Reazioni immunopatogene Reazioni immuni che provocano la comparsa di manifestazioni patologiche sia localizzate sia sistemiche = reazioni di ipersensibilità - tipo immediato - tipo ritardato

Classificazione di Gell per le reazioni immuno-mediate Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV

Le reazioni di tipo I-IV sono quelle classiche

Reazioni immunopatogene di I tipo Le reazioni immunopatogene di I tipo sono dette anche anafilattiche o allergiche indotte da allergeni allergeni stimolano la sintesi di IgE allergeni sono di per sè antigeni innocui in soggetti geneticamente predisposti stimolano reazione abnorme

DEFINIZIONE La anafilassi è una reazione allergica acuta, sistemica,severa, a rapida insorgenza e potenzialmente fatale che compare all’improvviso dopo contatto con una sostanza che causa allergia. NIAID,FAAN Symposium, JACI 2006;117:391-7

ANAFILASSI La reazione anafilattica è una reazione allergica di tipo 1° secondo la classificazione di Gell e Coombs, IgE mediata con liberazione di istamina, PG, LT. La reazione anafilattoide è una reazione non IgE mediata ma che riproduce gli stessi sintomi clinici. Anafilassi idiopatica allergene si deve distinguere fra reazione anafilattica che è una reazione allergica di tipo 1° secondo la classificazione di Gell e Coombs caratterizzate dalla rapida comparsa delle manifestazioni patologiche (pochi minuti dall’introduzione dell’antigene) e dal coinvolgimento delle immunoglobuline di classe E, e reazioni anafilattoidi che sono clinicamente indistinguibili dall’anafilassi, ma non sono IgE-mediate. L’anafilassi idiopatica è quella in cui la causa resta sconosciuta. PAF Istamina Proteasi neutre (Triptasi,Chimasi) Chemiotattic Factors (NCF-ECF) Arachidonid Acid Leukotrienes B4,C4,D4 Prostaglandine Primary mediators Secondary mediators

ANAFILASSI L’anafilassi è una “fisiologica” risposta infiammatoria sistemica deputata ad inattivare una sostanza estranea Diviene situazione di emergenza quando il paziente riconosce l’antigene e risponde in maniera esagerata all’insulto

UN PO’DI STORIA Il primo caso di anafilassi risale al 2640 a.C il primo caso documentato di anafilassi risale al 2640 a.c: un geroglifico ritrovato nella tomba del faraone Menes descrive la sua morte avvenuta quasi immediatamente dopo la puntura di un calabrone. Devono passare molti anni prima di chiarire il meccanismo dell’anafilassi.

Physalia Actinia sulcata UN PO’DI STORIA C.R. Richet (1850-1935) P.J. Portier (1866-1962) Nel 1902 coniarono il termine “ anafilassi ” (ana fülaxis = difesa → senza difesa) Nel 1902 Richet e P. Portier, coniarono il termine "anafilassi", (letteralmente "contro protezione") in contrapposizione a profilassi. Arrivarono a questo termine facendo dapprima degli esperimenti dapprima con il veleno della Physalia,una medusa particolarmente presente nella fascia equatoriale dell’Atlantico, il cui veleno provoca paralisi e arresto cardiaco e successivamente con il veleno dell’Actinia sulcata che ha proprietà molto simili alla Physalia. Essi stabilirono la dose non tossica del veleno. Iniettando su cani il veleno a dosi non tossiche videro che alcuni cani morivano in brevissimo tempo(pochi minuti o ore) e altri cani non morivano. Portier si accorse che quelli che morivano erano quelli che precedentemente avevano ricevuto una dose non tossica. L'esperimento chiave venne effettuato "su di un cane bello, grosso e vigoroso come Nettuno": mentre dopo la prima iniezione l'animale era rimasto in perfette condizioni, alla seconda aveva avuto una violenta reazione ed era morto. Iniezione nel cane di una dose non letale di veleno di anemone di mare Reinoculo del veleno di anemone di mare sempre a dosi non letali

