CLIMATERIO E MENOPAUSA

fisiopatologia del climaterio femminile e La conoscenza della fisiopatologia del climaterio femminile e della terapia ormonale sostitutiva costituiscono oggi un importante capitolo di medicina preventiva

CLIMATERIO tutto il periodo di transizione tra la vita riproduttiva e quella non riproduttiva. E’ un termine prevalentemente clinico: sottolinea i disturbi connessi con la perdità della fertilità SENILITA’ ultima fase della vita prevalgono i fenomeni involutivi legati all’ invecchiamento regressione funzionale degli organi rilassamento delle fibre elastiche riduzione della masse muscolari rarefazione del tessuto osseo

ALTERAZIONE FUNZIONALE CESSAZIONE DELLA FUNZIONE OVARICA MENOPAUSA RISULTATO di una ALTERAZIONE FUNZIONALE CESSAZIONE DELLA FUNZIONE OVARICA età media 45-52 anni (in Italia 50.5 anni) Progetto menopausa italia study group

Cessazione funzione ovarica perdita della funzione riproduttiva radicale cambiamento dell’ambiente endocrino: rischi a medio e lungo termine sintomi menopausali

Il range di età per l’insorgenza della menopausa varia dai 48 ai EPIDEMIOLOGIA Il range di età per l’insorgenza della menopausa varia dai 48 ai 55 anni POF, premature ovarian failure 1% delle donne entra in menopausa prima dei 40 anni EARLY MENOPAUSE, menopausa precoce 10% delle donne entra in menopausa prima dei 45 anni MIRF, menopausa indotta radiologica e farmacologica MENOPAUSA CHIRURGICA Nella maggioranza degli studi non influiscono in alcun modo sull’età della menopausa: RAZZA PARITA’ USO DI CO

Anticipano l’insorgenza della menopausa il fumo: (correlazione dose-risposta con n ° sigarette e durata dell’abitudine) denutrizione, dieta vegetariana (ruolo del tessuto adiposo nella sintesi estrogenica). Isterectomia addominale (se vi è compromissione della vascolarizzazione ovarica).

PREMENOPAUSA progressivo esaurimento follicolare I follicoli, ridotti di numero, diventano con il passare del tempo anche meno funzionali I cicli mestruali in questa fase sono in genere ancora ovulatori spesso vi è insufficienza del corpo luteo: il dosaggio plasmatico del progesterone dimostra frequentemente valori inferiori a 10 ng/ml.

In tale condizione compare iperestrogenismo relativo Clinicamente accorciamento dell’intervallo intermestruale Irregolarità mestruali la perdita di episodi mestruali con oligomenorrea ed infine l’amenorrea

PREMENOPAUSA:diagnosi La diagnosi di premenopausa si basa sui sintomi Modificazioni del pattern mestruale; Instabilità vasomotoria; Disturbi del sonno; Disturbi psicologici e cognitivi; Alterazioni sessuali; Mal di testa, palpitazioni, mastodinia. le misurazioni dell’FSH e dell’estradiolo sono quanto mai variabili e non significative, come del resto le misurazioni dell’LH.

MENOPAUSA Impatto della deprivazione estrogenica in postmenopausa: - variabilità individuale - fattori socioculturali

Disturbi neuropsichici peggioramento del tono dell’umore depressione sensazione di stanchezza profonda e di mancanza di energia irritabilità riduzione della memoria a breve termine e della capacità di concentrazione diminuzione dell’interesse sessuale cefalea insonnia, dolori articolari, vertigini, palpitazioni

Prevalenza in Italia della sintomatologia climaterica

ALTERAZIONI ATROFICHE CONSEGUENZE A MEDIO TERMINE ALTERAZIONI ATROFICHE assottigliamento degli epiteli, alterazione del tessuto connettivo di supporto, riduzione della vascolarizzazione delle mucose che rivestono vulva, vagina e le vie urinarie. atrofia delle mucose vaginali prurito vaginite dispareunia atrofia delle vie urinarie infezioni ricorrenti pollachiuria incontinenza da urgenza

