Guarigione Processo di definitivo recupero dell’organismo dopo una malattia. Può verificarsi con - una perfetta ricostruzione del tessuto e degli organi colpiti (rigenerazione, renewal), - oppure possono residuare esiti di tipo cicatriziale o funzionale (riparazione, repear). Guarigione: processo di definitivo recupero dell’organismo dopo una malattia. Può verificarsi con una perfetta ricostruzione del tessuto e degli organi colpiti (restitutio ad integrum), oppure possono residuare esiti di tipo cicatriziale o funzionale.

Stimoli lesivi Morte cellulare Infiammazione Ripulitura e sostituzione cellulare Guarigione

Guarigione riparazione rigenerazione Es tipico di riparazione= = sostituzione del tessuto specializzato morto con tessuto connettivo. Si ristabilisce una continuità tissutale ma spesso viene persa la funzionalità del tessuto. Situazione tipica dei tessuti costituiti da CELLULE PERENNI, cellule che non mostrano capacità proliferativa nella vita adulta (es. cellule cardiache o nervose). = sostituzione delle cellule morte con cellule dello stesso tipo. Situazione tipica dei tessuti costituiti da CELLULE RINNOVABILI: continuano a proliferare tutta la vita (es. epitelio gastrointestinale o cellule emopoietiche) o da CELLULE POTENZIALMENTE RINNOVABILI: normalmente hanno uno scarso ritmo di proliferazione cellulare ma in seguito alla perdita di elementi cellulari dello stesso tipo sono in grado di proliferare rapidamente in quanto mantengono la potenzialità di replicarsi (es. epatociti, cell. tubuli renali, fibroblasti, osteociti, condrociti). Es tipico di riparazione= GUARIGIONE DI FERITE

Tipi di tessuto Tessuto: complesso delle strutture cellulari che formano gli organi. Sulla base di criteri morfologici, embriologici e funzionali, si distinguono quattro gruppi fondamentali di tessuti: il tessuto connettivale, o trofomeccanico; il tessuto epiteliale, o di rivestimento; il tessuto muscolare, o contrattile; il tessuto nervoso. Tessuti labili: sono composti da cellule indifferenziate, dalla vita breve (da pochi giorni a qualche settimana), sono caratterizzati dalla capacità di rinnovare continuamente gli elementi cellulari morti; appartengono a tale tipo di tessuti gli epiteli di rivestimento e il sangue. Tessuti stabili: (fra i quali i tessuti connettivi, il tessuto muscolare liscio, taluni epiteli ghiandolari) sono costituiti da cellule che, raggiunta la differenziazione al termine dell’accrescimento, cessano di moltiplicarsi, tendendo a conservarsi stabilmente; in caso di lesioni possono riacquistare però la capacità di riprodursi per riparare o sostituire la parte di tessuto morto. Sono stabili gli epatociti le cellule muscolari lisce, i fibroblasti, le cellule endoteliali. In adult tissues, the size of cell populations is determined by the rates of cell proliferation, differentiation, and death by apoptosis Fig 3.2. Tessuti perenni: sono costituiti da cellule che si differenziano precocemente, durante lo sviluppo embrionale, crescendo poi soltanto di volume, ma non più di numero, nelle successive fasi dello sviluppo corporeo, incapaci quindi di sostituire gli elementi cellulari distrutti o danneggiati; sono perenni sia il tessuto nervoso sia il tessuto muscolare striato.

Figura 14.3 - Rapporti esistenti tra tipo cellulare danneggiato, rigenerazione e “restituito ad integrum”. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

Figure 3-3 Ciclo cellulare Figure 3-3 Ciclo cellulare. La fugura mostra le fasi del ciclo cellulare (G0, G1, G2, S, e M). Le cellule dai tessuti labili (epidermide, tratto gastrointestinale) reciclano continuamente; le cellule stabili (epatociti) sono quiescenti ma possono entrare nel ciclo cellulare; le cellule permanenti (neuroni e miociti cardiaci) hanno perso la loro capacità di proliferare. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 April 2007 10:39 AM)‏ © 2007 Elsevier

Il processo riparativo coinvolge elementi cellulari e non che regolano la formazione di tessuto connettivo che sostituisce il tessuto che non è stato rigenerato con la formazione di una “cicatrice” (fibrosi o processo fibrotico)‏ La capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili.

