Possibili terapie di combinazione Congresso Nazionale SNO Nuovi spunti in tema di sclerosi multipla Como, 23 aprile 2015 Dr Monica Rezzonico Centro SM – UO Neurologia AO S.Anna Como

Conflitto di interessi Ai sensi dell’art. 3.3 sul conflitto di interessi, pag 17 del Regolamento Applicativo dell’Accordo Stato – Regione del 5 novembre 2009, dichiaro che negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti, anche di finanziamento, con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario: Biogen Italia Serono Italia Teva Italia Novartis Italia

Dove agisce terapia SM ?

Categorie di valutazione efficacia dei farmaci ARR ( annualized relapse rate ) o anche percentuale di pazienti con relapse markers di progressione RMN ( nuove lesioni in T2 e lesioni captanti gadolinio ) tempo necessario per progressione di disabilità misurata con EDSS

No evidence of disease activity NEDA - definizione - No evidence of disease activity

No disease-related brain volume loss1,2 NEDA-4; no evidence of disease activity defined as: Disease progression Disability Brain volume Relapses MRI activity No disease-related brain volume loss1,2 No sustained disability progression3,4 No MRI activity (new / enlarging T2 or Gd+ lesions)3,4 No relapses3,4 Key points MS disease progression can be assessed by 4 key measures of disease activity A modern therapy should aim to minimise these 4 key measures (“No evidence of disease activity-4” or “NEDA-4”) The NEDA-4 concept takes into consideration the biological basis of disease progression by reflecting both focal and diffuse damage in the CNS Traditionally, disease activity has been defined according to three disease parameters: disability, relapses and MRI This was the original concept of “No evidence of disease activity”, or “NEDA” Now, it is important to consider growing clinical evidence that has shown BVL as a strong predictor of disability progression In light of this, the new NEDA-4 concept has been developed, which incorporates “No disease-related brain volume loss” Given that BVL is accelerated in MS, and that there are significant correlations between BVL and clinical outcomes, incorporating BVL in NEDA-4 (“No disease-related brain volume loss”) means including no evidence of BVL in excess of the expected rates for individuals without MS Focal inflammation (relapses / MRI lesions) Diffuse damage accumulation (neurodegeneration / failure of repair; disability / atrophy) Adapted from Drug Des Devel Ther 4; Barten LJ et al. New approaches in the management of multiple sclerosis, 343–366, copyright (2010), with permission from Dove Medical Press. Gd+, gadolinium-enhancing; MRI, magnetic resonance imaging. 1. Radue EW et al. Swiss Med Wkly 2013; 2. De Stefano N et al. CNS Drugs 2014; 3. Havrdová E et al. Lancet Neurol 2009; 4. Giovannoni G et al. Lancet Neurol 2011

No confirmed EDSS progression No annual brain volume loss >0.4% I 4 end point di malattia si correlano sia al danno focale che al danno diffuso Clinical No confirmed EDSS progression No annual brain volume loss >0.4% No new T2 Activity No confirmed relapses NEDA-4 MRI NEDA-4: a more comprehensive and balanced assessment of focal and diffuse disease activity Notes The annual BVL threshold used was 0.4%: twice the mean rate in non-MS individuals but below the range of mean rates typically seen in patients with MS (0.5–1.35%)1 References 1. De Stefano N et al. DNS Drugs 2014 Focal damage Diffuse damage Measures of disease activity as indicators of focal and/or diffuse damage. Conceptual contribution from the individual measure: Relapses and Lesions > EDSS > BVL for manifestation of focal damage; EDSS is equally a manifestation of focal and diffuse damage; BVL is mostly a manifestation of diffuse damage. BVL, brain volume change. 1. Kappos L et al. ECTRIMS-ACTRIMS 2014

La sclerosi multipla forma ricorrente-remittente (RR) è caratterizzata da comparsa di riacutizzazioni seguite da almeno parziale recupero; tale forma si presenta in circa l’85% dei pazienti. Circa il 50% delle forme RR evolve, nei 10 anni successivi alla diagnosi, nella forma secondariamente progressiva (SP), nella quale il continuo e graduale aggravamento della disabilità si verifica anche in assenza di riacutizzazioni.

I DMT ( disease modifing treatments) determinano una riduzione della frequenza di riacutizzazione di malattia (ARR – annualised relapse rate), una riduzione delle lesioni RMN in T2 ed in T1 captanti gadolinio, una riduzione della progressione di disabilità.

Dal 1992 i trattamenti finalizzati al controllo delle riacutizzazioni sono costituiti da Interferone beta1b (Betaferon ® ), Interferone beta 1a (Rebif ® , Avonex ® ), Glatiramer Acetato (Copaxone ® ) secondo le indicazioni e modalità stabilite dal Ministero della Salute , come terapia di I livello.