CONSEGUENZE A MEDIO TERMINE LA SESSUALITA’ La carenza ormonale interferisce con le componenti somatiche emotive cognitive che condizionano il comportamento sessuale e ne determinano la sua efficienza

CONSEGUENZE A LUNGO TERMINE La malattia cardiovascolare Osteoporosi

Durante la vita fertile la donna gode di una protezione biologica nei confronti della patologia coronarica. Per questa ragione le curve di incidenza della malattia coronarica e dell’infarto miocardico nel sesso femminile sono ritardate rispettivamente di 10 o 20 anni rispetto all’uomo

Mortality Rates in Women At Every Age, More Women Die of Heart Disease Than Breast Cancer 6500 4500 2500 1600 1200 800 400 Coronary Artery Disease Stroke Lung Cancer Breast Cancer Colon Cancer Endometrial Cancer Mortality Rate per 100,000 The significance of cardiovascular disease (CVD) as a health concern is illustrated by examining mortality rates per 100,000 women aged 45 years and older. The number of women who die each year from CVD is higher than the number who die from stroke, or from lung, breast, colon, or endometrial cancer in any age group. 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Age (years) National Center for Health Statistics. 1999:164-167.

Incidence of CVD: Relation to Menopause Status The Framingham Study (per 1000 women) Incidence The relation between menopause and CVD incidence was examined in the Framingham cohort of 2,873 women.1 CVD incidence was defined as the occurrence of coronary heart disease (CHD), stroke, or congestive heart failure. Intermittent claudication in the absence of cardiovascular or rheumatic heart disease was also included in the definition of incidence. There was a trend for a 2- to 6-times higher incidence of disease in postmenopausal women compared with premenopausal women in the same age range. This pattern is similar to that seen with the incidence of osteoporosis, which increases dramatically in the transition from premenopause to postmenopause. The bone changes associated with the postmenopausal transition are observed regardless of the age at menopause.2 These data demonstrate that there is an age-associated increase in the incidence of CVD for both premenopausal and postmenopausal women. In addition, these and other data indicate that withdrawal of estrogen in menopause is associated with an increased risk of heart disease above that seen for premenopausal women. Age (years) CVD = cardiovascular disease. n = 2873. Kannel WB, et al. Ann Intern Med. 1976;85:447-52. 1Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM, Gordon T. Menopause and risk of cardiovascular disease. The Framingham study. Ann Intern Med. 1976;85:447-452. 2Smeets-Goevaers CG, Lesusink GL, Papapoulos SE, et al. The prevalence of low bone mineral density in Dutch perimenopausal women: the Eindhoven Perimenopausal Osteoporosis Study. Osteoporos Int. 1998;8:404-409.

Induzione estrogenica di più elevati livelli di HDL-colesterolo Per tutta l’età fertile i livelli sierici di HDL-colesterolo nelle donne sono mediamente più alti di 10 mg/dl rispetto agli uomini. Questa differenza continua anche dopo la menopausa. Il colesterolo totale ed a bassa densità (LDL), più bassi nella donna in premenopausa crescono gradualmente con l’età, e tale incremento si fa più evidente dopo la menopausa.

RISCHIO CARDIOVASCOLARE dopo la menopausa il rischio di malattia coronarica raddoppia.

E’ probabile la correlazione con valori di lipidi aterogeni Rallentamento del metabolismo basale con aumento del tessuto adiposo,specialmente centrale (androide) E’ probabile la correlazione con valori di lipidi aterogeni sovrapponibili a quelli maschili. Aumento dei livelli di insulina ed insulino-resistenza

MENOPAUSA: l’approccio

QUALITA’ DI VITA: Definizione dell’organizzazione mondiale della sanità : “Qualità di vita è la percezione soggettiva che un individuo ha della propria posizione nella vita, nel contesto di una cultura e di un insieme di valori nei quali egli vive, in relazione ai propri obiettivi, aspettative e preoccupazioni”

TRATTAMENTO ORMONALE DEI DISTURBI DELLA POSTMENOPAUSA Esistono in commercio molti principi attivi che possono essere somministrati secondo varie vie e schemi terapeutici personalizzazione della terapia alle minime dosi efficaci.