1925-29 (Dale): individua l’ISTAMINA come mediatore chimico coinvolto UN PO’DI STORIA 1921 (Prausnitz): Prausnitz e Küstner identificano come alla base della reazione allergica ci sia una componente serica”le reagine” 1925-29 (Dale): individua l’ISTAMINA come mediatore chimico coinvolto 1966 (Johansson,Ishizaka) : identificazione delle reagine con gli anticorpi IgE 1978 (Watkins): individua la reazione “anafilattoide”,causata da liberazione di mediatori chimici in assenza di IgE specifiche Prausnitz e Kustner identificarono gli anticorpi della reazione allergica “ le reagine”.Prausnitz era allergico al brodo di pesce, e quando assumeva tale brodo, diventava gonfio e rosso. Si fece un prelievo di sangue e iniettò a Kunster, per via sottocutanea. In seguito somministrò brodo di pesce, a Kustner, e , laddove era stato iniettato il siero, si formò un ponfo di notevoli dimensioni. Nel siero, dunque, erano presenti sostanze che chiamò reagine che, trasferite da un soggetto all'altro, provocavano allergia. Otto Karl Prausnitz Dale Ishizaka Johansson

Un po' di terminologia Allergia (reazione diversa) = Atopia = (fuori posto) Nei soggetti normali la sintesi di IgE è di scarsissima entità Anafilassi = (controprotezione) perchè la risposta secondaria anzichè rafforzare la risposta immunitaria, provoca la comparsa di manifestazioni infiammatorie. Contraddistingue le manifestazioni sistemiche più gravi = shock anafilattico

Vediamo il meccanismo patogenetico dell’anafilassi:l’esposizione dell’allergene provoca la formazione di anticorpi IgE; Le IgE si attaccano alle mastcellule e ai basofili

Primary mediators Secondary mediators Alla successiva esposizione dell’allergene questi si legano con le IgE attaccate sulla superficie dei mastociti e basofili e si ha la degranulazione e la liberazione dei mediatori chimici che si distinguono in mediatori primari come l’istamina,le proteasi neutre e i fattori chemiotattici come Il fattore chemiotattico per gli eosinofili (ECF-A) e il fattore chemiottattico per i neutrofili e in mediatori secondari come i leucotrieni,le prostaglandine e il PAFfattore attivante le piastrine Primary mediators Secondary mediators Istamina Proteasi neutre (Triptasi,Chimasi) Chemiotattic Factors (NCF-ECF) LeukotrienesB4,C4,D4 Prostaglandine PAF Ossido nitrico

REAZIONE ANAFILATTICA Si considera una reazione immuno-mediata L’instaurarsi della reazione porta all’attivazione delle mast -cellule e dei basofili con rilascio di mediatori vasoattivi e broncocostrittori. VASODILATAZIONE CONTRAZIONE MUSCOLO LISCIO INCREMENTO PERMEABILITA’ CAPILLARE

Le IgE nella difesa contro i parassiti Normalmente scarsissima produzione di IgE (ng invece di mg) da parte degli allergeni produzione di IgE molto più elevata in risposta a antigeni superficiali degli elminti IgE anti-elminti interagiscono con recettori Fc degli eosinofili richiamati dai mastociti a loro volta anch'essi stimolati dalle IgE eosinofili rilasciano molecole tossiche per gli elminti le IgE anti-elminti competono per abbondanza con le IgE anti-allergeni inibendone il legame con i basofili e il conseguente rilascio di mediatori della reazione

Biosintesi fisiologica delle IgE nei soggetti normali Nei soggetti normali adulti a fronte di una stimolazione antigenica prevale la risposta immune IgG e IgM polarizzata in senso Th1 (Th1 produzione di IL-12 + Interferone che stimolano Th1 e deprimono Th2) mentre nella primissima infanzia è in senso Th2

