good morning to everybody. Thanks very much to Professor Walter Canonica for my invitation. Is a great honour for me to present a lecture about this topic today with professor Simmons and Professor Potter. Today I'll speak about the epidemiology of anaphylaxis to answer to this question: is there an epidemic? Burks AW et al. Sublingual immunotherapy for peanut allergy: Long-term follow-up of a randomized multicenter trial. J Allergy Clin Immunol. 2015 Feb 3. pii: S0091-6749(14)03745-2.

I vari tipi di immunoterapia Immunoterapia orale Immunoterapia sublinguale Immunoterapia epicutanea Immunotherapia con antigeni alimentari modificati Immunoterapia con vaccino ricombinante per arachidi (a recombinant peanut vaccine) Albin S et al. Potential treatments for food allergy. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35:77-100.

PERCORSO REGIONALE SOTI BEST PRACTICES - EXPO Milano 2015 ISCRIZIONE A EXPO 2015 BEST PRACTICES - EXPO Milano 2015 International Call for Best Sustainable Development Practices on food security FOOD SAFETY AND QUALITY OF LIFE IN CHILDREN WITH SEVERE FOOD ALLERGY: THE LOMBARDY REGION SOTI PROGRAMME OF ORAL DESENSITIZATION has been admitted to the evaluation process. The evaluation process is carried out by the International Selection Committee (ISC).

Dopo SOTI, challenge con prova da sforzo? If SOTI was successful in standard conditions, should we test the tolerance to food under stressing conditions? It has been reported, for example, that physical exercise for a few hours after the ingestion of the food used in SOTI can induce an anaphylactic reaction. When SOTI induce tolerance, should we then perform oral challenge, followed by an adequate physical exercise? Miceli Sopo S. et al. Specific oral tolerance induction (SOTI) in pediatric age: clinical research or just routine practice?. Pediatr Allergy Immunol 2009; 1-4.

Protocollo rush La reazione necessitante la somministrazione di adrenalina è avvenuta a 12 ml di latte diluito 1:10 (= 1,2 ml di latte assoluto). Essi 1 ora dopo questa reazione (non essendo più presenti i sintomi) hanno persino raddoppiato la dose (2,5ml di latte assoluto). Non mi sembra un modo razionale di procedere. Forse se la sono andata a cercare... E' anche comprensibile che aumentando il numero dei soggetti trattati possa aumentare il numero delle reazioni avverse. Così come è ragionevole dire (come nello shock) che più è alta la reattività e, specialmente se c'è asma, più è alto il rischio.   43

Troppo azzardo … Ripetute dosi di adrenalina im Trasferimento in rianimazione Adrenalina ev Intubazione…

Grazie MD Francesca Atzeri Roberta Bianchi Roberto Colombo UOC di Pediatria Ospedale Caduti Bollatesi Bollate MD Francesca Atzeri Roberta Bianchi Roberto Colombo Adriana Girasole Claudio Verdura Mario Vernich Dietista Maria Bergamaschi UOC di Pediatria e Nido Ospedale S. Corona Garbagnate Milanese MD Elisabetta Allievi Carlo Bonfanti Roberta Bottone Laura Busato Clelia Colnaghi Laila Mistura Daniela Origgi Gabriella Piacentini Alessandro Rosco Lorenza Serradori Giovanni Traina Dietista Busani Antonia

Anafilassi in età pediatrica: i tempi di reazione La fase di latenza tra esposizione all’allergene e esordio dei sintomi è inversamente correlata con l’età del paziente Novembre E, Pediatrics 1998; 101(4): e8

Anaphylaxis death rates by cause and age group Liew WK. J Allergy Clin Immunol 2009;123:434-42.

L’immunoterapia epicutanea E’ possibile che la mucosa intestinale del bambino con AA sia danneggiata e non possa promuovere un meccanismo di tolleranza per le vie solite. EPIT è basata sull’applicazione, in cute indenne, dell’allergene incorporato in nanoparticelle L’uso di nanoparticelle per il rilascio allergenico può essere orientato per le cellule dendritiche che presentano l’allergene al sistema T cellulare Le nanoparticelle possono essere progettate per un “release” allergenico modulato evitando la necessità di dosi singole Le nanoparticelle sono state generate e testate anche per il supporto delle proteine dell’arachide.

Le novità? La mancata compliance dei genitori è motivo di esclusione dalla DOPA per il 38.2% degli allergologi. Altro fattore di esclusione è l’asma non controllato (32.7%). Solo nel 12.7% dei CA lo shock anafilattico per l’alimento in causa è elemento di esclusione per la DOPA. Il 9.1% dei centri esclude il paziente dalla DOPA se domiciliato lontano dal P.S.. 49

SOTI: efficacia in 4 ragazzi con anafilassi all’arachide AP, abdominal pain; OI, oral itching; E, erythema; N, nausea; V, vomiting; U, urticaria; RC, rhino conjunctivitis; A, angio-oedema; SPT, skin prick test wheal diameter (mm). 4indicates that dose has been eventually tolerated. *Challenge thresholds are the smallest amount of peanut protein required to cause a reaction during each challenge. Highest dose of peanut protein tolerated during the final challenge; expressed as the number of ingested peanuts and the actual weight of peanut protein (g). Clark AT et al. Successful oral tolerance induction in severe peanut allergy. Allergy 2009;64:1218-20.