Schemi di somministrazione HRT estrogeni + progestinici terapia di riferimento ERT terapia con soli estrogeni in pazienti isterectomizzate Possibili eccezioni: Adenocarcinoma endometriale stadio 1 Tumori endometrioidi dell’ovaio Endometriosi

ESTROGENI PROGESTINICI Il controllo della proliferazione endometriale rappresenta l'unico motivo per cui il progestinico viene associato agli estrogeni in terapia ormonale sostitutiva.

Con la sola possibile eccezione di una azione positiva sul metabolismo osseo, l’utilizzo del progestinico è legato alla comparsa di effetti collaterali (peggioramento del tono dell’umore, ritenzione idro-salina, gonfiore addominale,tensione mammaria, bleeding) Sono inoltre stati dimostrati effetti sfavorevoli sul rischio cardiovascolare (assetto lipidico, nitrossido, prostacicline, insulina, ossidazione lipoproteica) e sul rischio mammario.

HRT SEQUENZIALE CICLICA estrogeni per 21-25 gg e progestinico per 14 gg + pausa CONTINUA estrogeni tutti i giorni e progestinico per 12-14 gg COMBINATA CICLICA estrogeni e progestinici per 25 gg + pausa CONTINUA estrogeni e progestinici tutti i giorni

VIA DI SOMMINISTRAZIONE Nella modulazione dell’effetto terapeutico la via di somministrazione appare rilevante: la somministrazione orale, determina un assorbimento in genere più rapido ed alti livelli estrogenici nel circolo portale e a livello epatico che rendono conto degli effetti epato-mediati. aumento delle HDL, delle VLDL e dei trigliceridi aumento dell’angiotensinogeno modificazioni di alcuni fattori della coagulazione e della fibrinolisi aumento del rapporto colesterolo-acidi biliari nella bile diminuzione dell’Insulin Like Growth Factor 1 (IGF-I) circolante, aumento dell’Insulin Like Growth Factor binding protein 1 (IGFBP-I),e aumento della Sex Hormone Binding Globulin (SHBG).

Scelta dello schema terapeutico: VIA DI SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICA Ipertensione (Rischio tromboembolico) Varici Epatopatia Colelitiasi Diabete Ipertrigliceridemia Preferenza della paziente ORALE Patologia o intolleranza cutanea Rischio mammario elevato (?) Ipercolesterolemia Rischio per carcinoma del colon Preferenza della paziente

Observational Studies of CVD Risk: ERT Compared With HRT 0.25 0.50 1.0 2.0 4.0 Grodstein et al, 1999 Swedish cohort Grodstein et al, 2000 Nurses’ Health Study (NHS) Varas-Lorenzo et al, 2000 Relative Risk (95% CI) ERT HRT Rosenberg et al, 1993 Mann et al, 1994 Psaty et al, 1994 Sidney et al, 1997 Observational, clinical, and basic science studies provide evidence that estrogen loss is detrimental to the cardiovascular system and that use of estrogen after menopause is associated with a reduction in CVD risk. In general, observational studies have consistently reported that postmenopausal use of hormone therapy (ERT, estrogen alone; HRT, estrogen plus a progestin) is associated with a 35% to 50% reduction in CVD risk. Shown here are the results from observational studies published over a 7-year period between 1993 and 2000 that examined whether the risk of developing CVD is different for women who take ERT versus those who take HRT.1-7 Risk estimates that are significantly less than 1.0 indicate a reduction in CVD risk with hormone replacement. As is seen here, findings from observational studies have consistently shown that there is little or no difference between ERT and HRT users in terms of relative risk (RR) for developing CVD. Thus, the addition of progestin does not appear to offset the CVD risk benefit associated with the use of unopposed estrogen. ERT = estrogen replacement therapy (estrogen only); HRT = hormone replacement therapy (estrogen plus a progestin). A complete list of references for this slide can be found in the accompanying document titled “Cardiovascular References.”