I linfociti Th2 innescano nei linfociti B l'abnorme reazione di sintesi di IgE attraverso la sintesi e il rilascio di citochine quali IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e IL-25 Le citochine come IL-5 (eosinofilopoietina) inducono la proliferazione e differenziazione degli eosinofili e dei mastociti che, insieme ai linfociti Th2 e i B linfociti, sono le cellule protagoniste della manifestazione allergica

T Helper 2 (Th2) Cells & Cytokines Th2 cells mediate the activation and maintenance of the humoral, or antibody-mediated, immune response against extracellular parasites, bacteria, allergens, and toxins. Th2 cells mediate these functions by producing various cytokines such as IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, and IL-17E (IL-25) that are responsible for strong antibody production, eosinophil activation, and inhibition of several macrophage functions, thus providing phagocyte-independent protective responses. These cytokines also counteract the Th1 responses. Functionally, Th2 cytokines have effects on many cell types in the body as the cytokine receptors are widely expressed on numerous cell types. Th2 cells stimulate and recruit specialized subsets of immune cells, such as eosinophils and basophils, to the site of infection or in response to allergens or toxin leading to tissue eosinophilia and mast cell hyperplasia. They induce mucus production, goblet cell metaplasia, and airway hyper-responsiveness. Th2 cells also control the regulation of B cell class-switching to IgE. Because of their influence on the production of antibodies and allergic responses, over activation of Th2 cells appears to be responsible for the exacerbation of allergies (Type-1, immediate hypersensitivity reactions), autoimmune reactions such as chronic graft-versus-host disease, progressive systemic sclerosis, and systemic lupus erythematosus.

Biosintesi di IgE nei soggetti atopici manifestazione allergica = concomitanza di fattori genetici (genotipo atopico) e ambientali (allergene) I fase = sensibilizzazione = innesco della sintesi di IgE. Una parte delle IgE si fissa sui basofili e mastociti II fase = secondo contatto = scatenamento = legame dell'allergene alle IgE ancorate sui basofili

Fig. 8.1

Cellula basofila Fig. 7.7 Fig. 5.4

I recettori per le IgE e il fenomeno del "bridging" due tipi recettori = ad alta affinità (mastociti della cute e basofili) e a bassa affinità (linfociti, cellule dendritiche, macrofagi, eosinofili, piastrine) allergene deve fissarsi con un epitopo a una IgE e con un altro epitopo a una seconda IgE limitrofa reazione limitata nei soggetti normali per ridotta quantità di IgE prodotte

Natura chimica degli allergeni regno animale e vegetale proteine di basso peso molecolare in parte sono apteni obbligatoriamente di natura bivalente

Vie di penetrazione degli allergeni respiratoria (inalazione) alimentare (ingestione) transcutanea (punture, inoculazione)

Le cellule effettrici della reazione allergica mastociti tissutali basofili eosinofili = richiamati dalle citochine Th2 rilasciate dai basofili e mastociti. Secernono proteina basica maggiore (MBP) e proteina cationica degli eosinofili (ECP). Proteine eosinofile inducono danno tissutale

Tab 8.4

contn. Tab. 8.4

Tab 8.5

Principali manifestazioni cliniche della allergia Le manifestazioni allergiche hanno tutte un substrato infiammatorio coinvolgono i distretti che sono = 1. a contatto con allergene 2. + ricchi di cellule effettrici manifestazioni generali: malessere diffuso, ipotensione cute = dermatite allergica inizia con arrossamento e prurito (orticaria, vasodilatazione) seguiti da ponfi (essudato sieroso). In caso di cronicizzazione si hanno papule e vescicole e poi ipercheratosi (eczema)

apparato respiratorio TRE PRINCIPALI SEDI DELLA REAZIONE ANAFILATTICA apparato respiratorio asma bronchiale atopico (contrazione parossistica muscolatura albero bronchiale (da mediatori chimici rilasciati dai mastociti) – edema – ipersecrezione – insufficiente ventilazione apparato digerente stomatiti diarrea, dolori addominali (contrazione muscolatura liscia da mediatori chimici rilasciati dai mastociti) mucose esterne congiuntivite allergica rinite allergica

