Immunità acquisita ACQUISITA: non è presente alla nascita e compare in risposta alla stimolazione da parte di un determinato antigene (Ag)‏ SPECIFICA/SELETTIVA: agisce solo nei confronti dell'antigene che l'ha innescata DOTATA DI MEMORIA: si rinforza in occasione di incontri successivi con lo stesso Ag CELLULARI: i linfociti FATTORI DELL'IMMUNITA' SPECIFICA UMORALI: le immunoglobuline ANTIGENE: una molecola nella cui struttura sono presenti raggruppamenti chimici (epitopi) aventi strutture riconoscibili da recettori presenti sulla superficie dei linfociti T sono di natura sia polisaccaridica e lipidica (T-indipendenti) proteica (T-dipendenti)‏ APTENI: antigeni incompleti, sostanze, in genere di natura non proteica, che diventano antigeniche solo se accoppiate a proteine trasportatrici (carrier)‏

Organi linfoidi primari e secondari Anello di Waldeyer: insieme di tessuto linfoide costituito da più formazioni (tonsille palatine, tonsilla faringea, tonsilla linguale) disposte ad anello nella regione del retrobocca. Svolge funzioni di difesa immunitaria. Placca di Peyer: formazione di tessuto linfatico, posta al di sotto della mucosa dell’intestino tenue I linfociti si formano a partire dalle cellule staminali pluripotenti ematopoietiche del midollo osseo. I linfociti B si formano e maturano nel midollo osseo. I linfociti T escono dal midollo come preT entrano in circolo e poi subiscono un processo di maturazione nel TIMO. I T durante il processo di maturazione si differenziano in TCD4+ e TCD8+. Si calcola che nel nostro organismo il repertorio linfocitario possa discriminare almeno 1 miliardo di diversi epitopi.

Le cellule B originano da un precursore linfoide nel midollo osseo Le cellule B originano da un progenitore linfoide nel midollo osseo. Nella prima fase dello sviluppo, le cellule B progenitrici nel midollo osseo riarrangiano i loro geni per le immunoglobuline. Questa fase è indipendente dall’antigene ma dipende dallle interazioni con le cellule stromali del midollo osseo (primo pannello). Termina con una cellula B immatura che trasporta un recettore antigenico in forma di IgM ancorata alla superfice e che ora può interagire con gli antigeni nell’ambiente. Le cellule B immature che vengono fortemente stimolate da un antigene in questo stadio o muoiono o vengono inattivate in un processo di selezione negativo. In questo modo vengono rimosse la maggior parte delle cellule B auto-reattive dal repertorio (secondo pannello). Nella terza fase dello sviluppo, le cellule B sopravvissute compaiono in periferia e maturano per esprimere IgD e IgM contemporaneamente. Ora possono essere attivate da un incontro con il loro specifico antigene in un organo linfatico secondario (terzo pannello). Le cellule B attivate proliferano e differenziano in plasma cellule che secernono anticorpi e cellule della memoria (quarto pannello). Il riarrangiamento genico fa si che si formino miliardi di diversi cloni di linfociti esprimenti anticorpi specifici

I precursori dei linfociti T migrano dal midollo osseo fino al timo Lo sviluppo delle cellule T. Lo sviluppo delle cellule T segue un andamento a grandi linee simile a quello delle cellule B. I precursori delle T migrano dal midollo osseo al tipo dove I genir dei recettori delle cellule T vengono riarrangiati (primo pannello). I recettori α:β che sono compatibili con le molecole MHC autoctone trasmettono un segnale di sopravvivenza durante l’interazione con l’epitelio del timo, portando ad una selezione positiva delle cellule che lo trasportano. I recettori auto-reattivi trasmettono un segnale che porta alla morte cellulare e vengono in tal modo rimossi dal repertorio in un processo di selezione negativa (secondo pannello). Le cellule T che sopravvivono maturano e lasciano il timo per circolare in periferia. Lasciano ripetutamente il circolo sanguigno per circolare attraverso gli organi linfoidi periferici dove possono incontrare il loro specifico antigene estraneo e venire così attivate (terzo pannello). L’atttivazione porta ad una espansione clonale e ad una differenziazione in cellule T effettrici. Queste vengono attratte nei siti di infezione dove possono uccidere le celluel infettate o attivare I macrofagi (quarto pannello); altre vengono attratte nelle aree delle cellule B e aiutano l’attivazione della risposta anticorpale di queste (non mostrato). Il riarrangiamento genico fa si che si formino miliardi di diversi cloni di linfociti T esprimenti recettori specifici

Due tipi di cellule T Cellula T citotossica Cellula T helper I linfociti T riconoscono sostanze estranee presentate loro da altre cellule esposte su un complesso proteico detto COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA' Il nome MCH deriva dal fatto che queste molecole sono state scoperte inizialmente come responsabili del rigetto dei tessuti trapiantati. Si distinguono 2 tipi di complessi, MHCI presente su tutti i tipi di cellule MHCII presente su alcuni tipi di fagociti detti cellule presentanti l'antigene (APC antigen presenting cell)‏ Il recettore presente sulle cellule T che riconosce il complesso MHC è detto TCR (T cell receptor) ed è accoppiato ad una proteina di membrana chiamata CD8 quando riconosce il complesso MHCI e ad una proteina chiamata CD4 quando riconosce il complesso MHCII. MHCI MHCII riconoscono i complessi maggiori di istocompatibilità del I e del II tipo

Sul complesso MHCII vengono caricati peptidi ottenuti da digestione di sostanze estranee ingerite tramite fagocitosi da parte delle APC.