Women's Health Initiative (WHI) Lo studio ha coinvolto 16.608 donne sane, in post-menopausa, di 50 -79 anni, assegnate in modo randomizzato alla assunzione quotidiana di TOS con 0.625mg di estrogeni coniugati equini (CEE) più 2.5mg di medrossiprogesterone acetato (MPA), o al placebo. Lo studio è stato interrotto dopo 5.2 anni di follow up per l’aumento del rischio cardiovascolare e l'aumentato rischio di carcinoma invasivo della mammella nel gruppo di trattamento

METANALYSIS - HRT and Breast Cancer 55 studies from 21 countries 52.705 women with breast cancer 108.411 women without breast cancer 53.865 postmenopausal women 17830 (33%) HRT users 6060 (34%) HRT users >5 years 96% started HRT <60 years Median age first use= 48 years Median duration of use= 2 years 80% used unopposed estrogen Lancet 1998

WHI: Breast Cancer Results Results showed a small increased risk of breast cancer among women assigned to E+P Increased risk limited to those women with prior HT use Breast cancers among women assigned to E+P were somewhat larger and more likely to involve regional lymph nodes Higher rate of abnormal mammograms observed in women assigned to E+P The results of this updated analysis were consistent with the preliminary WHI report: E+P was associated with a small increase in the risk of breast cancer.1,2 As in the initial report, the increase in risk was limited to those who had used HT in the past. A small increase in tumor size was observed among women randomized to E+P.2 Although the number of positive lymph nodes among patients receiving E+P was not significantly different from the number among patients receiving placebo, breast cancers in the E+P group were more likely to involve at least 1 regional lymph node than those in the placebo group. Women assigned to the E+P group also were more likely to have an abnormal mammogram that required medical evaluation. It should be noted that approximately 34% of the women in the study were obese, and 50% were either current or past smokers.1 Both smoking and obesity are risk factors for breast cancer.3,4 Considering the prevalence of smoking and obesity, this population appeared to be at an increased risk for breast cancer before randomization. Since breast cancer often takes at least 5 years to progress to a detectable stage, it is possible that E+P stimulated the cancers to become more apparent. Chlebowski RT, et al. JAMA. 2003;289:3243-53. 1Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33. 2Chlebowski RT, et al. JAMA. 2003;289:3243-53. 3Morimoto LM, et al. Cancer Causes Control. 2002;13:741-51. 4Band PR, et al. Lancet. 2002;360:1044-9.

American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002 RISCHIO ASSOLUTO DI CA MAMMARIO NELLA POPOLAZIONE GENERALE Ogni donna di 50 anni ha circa il 2.8% di possibilità di ammalare di carcinoma mammario entro l’età di 60 anni Ciò si traduce in un rischio assoluto di 2.8 per 100 donne American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002

RISCHIO ASSOLUTO DI CA MAMMARIO DOPO 5 ANNI DI HRT I risultati dello studio WHI indicano un Hazard Risk per k mammario di 1.26 dopo 5 anni di HRT ( incremento del rischio del 26%) Ciò si traduce in un rischio assoluto di 3.5 per donne che utilizzano HRT American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002

The Million Women study E’ uno studio prospettico di coorte, condotto in Gran Bretagna, in cui sono state arruolate oltre un milione (1.084.110) di donne di 50-64 anni trattate con diversi regimi di HRT, allo scopo di definire il rischio di tumore mammario. Lancet. 2003;362:419-27

la terapia sostitutiva aumenta il rischio di carcinoma mammario - il rischio di carcinoma mammario aumenta già nei primi 1-2 anni e cresce ulteriormente con il perdurare della terapia; le donne che hanno assunto la terapia in passato non mostrano un aumento del rischio; - sebbene il rischio sia significativamente maggiore per la terapia con E/P rispetto alle altre (RR 2.00, 95% CI 1.88-2.12, p<0.0001), tutti i tipi di trattamento studiati aumentano il rischio di carcinoma mammario (estrogeno: RR 1.30, 95% CI 1.21-1.40; tibolone: RR 1.45, 95% CI 1.25-1.68);