Manifestazioni respiratorie Il broncospasmo è la manifestazione più frequente nei pazienti asmatici e si presenta anche in forma maggiormente severa. Può portare ad edema polmonare acuto, per perdita della funzionalità della membrana alveolo-capillare. Angioedema Coinvolge la testa e le vie aeree superiori e si manifesta nel 22% dei casi. Può progredire lentamente ed anche in secondo tempo. Determina il periodo di osservazione a 12 ore.

Manifestazioni cutanee Possono essere variabili. La loro presenza conferma la diagnosi. La loro unica presenza non è sufficiente per porre diagnosi di shock anafilattico. Manifestazioni gastrointestinali Sono rappresentate da crampi addominali, vomito e/o diarrea, ematemesi o melena. In genere sono self-limiting, anche se sono molto resistenti al trattamento

Manifestazioni cardiovascolari La principale causa del collasso cardiovascolare (ipotensione) sembra essere la mancanza del ritorno venoso per deficit di volume circolante da vasodilatazione massiva ed aumento della permeabilità vascolare.

Shock anafilattico la più grave manifestazione sistemica della ipersensibilità di I tipo intensa sensibilizzazione eccesso di IgE specifiche ingente liberazione di mediatori chimici diffusa vasodilatazione grave ipotensione

SHOCK SYNDROME Shock è la condizione in cui il sistema cardiovascolare non è in grado più di perfondere i tessuti in modo adeguato Una pompa cardiaca, un sistema circolatorio e/o un volume plasmatico insufficienti possono compromettere la diffusione del sangue ai tessuti Una perfusione inadeguata può dare luogo a: starvazione (generalized cellular hypoxia) riduzione generalizzata del metabolismo cellulare danno ai tessuti --> insufficienza organi morte

Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS) Dysfunction of 2 or more systems Four or more systems - mortality near to 100 percent

Shock…………………….Classification Hypovolemic Shock Cardiogenic Shock Obstructive Shock Septic Shock Neurogenic Shock Traumatic Shock

FISIOPATOLOGIA Liberazione mediatori permeabilità vascolare dilatazione dei capillari spasmo m.liscia secrezione gh.mucose cardiotossicità sequestro liquidi diarrea vomito broncospasmo ostruzione bronchiale contrattilità aritmia questi mediatori sono responsabili della dilatazione dei capillari e della permeabilità vascolare,dello spasmo dei muscoli lisci,dell’aumento delle secrezione mucose,della cardiotossicità e si arriva allo shock che è ipovolemico (in pochi minuti si perde nello spazio extracellulare fino al 35-50% della volemia totale ),e cardiogeno. ipossia acidosi scompenso cardiaco ipovolemia SHOCK

gli alimenti,almeno nel bambino, sono i maggiori responsabili di anafilassi;nell’adulto responsabili sono i farmaci;al secondo posto abbiamo le punture di insetto,seguono poi l’anafilassi da esercizio fisico,da vaccini,da immunoterapia specifica,da latex. L’anafilassi idiopatica è quell’anafilassi in cui non è possibile identificare l’agente responsabile, con l’anamnesi e i comuni mezzi diagnostici. Si distingue un’anafilassi idiopatica frequente quando l’anafilassi si presenta più di sei volte in un anno o più di due volte in 2 mesi ed anafilassi infrequente quando gli episodi sono meno di sei all’anno e 2 episodi in più di due mesi.