Come terapia di II livello sono stati utilizzati mitoxantrone e ciclofosfamide.  Con determinazione AIFA del dicembre 2006 è stato approvato natalizumab (Tysabri) per il trattamento di II livello in pazienti che non rispondono alla terapia con immunomodulanti per almeno 12mesi e con almeno 2 ricadute nell’ultimo anno, o almeno 1 ricaduta con disabilità residua non inferiore a 2 alla EDSS e almeno 9 lesioni T2 positive alla RMN. Farmaco somministrato ev sotto osservazione. nel marzo 2011 EMA approva fingolimod ( Gylenia) come terapia di II livello ( in USA e Svizzera è approvato come terapia di I livello). Indicato per pazienti con malattia molto attiva nonostante un trattamento di I livello con IFN o GA per almeno un anno, oppure per pazienti con SMRR grave . Primo farmaco per SMRR per os

Patogenesi SM

Fase infiammatoria Fase degenerativa

Applicabilità terapia di combinazione La terapia di combinazione ha una vasta applicazione in medicina , sia nella terapia oncologica , che nell’ipertensione che nelle malattie autoimmuni nell’artrite reumatoide ad esempio metotrexate associato ad adalimumab si è rivelato molto efficace in AR la terapia di combinazione è diventata uno standard già dai primi anni 2000

Rationale for the use of combination therapy in MS • A large number of candidates for use in combination are available • Drugs with partial efficacy and differing mechanisms of action might have additive or synergistic efficacy • Drugs with different mechanisms of action can target different aspects of disease pathogenesis, which is complex and heterogeneous • Lower doses of drugs with decreased toxicity could potentially be used • Components of the combination could be used specifically to reduce side-effects or toxicity of other drugs • Combination therapy is useful in other disorders Conway & Cohen 2010

Terapia di combinazione : quando? Dopo fallimento di una terapia di I livello? Dopo fallimento di una terapia di II livello ? Come terapia di mantenimento dopo una terapia di induzione? Come terapia add on dopo una terapia di induzione?

Le possibilità di attività sinergica o addizionale di terapie di combinazione è molto attraente, ma aggiungere una nuova terapia ad una terapia efficace parzialmente può anche avere un effetto antagonista o aggravare gli effetti collaterali P. Soelberg Soresen et al, lancet neurol aug 2011

Studio Sentinel Randomizzato, doppio cieco , con 1171 pz . ha valutato efficacia di Natalizumab in pazienti con SM già in trattamento con IFN beta -1 a con almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti ARR 0.82 in monoterapia e 0.38 in terapia di combinazione confermato a 2 anni Percentuale relapse free 32% monoterapia 54% in combinazione Disabilità 29% in monoterapia e 23% in combinazione . Lo studio era stato complicato dalla presenza di eventi avversi maggiori con due casi di PML (2005)

Studio GLANCE randomizzato, doppio cieco , verso placebo, 110 pazienti ha valutato efficacia di Natalizumab in pazienti con SM già in trattamento con glatiramer acetato con almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti end point primario nuove lesioni in RMN in T2 o captanti gadolinio con un risultato migliore per combinazione end poin secondario pz relapse free ( differenza non significativa) e progressione EDSS simile nei due gruppi

Studio ONWARD cladribrina o placebo in aggiunta a IFN beta 1a 260 pz, randomizzato , doppio cieco End point primario sicurezza e tollerabilità End point secondario lesioni captanti gadolinio RMN su cui era già molto attivo INF per cui non è risultato significativo

Terapia di I linea + farmaci neuroprotettivi bloccanti dei canali del sodio : topiramato, riluzolo, lamotrigina + IFN beta 1a im ma… neuroprotezione è difficile da misurare IFN beta 1a sc + vitamina D3 in add on (Smolders et al – j. Neurol. science dic 2011)

SWABIMS - 2009 - Reclutamento maggio 2005- dicembre 2008 statine hanno anche azione antinfiammatoria ed immunomodulante oltre e diminuire I valori di colesterolo atorvastatina 40 mg + IFN beta 1b doppio cieco, randomizzato , vs placebo, 77 pz end point primario nuove lesioni in T2 a 15 mesi, secondario volume totale lesioni in T2, lesioni captanti gadolinio, volume cerebrale, EDSS, MFSC, frequenza di relapse eventi avversi elevati valori enzimi epatici nessun dato statisticamente significativo C.P. Kamm , Berna

Studio SIMCOMBIN - 2011- Multicentrico, in doppio cieco, randomizzato , vs placebo, 300 pz IFN beta 1a im + simvastatina 80 mg Nessun effetto collaterale diverso rispetto ai placebo, nemmeno mialgie , rabdomiolisi, mioglobinuria, nè aumento CPK. Nessun beneficio da terapia add-on con simvastatina. Nè su frequenza annuale di relapse, nè su nuove lesioni in T2alla RMN P. Soelberg Soresen et al