WHI Results: Effect of HT on Risk of Colorectal Cancer Kaplan-Meier Estimate HR = 0.56 95% nCI = 0.38–0.81 95% aCI = 0.33–0.94 Placebo E+P In the WHI, 43 invasive colorectal cancers occurred in the E+P group during an average of 5.6 years of follow-up, and 72 occurred in the placebo group (HR, 0.56; 95% nCI, 0.38–0.81; 95% aCI, 0.33–0.94). This figure shows the Kaplan-Meier plots of the cumulative hazard of invasive colorectal cancer for both the E+P and placebo groups. As indicated by the plots, the difference in incidence began to emerge early in the first year of follow-up, suggesting an effect on established cancers. The invasive colorectal cancers in the E+P and placebo groups were similar in location, tumor grade, and histologic features (ie, adenocarcinoma, not otherwise specified; in adenomatous polyp; in tubulovillous adenoma; or in villous adenoma). However, cancers in the E+P group had a greater number of positive lymph nodes (mean ± SD, 3.2 ± 4.1 vs 0.8 ± 1.7; P = .002), compared with placebo, and were more advanced (regional or metastatic disease, 76.2% vs 48.5%; P = .004). The reasons for these differences are unknown. Exploratory analyses indicated that among those women in the E+P group who were diagnosed with colorectal cancer, those with antecedent vaginal bleeding had cancers with a greater number of positive nodes, compared with those women who did not have vaginal bleeding (3.8±4.3 vs 0.7±1.5, P = .006). Abdominal pain, a change in bowel habits, and rectal bleeding are common symptoms in patients who present with colorectal cancer. The authors speculated that vaginal bleeding may have delayed some women from seeking care and may possibly account for the higher incidence of advanced cancer in the E+P group. Given this possibility, wider implementation of bowel screening among postmenopausal women using HT was recommended. Chlebowski RT, et al. N Engl J Med. 2004;350:991-1004. Chlebowski RT, et al. N Engl J Med. 2004;350:991-1004.

CONCLUSIONI L’eventuale terapia ormonale sostitutiva, discussa con la paziente nel suo bilancio rischio/ beneficio, dovrebbe iniziare con posologie il più basse possibili ed adattata nel tempo in base alla sintomatologia clinica ed agli esami disponibili, ottenendo una personalizzazione della terapia in grado di ridurre rischi ed effetti collaterali.

PERCEZIONE SOGGETTIVA DELLE DONNE RIGUARDO AL MAGGIORE PROBLEMA DI SALUTE Mosca L et al. Arch Fam Med. 2000;9:506-15

CAUSE DI MORTALITA’ FEMMINILE Decessi totali (%) nel 1999 tra donne d’età  65aa Anderson RN. Natl Vital Stat Rep. 2001;49:1-13

UTILIZZO DI HRT IN ITALIA (effettive Anno 2000) 11,40 10,66 Media 8,43% 8,04% 5,11%

Età media: 49 aa (WHI: 63 aa con 60% > 60 aa) “Personal use of HRT by postmenopausal women doctors and male doctors’ wives in Italy after the publication of WHI trial.” Biglia N et al, Gynecol Endocr 18(1):172 (SS44), 2004 Questionario sottoposto a 1000 donne medico e partner di medico selezionate in modo random e rappresentative della distribuzione reale nelle aree geografiche considerate, di età compresa tra i 45 ed i 65 anni 500 donne medico 500 mogli/partner di medico Età media: 49 aa (WHI: 63 aa con 60% > 60 aa) BMI medio: 23 (WHI: 28 con 34% > 30) Ipertese in terapia: 8% (WHI: 35%)

LE DONNE MEDICO IN MENOPAUSA impiego di HRT in A. (percentuale) * ** 500 casi totali: 300 MMG + 150 ginecologhe + 50 oncologhe

MOTIVI PER CUI LE DONNE INIZIANO O PROSEGUONO L’HRT Newton KM, et al. J Women Health. 1997;6:469-65

MEDICINA BASATA SULL’AUTORITÀ SCIENZA DEMOCRAZIA XX secolo MEDICINA BASATA SULLE PROVE DI EFFICACIA