PEDIATRIA IN ITALIA ALIMENTI CAUSA DI ANAFILASSI IN Uova e alimenti contenenti uova 11% Sedano Pesce 30% Frutta secca 11% Arachidi 13% Grano tra gli alimenti al primo posto abbiamo i pesci seguiti dal latte e alimenti contenenti latte,dalle uova e alimenti contenenti uova, dalle arachidi e frutta secca. Non dimentichiamoci l’allergia al grano e sedano. Latte e derivati e alimenti contenenti latte 22% Crostacei e molluschi 47

FISIOPATOLOGIA REAZIONE SISTEMICA Abbiamo detto che l’anafilassi è una reazione sistemica,infatti vengono interessati quasi tutti gli organi la cute,l’apparato cardio vascolare,l’apparato respiratorio,l’apparato intestinale,il sistema nervoso e quello renale

FISIOPATOLOGIA Quando interessati, la vita del paziente può essere compromessa. quando vengono interessati l’apparato respiratorio e cardiaco la vita del paziente può essere compromessa

CAUSE DI MORTE PER ANAFILASSI COLLASSO CIRCOLATORIO OSTRUZIONE DELLE VIE AEREE (edema del laringe) la morte può avvenire per ostruzione delle vie aeree, per collasso cardiocicolatorio ed arresto cardiaco ED ARRESTO CARDIACO

SINTOMATOLOGIA I sintomi compaiono in genere entro 5-30 min dall’esposizione), ma anche dopo 1 ora. Più rapida è la reazione all’alimento o al veleno di imenotteri o al farmaco, maggiore è la gravità dei sintomi. la comparsa,come abbiamo detto è rapida 5-30 minuti.

Almeno due organi devono essere coinvolti Da notare la presenza della distinzione in gradi di severità: lieve moderata grave a cura della Commissione Allergie Alimentari, Anafilassi e Dermatite Atopica della SIAIP, RIAP 3-2005 (adattato da Sampson 2003) Per parlare di anafilassi devono essere interessati almeno due organi e viene suddivisa in gradi di severità lieve,moderata e grave.

CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA GRAVITA’ Sampson 2003 - SIAIP 2005 VE GRADO 1 Prurito, ed eruzione cutanea localizzata. (Orticaria, Angio-edema localizzati) Prurito in bocca Lieve gonfiore delle labbra Prurito Eruzione cutanea diffusa, (Orticaria Angioedema diffusi) Come sopra + dolori addominali e/o nausea o vomito Ostruzione nasale e/o ripetuti starnuti Nel primo grado vengono interessati la cute e le prime vie dell’apparato intestinale con prurito ed eruzione cutanea localizzata,prurito in bocca e lieve gonfiore delle labbra; nel grado 2 il prurito e l’eruzione cutanea è diffusa e compaiono dolori addominali,nausea e vomito,ostruzione nasale e ripetuti sternuti 2

CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA GRAVITA’ Sampson 2003 - SIAIP 2005 MODERA T A GRADO 3 Come sopra Come sopra + vomito ripetuto o rigonfiamento della lingua Secrezione e marcata ostruzione nasale. Sensazione di prurito o gonfiore o ostruzione della gola Tachicardia Aumento > 15 battiti per minuto. Pallore Variazione nel comportamento o malessere Ansia Permangono i sintomi cutanei,il vomito diventa ripetuto e si ha rigonfiamento della lingua,aumenta la secrezione nasale è l’ostruzione nasale,si ha sensazione di prurito e di gonfiore della gola,si ha tachicardia e sensazione di malessere e ansia

GRAVE 4 Come sopra Come sopra + diarrea raucedine, tosse Sampson 2003 - SIAIP 2005 GRAVE 4 Come sopra Come sopra + diarrea raucedine, tosse abbaiante difficoltà nel deglutire o nel respirare, asma (cianosi) confusione mentale e/o sensazione di morte imminente e/o collasso perdita di controllo dell’intestino arresto respiratorio Severa bradicardia e/o ipotensione o arresto cardiaco Perdita di coscienza 5

Tab 8.7

contn. Tab. 8.7