Post hoc studio SENTINEL studio Sentinel ha valutato efficacia di Natalizumab in pazienti con SM già in trattamento con IFN beta -1 a con almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti. Lo studio era stato complicato dalla presenza di AV con due casi di PML (2005) pazienti che avevano preso statine in corso di studio sentinel. Analisi post hoc nessun dato favorevole statisticamente significativo

ASA ( avonex + steroidi + azatioprina) -2012- tre gruppi avonex +placebo+placebo – avonex + AZA 50 mg/die +placebo – avonex + AZA + prednisone 10 mg /dì alterni doppio cieco, randomizzato , vs placebo, 191 pz due anni nel 2009 con scarsi risultati su frequenza di relapse e nessuno su RMN e disabiltà poi estensione per 4 anni in open label 172 pz endpoint frequenza di relapse /anno, EDSS, RMN ( volume cerebrale) tendenza a diminuzione delle relapse ed EDSS non statisticamente significativa, riduzione volume cerebrale uguale in tutti I gruppi E.Havrdova et al, Praga

IFN beta + AZA - 2012- 85 pz in IFN o AZA cui si aggiunge AZA o IFN terapia add on con IFN determina una diminuzione delle relapse annuali (ARR ), non si modifica disabilità Terapia add on con AZA su IFN non cambia ARR GB e linfociti diminuiscono a 5 anni aumento moderato di incidenza di neoplasie

MECOMBIN mads ravnborg, s. sorensen et al - Lancet Neurology 2010 IFN beta 1a + metilprednisolone 500 mg/die per os per 3 giorni al mese o placebo per 3 anni Studio in doppio cieco Valutazione clinica ogni 3 mesi, RMN di base e dopo 3 anni End point primario tempo di esordio di progressione di disabilità 341 pz tempo di raggiungimento di progressione non cambia significativamente, RMN con ridotte lesioni in T2, ridotte relapse , MFSC ( 9 pioli)

NORMIMS Soelberg Sorensen et al- Lancet Neurology 2009 IFN beta 1 a sc 22 o 44 microg 3 volte alla settimana + metilprednisolone 200 mg per os per 5 giorni ogni 4 settimane o placebo per 96 settimane end point primario ARR 102 pz eventi avversi psichiatrici nel gruppo con metilprednisolone diminuzione significativa delle relapse

Studio TENERE IFN beta 1a sc + teriflunomide a 7 e a 14 mg End point primario : tempo necessario alla comparsa di relapse o all’interruzione della terapia

Teriflunomide + IFN beta - 2012 – ( neurology 78 june 5, 2012 ) studio di fase II, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato , confronta due diversi dosaggi di teriflunomide + IFNbeta vs placebo, 118 pz eventi avversi: aumento transaminasi, diarrea, IVU, fatica, cefalea, diminuzione linfociti e GB efficacia : ridotte lesioni in T1 captanti gadolinio alla RMN aderenza alla terapia maggiore se secondo farmaco è per os studio di fase III TERACLES

Combi Rx Investigator IFN + GA - Lublin et al, Ann Neurol 2013; 73:327-340 - studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato , confronta GA + IFNbeta 1a im vs GA o IFN soli, 1008 pz end point primario riduzione ARR non mostra miglioramenti rispetto a GA end point secondari: tempo di progressione disabilità , MFSC non hanno modificazioni significative combinazione riduce nuove lesioni attive e carico lesionale ad RMN

Combi Rx Investigator IFN + GA - Ann Neurol 2013; 73:327-340 - buon profilo di sicurezza, efficacia media come singolo farmaco, probabilmente diverso meccanismo d’azione terapia di combinazione con le due terapie immunomodulanti più frequentemente utilizzate non produce nessun sostanziale beneficio clinico in 3 anni ; ARR ed EDSS qualche beneficio alla RMN in termine di n° totale di lesioni e per lesioni in T2, non significativo per lesioni in T1 e nemmeno per grado di atrofia

Combi Rx

Combi Rx qualche beneficio alla RMN in termine di: n° totale di lesioni n° lesioni in T2, non significativo per lesioni in T1 non significativo per grado di atrofia

conclusioni Terapia di combinazione valutata a partire dal 2005 Sulla falsariga di utilizzo in altre patologie autoimmuni Malattia con patogenesi e clinica multiforme Differenti meccanismi d’azione dei farmaci Pro e contro di azione addittiva e/ sinergica su eventi avversi Nell’ambito di una terapia di induzione per stabilizzare I risultati Efficacia non sempre evidente

Grazie per l’attenzione