Figure 3-25 Riparo dopo danno e infiammazione acuta Figure 3-25 Riparo dopo danno e infiammazione acuta. Si può avere rigenerazione o formazione di una cicatrice. Se il dano è persistente si ha formazione di cicatrice e fibrosi. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 April 2007 10:39 AM)‏ © 2007 Elsevier

Cellule staminali Le cellule staminali sono caratterizzate da: capacità di rigenerazione replicazione asimmetrica: dalla divisione si dormano una cellula che rimane staminale e una che può differenziarsi in alcune direzioni Le cellule staminali embrionali sono totipotenti: sono capaci di differenziarsi in tutti i citotipi dell'organismo. Le cellule staminali adulte possono differenziarsi in un certo numero di citotipi a seconda del tessuto dal quale provengono.

Figure 3-2 Meccanismi di regolazione della popolazione cellulare Figure 3-2 Meccanismi di regolazione della popolazione cellulare. Il numero di cellule nei tessuti può venire alterato da un aumento o diminuzione di produzione dalle cellule staminali, dalla morte cellulare per apoptosi o da cambiamenti nella velocità di proliferazione e differenziamento. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 April 2007 10:39 AM)‏ © 2007 Elsevier

Le cellule staminali possono essere “multipotenti” o “unipotenti”

Dalla blastocisti si otengono cellule staminali embrionali. Figure 3-4 Passaggi nel clonaggio terapeutico usando cellule staminali embrionali per la terapia cellulare. Il nucleo dipolide di una cellula adulta da un paziente viene introdotta in un oocita enucelato. L'oocita viene attivato e il zigote si divide diventando una blastocisti che continene il DNA donatore. Dalla blastocisti si otengono cellule staminali embrionali. Queste cellule sono capaci di differenziarsi invari tessuti, sia in coltura che dopo trapianto nel donatore. Lo scopo di questa procedura è la ricostituzione di un organo di un paziente usando cellule dello stesso per evitare il rigetto. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 April 2007 10:39 AM)‏ © 2007 Elsevier

Figure 3-5 Nicchie di cellule staminali in vari tessuti Figure 3-5 Nicchie di cellule staminali in vari tessuti. A, Cellule staminali localizzate in una protuberanza del bulbo capillifero, serve da cellula staminale per il follicolo del capello e per l'epidermide. B, Cellule staminali intestinali lalizzate alla base di una cripata del colon C , Cellule staminali nel fegato. D, Cellule staminali corneali localizzate nella regione del limbo tra la congiuntiva e la cornea. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 April 2007 10:39 AM)‏ © 2007 Elsevier

Figure 3-7 Differenziazione delle cellule embrionali e generazione di cellule di tessuti da precursori del midollo osseo. Durante lo sviluppo embriogenico si formano i tre strati germinali: endoderma, mesoderma e ectoderma, che generano poi tutti i tessuti corporei. Le cellule staminali adulte che si localizzano in organi derivati da questi strati producono cellule che sono specifiche per l'organo in cui esse risiedono. Tuttavia esistono alcune cellule staminali adulte di midollo osseo che oltre a produrre cellule ematopoietiche (dal mesoderma) possono generare anche cellule per tessuti che derivano da endo ed ectoderma (freccie rosse). Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 April 2007 10:39 AM)‏ © 2007 Elsevier

Figure 3-6 Vie di differenziazione per le cellule stromali pluripotenti del midollo osseo. L'attivazione di proteine regolatorie da parte di fattori di crescita, citochine o componenti della matrice porta alla reclutazione di cellule staminali che si differenziano in specifiche linee cellulari. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 April 2007 10:39 AM)‏ © 2007 Elsevier

