Lezione 1 Di che cosa si occupa la patologia generale Dal macro al microscopico In base a quali criteri vengono classificate le malattie Il concetto di malattia molecolare (es: anemia falciforme)‏ I vantaggi della conoscenza dei meccanismi patogenetici Medicina individuale e medicina sociale Classificazione delle malattie genetiche secondo l'eredità Mendeliana e non Tipi di mutazioni (puntiforme, inserzione, delezione, inversione, di senso, frameshift, nonsenso)‏ Malattie legate al cromosoma X Malattie mitocondriali Malattie da triplette ripetute Imprinting, mosaicismo e legge di Mary Lyon Malattie citogenetiche

Patologia generale 1. Eziologia 2. Patogenesi 3 Meccanismi di reazione e riparo 4 Meccanismi di persistenza, danno definitivo, morte Un pò di terminologia: Semeiotica, anamnesi, diagnostica, diagnosi, omeostasi, nosologia, penetranza ed espressività nelle malattie genetiche, ereditarietà diaginica e oloandrica Eziologia: conoscenza delle cause Patogenesi: i meccanismi con cui gli agenti eziologici modificano lo stato di salute La patologia generale studia i processi patologici elementari (quindi non a livello clinico.... questo lo farete dopo) fa da raccordo tra le discipline che studiano lo stato fisiologico (biologia, fisiologia) e la patologia clinica. Diagnosi: frutto del ragionamento clinico che porta allindividuazione della causa dei disturbi del malato. Diagnostica:insieme delle discipline e degli strumenti di indagine che, unitamente alla raccolta dell’anamnesi e all’esame obbiettivo, permettono al medico di formulare una diagnosi. Semeiotica: branca della medicina che si occupa dei segni che permettono di riconoscere le malattie e dei metodi per rilevarli. Anamnesi: raccolta dettagliata di tutte le notizie relative alla vita del paziente e della sua famiglia, alle malattie passate, alle modalità d’insorgenza e di decorso della malattia in atto. Omeostasi:capacità da parte dell'organismo di mantenere un equilibrio interno stabile, grazie a un insieme di processi di regolazione e controregolazione che agiscono ogniqualvolta si verifica una variazione delle condizioni esterne. Nosologia = nosografia= descrizione e classificazione delle malattie. Penetranza: frequenza con cui compare una malattia genetica Espressività: la gravità della patologia Eredità diaginica: legata al cromosoma X Eredità oloandrica: legata al cromosoma Y

Dal macro al microscopico - Gianbattista Morgagni (1682-1771): l'anatomia patologica, il riconoscimento delle cause - Xavier Bichat (1771-1802): gli organi sono costituiti da tessuti - Rudolf Virchow (1821-1905): la patologia cellulare “Omnis cellula e cellula” - Sir Rudolph Albert Peters (1889-1982): la lesione biochimica - Linus Pauling (1901-1994): malattia molecolare Sono di nazionalità Italiana, francese, tedesca, inglese, statunitense Peters si occupò durante la seconda guerra mondiale di problemi di difesa contro le armi chimiche. Ha diretto un piccolo gruppo di ricerca in Oxford che lavorava principalmente sul gas mostarda e sui veleni all'arsenico e il suo prinicipale successo è un antidoto per la Lewisite (BAL British Anti-Lewisite). Dopo la guerra ha continuato a lavorare sui meccanismi biochimici delle sostanze velenose e in particolare sul floroacetato. Il fluoroacetato distrugge il ciclo dell'acido citrico o ciclo di Krebs (vedi ultima diapositiva), nel corpo il fluoroacetato viene convertito in fluorocitrato un composto che si inserisceal posto del citrato nel ciclo di Krebs e lo blocca. Questo fa si che le cellule vengano private di energia, porta ad una morte lenta e dolorosa come se il corpo 'soffocasse dall'interno'. Non ha antidoti. La lewisite è un agente vescicante, causa l'accumulo di acido perchè impedisce l'ossidazione dell'acido piruvico e quindi causa un accumulo di acido. Libera composti dell'arsenico. L'arsenico pure interferisce con il ciclo dell'acido citrico e con la produzione di energia nella cellula. Le azopiriti (gas mostarda) Sono irritanti a basse dosi, a dosi più elevate producono la necrosi dei tessuti esposti; già a dosi modeste gli occhi e le mucose delle vie respiratorie sono fortemente danneggiati; a dosi massicce il decesso avviene in pochi giorni, con le stesse lesioni tipiche delle ipriti. Sono meno sensibili dell'iprite agli agenti ossidanti (ipocloriti) ed all'idrolisi, in compenso hanno una maggior solubilità in acqua, e si può sperare di lavarle via con un lavaggio prolungato.Bloccano irreversibilmente la mitosi cellulare. Classi di armi chimiche: Nervini (inibiscono l'enzima acetilcolina esterasi, quindi il neurotrasmettitore acetilcolina si accumula: convulsioni)‏ Inibenti (inibiscono l'effetto dell'acetilcolina, effetto contrario ai nervini)‏ Asfissianti (inibiscono il trasporto dell'ossigeno da parte dell'emoglobina, cianogeno per es)‏ Vescicanti (sono o formano acidi, esempio: fosgene, iprite, lewisite)‏ Polmonari (meccanismo simile ai vescicanti, effetto sul sistema respiratorio per la loro volatilità)‏ Lacrimogeni Citotossici (ricina, abrina tossine tipo AB che bloccano la sintesi delle proteine)‏ GENETICA BIOLOGIA MOLECOLARE