L’immunoterapia epicutanea Moran TP et al. Oral and sublingual immunotherapy for food allergy: current progress and future directions. Curr Opin Immunol. 2013 Aug 20.

La vera opportunità Good morning to everybody. Thanks very much to Professor Walter Canonica for my invitation. Is a great honour for me to present a lecture about this topic today with professor Simmons and Professor Potter. Today I'll speak about the epidemiology of anaphylaxis to answer to this question: is there an epidemic? Blank U. et al. Vesicular trafficking and signaling for cytokine and chemokine secretion in mast cells. Front Immunol. 2014;5:453.

RCT per OIT e SLIT La mancata compliance dei genitori è motivo di esclusione dalla DOPA per il 38.2% degli allergologi. Altro fattore di esclusione è l’asma non controllato (32.7%). Solo nel 12.7% dei CA lo shock anafilattico per l’alimento in causa è elemento di esclusione per la DOPA. Il 9.1% dei centri esclude il paziente dalla DOPA se domiciliato lontano dal P.S.. Moran TP et al.Oral and sublingual immunotherapy for food allergy: current progress and future directions. Curr Opin Immunol. 2013 Aug 20. 53

WAO 2013: evidence base “However, at this time, food allergen immunotherapy is still not ready for use outside the context of controlled trials approved by research ethics boards”. Simons FE et al. World Allergy Organization Anaphylaxis Guidelines: 2013 Update of the Evidence Base. Int Arch Allergy Immunol. 2013;162:193-204.

Conclusione della Cochrane 2012 per APLV Because there are no standardized protocols, guidelines would be required prior to incorporating desensitization into clinical practice. Yeung JP et al. Oral immunotherapy for milk allergy. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov

Meta-analisi In patients with IgE-mediated cow’s milk allergy, oral immunotherapy likely increases the probability of achieving tolerance of cow’s milk compared to elimination diet alone. This benefit has to be balanced against frequent and potentially serious adverse effects. Brożek JL. et al. Oral immunotherapy for IgE-mediated cow's milk allergy: a systematic review and meta-analysis. Clinical & Exp Allergy 2011;42:363–74.

Survey del KFA Kids With Food Allergies Foundation (KFA), Beliefs regarding food oral immunotherapy among therapy participants and Nonparticipants Trust Mi fido Traister RS et al. Community opinions regarding oral immunotherapy for food allergies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;109:319-23.

Perché perplessità nella non IgE mediata Nella coorte coreana si dimostra una risoluzione in più del 60% a 10 mesi di età. Nella coorte israeliana 90% di risoluzione della FPIES da PLV all’età di 3 anni Hwang J-B et al. Prospective follow-up oral food challenge in food protein-induced enterocolitis syndrome. Arch Dis Child.2009;94:425– 428. Katz Y et al. The prevalence and natural course of food protein-induced enterocolitis syndrome to cow’s milk: a large-scale, prospective population-based study. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:647– 653. Abstract OBJECTIVES: To review the clinical features, pathophysiology, and management of food protein-induced enterocolitis syndrome (FPIES) and to discuss new observations in epidemiology and natural history. DATA SOURCES: PubMed searches were performed for articles published between 1978 and May 2011 using the keywords food-induced enterocolitis and FPIES. STUDY SELECTION: Articles were selected based on their relevance to the topic of this review. The newest developments in FPIES were defined by articles published in the past 3 years. RESULTS: FPIES is a non-IgE-mediated gastrointestinal food hypersensitivity thought to be cell-mediated, although the exact pathophysiologic mechanism requires further study. In a recent birth cohort, the incidence of cow's milk FPIES was 0.34% in the first year of life compared with 0.5% for IgE-mediated cow's milk allergy. FPIES typically presents before 6 months of age in formula-fed infants with repetitive emesis, diarrhea, dehydration, and lethargy 1 to 5 hours after ingesting the offending food. Four cases of FPIES in breastfed infants have recently been reported. The most common offending foods are cow's milk, soy, and rice. Diagnosis is based primarily on clinical history and, when unclear, physician-supervised oral food challenges. FPIES is usually outgrown by school age. Although management remains avoidance of the offending food, observations that natural history varies for different foods has redefined the timing of reintroduction. CONCLUSION: 1 Early recognition of FPIES and removal of the offending food are imperative to prevent misdiagnosis and mismanagement of symptoms that may mimic other causes. Close follow-up is required to determine when foods may be added back into the diet. 2 OBJECTIVES: To determine tolerance rates to cow's milk and soy and to suggest guidelines for follow-up oral food challenges (FU-OFCs) in infantile food protein-induced enterocolitis syndrome (FPIES). METHODS: The authors analysed the data of 23 patients with infantile FPIES who underwent two or more FU-OFCs and were followed up until over 2 years of age. The first FU-OFCs were performed at 6 months of age, and patients were randomly allocated to cow's milk (n = 11) or soy (n = 12) challenge starting groups. Second and third FU-OFCs were performed at 2-month intervals in a crossed and switched-over manner. Tolerance rates to cow's milk and soy were 27.3% and 75.0% at 6 months of age, 41.7% and 90.9% at 8 months and 63.6% and 91.7% at 10 months, respectively. Patients outgrew cow's milk and soy intolerance at age 20 and 14 months. CONCLUSIONS: In infantile FPIES, the first FU-OFC should be performed with soy at 6-8 months of age and cow's milk FU-OFC should be conducted at over 12 months of age. Infants with FPIES were observed to outgrow food sensitivities during the first 2 years of life.