Formazione del tessuto di granulazione Emostasi Le arteriole recise si contraggono, il sangue stravasato coagula (si forma la crosta) e le piastrine si accumulano alle estremità dei vasi recisi. La fibronectina è presente nel plasma fuoriuscito dai vasi e legandosi alla fibrina e al collagene da una stabilizzazione meccanica La trombina attira i macrofagi e stimola la replicazione dei fibroblasti. Il PDGF liberato dalle piastrine è mitogeno e chemiotattico per i fibroblasti Infiammazione Si innesca la risposta infiammatoria, con formazione di essudato e arrivo di cellule (macrofagi e neutrofili) che digeriscono la fibrina, la matrice extracellulare danneggiata, le emazie e i dedriti cellulari. I prodotti cellulari che si formano in questo processo sono chemiotattici per i macrofagi che continuano la loro azione di ripulitura della ferita. Formazione del tessuto di granulazione I fibroblasti attivati dai fattori di crescita si moltiplicano e producono collagene di tipo III, proteoglicani e fibronectina. L’angiogenesi è progredita fino al punto di consentire il congiungimento delle estremità dei vasi. Fibroblasti neoformati mescolati con i nuovi capillari costituiscono il tessuto di granulazione. Migrazione cellulare Dopo 24 ore alcune cellule residenti cominciano a muoversi: i fibroblasti, le cellule dell’epidermide e le cellule endoteliali. Ai margini della ferita si formano delle lingue epiteliali che spostano la crosta verso la superficie. Si formano i germogli capillari. La cicatrice iniziale Il tessuto di granulazione si arricchisce sempre più di fibre di collagene che nel frattempo comincia ad essere sostituito dal collagene di tipo I. I macrofagi digeriscono la restante fibrina. La cicatrice matura La cicatrice diventa una massa di tessuto fibroso con molte fibre di collagene, stabilizzate da legami intermolecolari, poche cellule e pochissimi vasi (fibroblasti e cellule endoteliali vanno incontro ad apoptosi). Le fibre elastiche sono sempre poche(la cicatrice resta poco elastica). Una cicatrice per quanto matura non è mai resistente come la cute normale

Guarigione di ferite con margini separati Caratterizzata dal fenomeno della “contrazione della ferita”. Nelle ferite con margini separati i fibroblasti del tessuto di granulazione acquisiscono un fenotipo contrattile e prendono il nome di MIOFIBROBLASTI, simili a cellule muscolari lisce. Essi presentano fibrille intracellulari acto-miosiniche e microtendini (fasci fibrosi che emergono dalle cellule nella stessa direzione delle fibrille intracellulari).

Fattori che intervengono nella guarigione delle ferite -Infezioni: le infezioni batteriche delle ferite sono sostenute per lo più da streptococchi e stafilococchi che provengono dagli abiti, dalla cute o dall’apparato respiratorio. Si possono anche avere contaminazioni batteriche con microorganismi del suolo (es. clostridi del tetano). L’effetto di un’infezione è quello di prolungare la fase dell’infiammazione con formazione di grandi quantità di essudato (pus). Se l’infezione non è molto grave la guarigione si compie ugualmente anche se più lentamente e con formazione di un tessuto cicatriziale più abbondante. Infezioni gravi invece impediscono ogni processo di guarigione. -Apporto ematico: un apporto ematico adeguato è necessario per un efficiente processo di guarigione: è necessario sia per l’apporto di ossigeno e nutrienti che per l’apporto delle cellule che intervengono nella formazione del tessuto di granulazione. -Glucocorticoidi:il cortisone e composti analoghi diminuiscono la capacità microbicida dei polimorfonucleati e inibiscono la fosfolipasi A2 (azione anti-infiammatoria); inibiscono inoltre la cicatrizzazione in quanto impediscono la formazione di nuovi vasi sanguigni e la migrazione e proliferazione dei fibroblasti (uso del cortisone in oculistica in caso di lesioni alla cornea per ridurre il rischio di opacità dovute alla formazione di cicatrici).

Complicanze nella guarigione delle ferite Infezioni: cocchi piogeni (stafilococchi e streptococchi)‏ germi gram-negativi clostridium tetani e clostridium perfrigens (bacillo della gangrena gassosa)‏ Deiscenza: rottura, riapertura o cedimento della ferita o cicatrice Formazione di cheloidi: eccessiva proliferazione del tessuto connettivo

Guarigione dalle fratture - Processo simile a quello di guarigione delle ferite cutanee - Può avveniere per prima o seconda intenzione Fasi: 1. formazione del coagulo 2. Reazione infiammatoria 3. Fenomeni proliferativi: cellule endoteliali, condroblasti (condrociti e osteoblasti)‏ Formazione del callo tessuto connettivo fibroso che diventa poi più consistente tramite produzione di cartilagine da parte dei condrociti, gli osteoclasti rimuovono fibre e cartilagine e gli osteoblasti producono tessuto osteoide il tessuto osteoide diventa poi tessuto osseo per deposizione di sali di calcio Complicanze: infezioni, persistenza del tessuto fibroso