Sul complesso MHCI vengono caricati peptidi ottenuti dalla digestione di proteine presenti nel citoplama da parte del proteasoma. Questi peptidi vengono trasferiti nel reticolo endoplasmatico attraverso un canale detto TAP e qui vengono 'caricati' sul complesso MHCI.

Processamento e riconoscimento dell'antigene Processamento e riconoscimento dell'antigene. La sequenza di eventi nel processamento di una proteina citoplasmatica e la sua esposizione nella molecola MHCI. Il riconoscimento del complesso MHCI-peptide avviene da parte di una cellula T CD8. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March 2007 02:52 PM)‏ © 2007 Elsevier

Le APC dopo aver fagocitato la sostanza estranea migrano verso i linfonodi e in questa sede espongono peptidi ottenuti dalla digestione della sostanza ingerita alle cellule TCD4.

I linfociti si differenziano in cellule effettrici e cellule della memoria (sx) L’incontro con l’antigene genera cellule T effettrici e cellule T della memoria. All’incontro con l’antigene una cellula T ‘naïve’ si divide e si differenzia. La più parte della progenie è costituita da cellule effettrici a vita corta. Alcune invece diventano cellule T delle memoria a vita lunga che devono essere sostenute da citochine. (dx) Dopo l’attivazione dipendente dalle cellule T, le cellule B subiscono diversi cicli di mutazione e selezione nel centro germinativo dei linfonodi. In questi cicli vengono selezionate le cellule con più alta affinità per l’antigene. Le mutazioni consistono in sostituzioni amminoacidiche nelle regioni V delle immunoglobuline. Le cellule B recanti mutazioni che diminuscono l’affinità del recettore per l’antigene andranno incontro ad apoptosi, le cellule che sopravviveranno ai diversi cicli di selezione verranno differenziate a cellule B della memoria e a plasmacellule e lasceranno il centro germinativo del linfonodo.

Immunizzazione e concentrazione degli anticorpi La presenza delle cellule della memoria dopo un primo contatto con un antigene fa si che alle immunizzazioni successive la risposta sia più veloce e più intensa. E' per questo motivo che le vaccinazioni richiedono in genere più somministrazioni dello stesso antigene.

Le risposte anticorpali delle cellule B hanno caratteristiche distinte dalla risposta primaria

Le diverse cellule effettrici e la loro funzione Le cellule effettrici T CD8 Sono i linfociti che distruggono le cellule infettate da virus e le cellule tumorali e sono implicati anche nel rigetto dei trapianti

Diversi sottotipi di cellule effettrici Thelper, CD4+ Le cellule T indifferenziate, sotto lo stimolo di diverse interleuchine, possono dar luogo a diversi tipi di cellule mature, Th1 e T2 sono le principali ma recentemente sono state scoperte anche altre linee, per esempio la linea Th17 che produce IL-7 e le cellule T regolatorie (Treg) . Inibisce NATURE|Vol 441|11 May 2006 Attiva

I principali sottotipi di T4 sono Th1 e Th2 I linfociti Th2 attivano i macrofagi che hanno ingerito dei patogeni I linfociti Th1 stimolano i linfociti B specifici per lo stesso antigene a produrre anticorpi

Attivazione dei macrofagi Acquisizione di maggiori proprietà battericide e tumoricide per stimolo da parte di componenti batterici (LPS) e di alcune citochine (INF)‏ - Aumento dei lisosomi - Incremento attività enzimi lisosomiali - Incremento della produzione di citochine (IL-1)‏ - Incremento del metabolismo ossidativo e della formazione di ROI - Aumento del metabolismo dell'acido arachidonico e e liberazione in eccesso dei suoi metaboliti (segue risposta infiammatoria)‏

Funzioni degli anticorpi

Fab Fc Esistono 5 tipi di catene pesanti denominate con le lettere greche gamma (γ),alfa (α),miu (μ),delta (δ),epsilon (ε) e 2 tipi di catene leggere kappa (κ) e lambda (λ).

Le immunoglobuline Le IgG attraversano la barriera placentare. Immunoglobulina % relativa Sito Sottoclassi Struttura IV Funzione IgG 75 Siero 4 monomeri Classe primaria degli Ab. IgA 10-15 Mucose, liquidi secreti Monomeri dimeri trimeri Prevengono le infezioni IgM 5-10 Siero e sulla superficie dei linfoc. B pentameri Di primo intervento IgD 0,2 Membrana dei linfociti B Recettori antigenici sui linf. B IgE 000 Si legano a recettori su mastociti e basofili Proteggono dai parassiti. Causano l’allergia Le IgG attraversano la barriera placentare. Le IgG sono le uniche che riescono ad attraversare la membrana placentare

Immunità innata e adattativa: i meccanismi principali. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March 2007 02:52 PM)‏ © 2007 Elsevier

Immunnità umorale e cellulo mediata. TCD4 polarizzati Th1 o TCD8 TCD4 polarizzati Th2 Immunnità umorale e cellulo mediata. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March 2007 02:52 PM)‏ © 2007 Elsevier

Le immunodeficienze EREDITARIE: deficit del sistema del complemento (Lupus eritematoso)‏ difetti di fagocitosi (malattia granulomatosa cronica)‏ deficit dell'immunità specifica SECONDARIE O ACQUISITE: infezioni virali (AIDS*)‏ tumori trattamento con farmaci carenze alimentari stress prolungati invecchiamento *I virus HIV infettano essenzialmente I linfociti T helper (CD4) e le cellule dendritiche. Per entrare nei T CD4+ utilizzano una proteina di superficie che aderisce alla molecola CD4, ci sono anche altri recettori possibili (un recettore per una chemochina)‏ AIDS: Acquired Immuno Deficiency Syndrome HIV: Human Immunodeficiency Virus