L'emoglobina Ogni monomero ha una struttura terziaria simile a quella della mioglobina. Ogni catena peptidica di cui è composta ospita in una tasca idrofobica il gruppo prostetico (il gruppo eme ), vero cuore della macromolecola, legato alla proteina per mezzo dei suoi sostituenti laterali per interazioni ioniche e idrofobiche, ma anche l'eme stesso si lega tramite interazioni π-π con un residuo di fenilalanina ed anche per il legame dativo del ferro con un'istidina responsabile di importanti funzioni che verranno esaminate in seguito. Ogni eme è costituito da un complesso ferro-protoporfirina IX responsabile del legame facilmente reversibile con l'ossigeno. Nella proteina l'eme deossigenato assume una struttura lievemente concava (vedi figure). La molecola del cofattore, al legame con l'ossigeno subisce un cambiamento: si appiattisce. Il "collasso della cupola" provoca lo spostamento di 0,6Å dello ione ferroso e dell' istidina ad esso legata, quest'ultima fa muovere l'α elica a cui è legata rispetto alle parti di proteina (idealmente fisse) che legano il gruppo prostetico provocando un cambiamento conformazionale che cioinvolge tutte e quattro le subunità, le cui conseguenze saranno viste in dettaglio nella prossima sezione. Fisiologicamente o per azione di determinate sostanze ossidanti (acqua ossigenata, permanganato di potassio, ecc.) o di certi farmaci e di alcune sostanze contenute nelle fave (vedi favismo), lo ione ferroso si trasforma in ione ferrico (Fe+++) e l'emoglobina si trasforma in metaemoglobina (MetHb), incapace di legare l'ossigeno. Nel sangue è normale una presenza del 2% di MetHb, se questa percentuale sale, la respirazione viene compromessa. La riconversione a ione ferroso avviene tramite un meccanismo enzimatico riducente basato su di una reazione a catena che comporta l'ossidazione dell NADPH per ridurre il glutatione che mantiene la cellula in uno stato riducente prevenendo la formazione di MetHb Un altro pericolo per la respirazione è il monossido di carbonio (CO): l'emoglobina ha una affinità 200 volte superiore per questo gas che per l'ossigeno. Se nell'aria è presente una percentuale di CO pari a 1/200 quella dell'ossigeno (una parte per mille di aria) , la metà dell'emoglobina si combinerà con l'ossido di carbonio, dando luogo a carbossiemoglobina (HbCO), incapace di legare ossigeno. La carbossiemoglobina viene prodotta in quantità minime anche all'interno dei tessuti, in quanto il CO ha funzione di trasmettitore di segnali.

Figure 13-10 Pathophysiology of sickle cell anemia. La sostituzione di un amminoacido idrofilo con uno idrofobico abbassa la solubilità della proteina in configurazione deossi; questo determina la precipitazione dell'Hb con formazione delle fibre tactoidi, formazioni semirigide che deformano l'emazia. La falcizzazione dell'eritrocita non è costitutiva ma si determina in particolari condizioni, quali ipossia, incremento dell'acidità, presenza di acido 2,3 bisfosfoglicerico: tutte condizioni che si verificano nel microcircolo TEST DI ITANO-PAULING: È un test di laboratorio in cui si tiene in incubazione per 30 minuti una goccia di sangue in una provetta contenente una soluzione moderatamente ossidante di metabisolfito di sodio. Questo test si usa nell'accertamento della diagnosi di anemia falciforme in quanto lo stress ossidativo recato ai globuli rossi rivela la presenza di Hb S in quanto le cellule assumono forma di falce, rendendone possibile la visualizzazione al microscopio. Figure 13-10 Pathophysiology of sickle cell anemia. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 February 2007 11:06 AM)‏ © 2007 Elsevier