Figure 26-18 A, Frattura della fibula Figure 26-18 A, Frattura della fibula. B, Sei settimane più tardi: formazione callosa. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 April 2007 03:40 PM)‏ © 2007 Elsevier

Il processo di rigenerazione del fegato Figure 3-11 Rigenerazione del fegato dopo una epatectomia parziale. Pannello in alto: lobi del fegato di ratto. L'epatectomia parziale rimuove 2/3 del fegato. Dopo 3 settimane i lobi rimanenti si allargano fino a raggiungere una massa equivalente a quella del fegato originale. Non si riforma la divisione in lobi originale. Pannello in basso: tempistica della replicazione del DNA, della mitosi degli epatociti e dell'espressione di RNAm durante la rigenerazione del fegato. L'espressione di protooncogeni c-fos, c-jun, e c-myc avviene nella prima fase di espressione genica durante il processo di rigenerazione. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 April 2007 12:01 PM)‏ © 2007 Elsevier

Figure 3-13 Avvio e mantenimento del ciclo-cellulare per la replicazionde degli epatociti nel processo di rigenerazione del fegato. Gli epatociti quiescenti diventano capaci di entrare nel ciclo cellulare attraverso una prima fase di stimolazione da parte di diverse citochine tra cui TNF e IL-6. I fattori di crescita, principalemente HGF e TGF-fanno progredire il ciclo dellulare e innescano la replicazionde del DNA. La norepinefrina, l'insulina, l'ormone tiroideo e l'ormone della crescita agiscono come adiuvanti in questo processo di rigenerazione. I fattori che determinano la terminazione del ciclo sono ancora sconosciuti ma probabilmente comprendono inibitori del ciclo cellulare, inibitori della produzione di fattori di crescita e la diminuzione di richiesta di reazioni metaboliche al fegato. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 April 2007 12:01 PM)‏ © 2007 Elsevier

Lesioni croniche del fegato come nel caso di assunzione prolungata di alcool o nel caso di epatite causano una perdita cronica di tessuto. A questo fa seguito il tentativo di guarigione che si manifesta nella rigenerazione degli epatociti e nella fibrosi (=eccessiva deposizione di collagene): la normale architettura del lobulo epatico viene sostituita da noduli iperplastici di cellule epatiche circondati da spessi fasci di collagene CIRROSI

CIRROSI

Guarigione nel sistema nervoso - Sistema nervoso centrale: lesioni irreversibili. Le cellule della glia (tessuto interstiziale), o astrociti formano una cicatrice - Sistema nervoso periferico: si ha guarigione se non sono coinvolti i neuroni da cui partono gli assoni e se i due monconi periferici di assone rimangono ravvicinati Degenrazione secondaria o walleriana Degenerazione ascendente

Il tessuto necrotico rappresenta uno stimolo per l'innesco di una risposta infiammatoria acuta. E' questo un periodo di grave rischio per il paziente, che dura una ventina di giorni finchè non si è consolidata la cicatrice... se il soggetto compie uno sforzo che comporta un aumento della gittata cardiaca si può verificare la rottura del cuore in corrispondenza dell'area infartuata. Se tutto va bene si ha la formazione di una cicatrice, che si differenzia da quelle cutanee, in quanto permangono alcuni MIOFIBROBLASTI derivati dal differenziamento di fibroblasti. Sono in corso studi per chiarire se c'è intervento nel processo di guarigione da parte di cellule staminali adulte presenti nel cuore in grado di differenziarsi oltre che in cardiomiociti anche in fibrocellule muscolari lisce e in endoteliociti. Figure 12-14 Rappresentazione schematica della progressione della necrosi miocardica dopo una occlusione dell'arteria coronarica. La necrosi inizia in una piccola zona del miocardio sotto la superficie dell'endocardio nel centro della zona ischemica. L'irrorazione di questa intera regione del miocardio (tratteggiata) dipende dal cavo occluso ed è l'area a rischio. Nota che una zona molto stretta del miocardio immediatamente sotto l'endocardio è risparmiata dalla necrosi perchè può essere ossigenata per diffusione dal ventricolo. Il risultato finale dell'ostruzione del flusso sanguigno è la necrosi del muscolo che dipendeva dalla perfusione dell'arteria ostruita. Quasi l'intera area a rischio perde vitalità. Il processo è detto INFARTO MIOCARDICO.