I vantaggi della conoscenza dei meccanismi patogenetici Because of the high degree of susceptibility of children, artificial immunization at an early age is universally advocated. Toxoid is given in 2 or 3 doses (1 month apart) for primary immunization at an age of 3 - 4 months. A booster injection should be given about a year later, and it is advisable to administer several booster injections during childhood. Usually, infants in the United States are immunized with a trivalent vaccine containing diphtheria toxoid, pertussis vaccine, and tetanus toxoid (DPT or DTP vaccine). The relative absence of diphtheria in the United States is due primarily to the high level of appropriate immunization in children, and to an apparent reduction in toxin-producing strains of the bacterium. However, the increasing percentage of diphtheria cases in adults suggests that many adults may not be protected against diphtheria, because they have not receive booster immunizations within the past ten years. A similar situation exists with tetanus. Dal WHO Diphtheria is caused by the bacterium Corynebacterium diphtheriae. This germ produces a toxin that can harm or destroy human body tissues and organs. One type of diphtheria affects the throat and sometimes the tonsils. Another type, more common in the tropics, causes ulcers on the skin. Diphtheria affects people of all ages, but most often it strikes unimmunized children. In temperate climates, diphtheria tends to occur during the colder months. In 2000, 30 000 cases and 3000 deaths of diphtheria were reported worldwide. La difterite è causata da una tossina AB secreta da Corynebacterium diphtheriae

Una malattia definitivamente sconfitta? Il vaiolo (smallpox), una malattia infettiva virale, è stato dichiarato debellato in una riunione del WHO nel 1980 Public health strategies On 8 May 1980, during the Thirty-Third World Health Assembly, smallpox was declared to have been eradicated. Small stocks of the virus remained in secure laboratories and some other laboratories were allowed to maintain stocks of up to 20% of the genome sequence for the purpose of international research. An emergency stock of smallpox vaccine (vaccinia) was kept in deep freeze in certain locations. No vaccination of populations has been carried out since eradication was declared. However, vaccination has continued for at-risk laboratory workers and other persons working with vaccinia virus that is not highly attenuated, recombinant vaccinia viruses derived from vaccinia strains that are not highly attenuated, or other non-variola orthopoxviruses (e.g. monkeypox), as well as for certain military personnel. 1977 ultimo caso in Somalia 1978 incidente di laboratorio in Birmingam, uccise una persona.. Nel corso dei secoli, la più famosa epidemia si sviluppò nel periodo della conquista spagnola in America (secolo XVI), causando la morte di quasi tre milioni di indigeni. L’Europa conobbe il vaiolo verso la fine del secolo XVII. In quegli anni, il vaiolo si diffuse soprattutto nei grandi agglomerati urbani, colpendo in prevalenza gli adolescenti, con una mortalità compresa tra il 20 ed il 40 per cento dei casi. Per evitare di contrarre la forma letale della malattia, i medici del tempo ricorrevano alla vaiolizzazione, una pratica probabilmente importata dalla Cina intorno al 1000 d.C. La vaiolizzazione consisteva nell’inoculazione, nella persona sana, di polveri essiccate di croste o altresostanze prelevate da un malato in forma lieve. Poiché questa tecnica utilizzava il virus umano vivo, spesso risultava molto pericolosa, se non addirittura letale come la stessa malattia. La vera svolta nella lotta contro il vaiolo si ebbe nel 1796, quando Edward Jenner inoculò in un bambino materiale estratto dalla pustola di una mucca colpita da vaiolo vaccino. L’esperimento di Jenner si è dimostrato una grande intuizione clinica: il medico inglese aveva infatti notato che le mucche colpite dal vaiolo sviluppavano immunità nei confronti di quello umano. L’esperimento ebbe successo ed al bambino, dopo un mese e mezzo, fu inoculato materiale prelevato da una pustola di una persona infettata dal vaiolo umano. Il bambino non ebbe alcuna reazione né accusò i sintomi della malattia.

EZIOLOGIA Traumi Fisici Alterazioni della temperatura Estrinseche Radiazioni ionizzanti Agenti patogeni Chimici Microorganismi Malattie genetiche Biologici Somatiche Ereditarie Intrinseche

Il ciclo di Krebs (anche detto ciclo degli acidi tricarbossilici o ciclo dell'acido citrico) è un ciclo metabolico di importanza fondamentale in tutte le cellule che utilizzano ossigeno nel processo della respirazione cellulare. In questi organismi aerobici, il ciclo di Krebs è l'anello di congiunzione delle vie metaboliche responsabili della degradazione (catabolismo) dei carboidrati, dei grassi e delle proteine in anidride carbonica e acqua con la formazione di energia chimica. Il ciclo di Krebs è una via metabolica anfibolica, poiché partecipa sia a processi catabolici che anabolici. Il ciclo fornisce infatti anche molti precursori per la produzione di alcuni amminoacidi (ad esempio l'α-chetoglutarato e l'ossalacetato) e di altre molecole fondamentali per la cellula. Il ciclo è così denominato in onore dello scienziato anglo-tedesco Sir Hans Adolf Krebs, che propose nel 1937 gli elementi chiave della via metabolica. Per questa scoperta ricevette nel 1953 il Premio Nobel per la medicina.