PROBLEMI EMATOLOGICI IN CORSO DI NEOPLASIE Sintomi e segni di presentazione Anemia Leucopenia Piastrinopenia CID Trombosi

Deficit produttivo del midollo osseo derivante da svariati meccanismi patogenetici che configura in realtà una sindrome molto complessa ed eterogenea, caratterizzata da anemia, leucopenia o piastrinopenia, che si possono presentare isolate o in varia combinazione tra loro Insufficienza Midollare

MECCANISMI PRINCIPALIPATOGENESIQUADRI CLINICI Effetti secondari della terapia citostatica Inibizione della proliferazione dei progenitori emopoietici agenti ciclo-specifico agenti non-ciclo specifici neutropenia piastrinpenia anemia Occupazione degli spazi midollari insufficienza midollare semplice (linfomi) anemia da mieloftisi (neoplasie non emopoietiche) Legati alla neoplasia e a rapporti neoplasia/ospite ridotta risposta EPO-secretoria flogosi cronica (-IFN, TNF, lactoferrina) alterazioni nutrizionali perdite ematiche autoimmunità anemia delle malattie croniche o dellinsufficienza renale cronica anemie micro/macrocitiche anemia ferrocarenziale anemie emolitiche ed aplasia eritroide pura (cronica acquisita) alterazioni emocoagulative alterazioni microcircolo CID (cronica, acuta) Trombosi venosa profonda anemia microangiopatica

MECCANISMI PRINCIPALIPATOGENESIQUADRI CLINICI Infezioni sovrapposte· infezione progenitori · stato settico · gravi compromissioni dorgano Aplasia eritroide pura (acuta acquisita) Anemia delle malattie croniche, microangiopatica (CID) / pancitopenia

Insufficienza midollare secondaria a terapia citostatica e/o radiante Stretta dose-dipendenza Caratteristiche patogenetiche Farmaci ciclo-specifici: mielosoppressione dopo 7-10 gg (nadir attorno a 10 e14 gg), ripresa al 21° giorno Non-ciclo specifici: tutto spostato di 1-2 settimane spesso si impiegano regimi apiù farmaci che combinano i due tipi Importante il ruolo della riserva midollare (influenzata da carico di terapia citostatica precedente, dalletà del paziente, dalle sue condizioni generali, da eventuale infiltrazione da parte di cellule neoplastiche

Diagnosi: Emocromo. Leucopenia con neutropenia +/- piastrinopenia +/- anemia visita (complicanze infettive o emorragiche) aspirato midollare se dubbi Nesso temporale con terapia se leucopenia: infezioni virali D. differenziale: se anemia: emolisi, deficit nutrizionali, frammentazione eritrocitaria, occupazione spazi midollari in genere diagnostica differenziale anemie se piastrinopenia: CID, Pst penia autoimmune TerapiaQuando G-CSF/GM-CSF Quando trasfusione GRC Quando trasfusione Pst Quando eritropoietina Insufficienza midollare secondaria a terapia citostatica e/o radiante

Neutropenia isolata

Infezioni virali Farmaci Chemioterapia Idiopatica e autoimmune Felty-associata Artrite reumatoide S Sjogren S Goodpasture -Epatopatia (associata a piastrinopenia) -Mielodisplasia -Espansione linfociti granulari (T8 o NK) -Hairy cell leukemia -Leucemia acute (raro) acquisita Ereditaria -Kostman -Ciclica -Schwachman-Diamond -Discheratosi

Cause di neutropenia in corso di neoplasie Terapia citostatica e/o radioterapia Infezioni virali Farmaci Ciclica Idiopatica e autoimmune Felty-associata Artrite reumatoide S Sjogren S Goodpasture

Farmaci e neutropenia antibiotici anticonvulsivanti antiistaminici Antiinfiammatori antitiroidei cardiovascolari diuretici antipsicotici sedativi Cefalosporin isoniazidee Carbamazepina fenitoina Ranitidina Bromofeniramina Ibuprofene indometacina Propiltiouracile metimazolo Captopril pindololo Clortiazide Spironolattone Clorprolazina proclorperazina Clordiazepossido diazepam

Thrombocytopenia Decreased production in the BM Myelodysplasia Acute leukemia Chemotherapy Peripheral distruction Autoimmune Werlhof (thrombocytopenic purpura) Drug-induced (heparin, other Pregnancy associated Post tyransfusion Moschowitz (Thrombotic thromcocytopenic purpura Uremic-hemolytic syndrome Hypersplenism Liver cyrrosis Outrule false thrombcytopenia due to plts aggregation in vitro Perform BM aspirate

Principali cause di piastrinopenia in corso di neoplasie Terapia citostatica e/o radiante CID cronica Werlhof Sindromi mielodisplastiche

CRITERI PER LIMPIEGO DEI FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI PER IL TRATTAMENTO DELLA NEUTROPENIA Fattori di rischioCommentiEsami specifici durata della neutropenia grado della neutropenia (>10 gg neutrofili <500/mm3) <500/mm3 rischio standard <100 rischio elevato Emocromo in 7-10ma giornata condizioni generali del paziente Età avanzata numero di precedenti trattamenti condizioni di immunodepressione riserva midollare (agoaspirato) anamnesi (precedenti infettivi) Conta linfociti CD4

Queste indicazioni sono suscettibili di modifiche in rapporto allevolvere delle conoscenze o in rapporto a particolari situazioni cliniche (concetto delle linee guida) Consentire il mantenimento della dose intensity di un determinato regime chemio-radioterapico Trattamento delle neutropenie (neutrofili 38 °C e localizzazione dorgano) secondari a neutropenia farmaco-indotta. Trattamento delle neutropenie severe (neutrofili <500/mm3) in soggetti a rischio di contrarre infezioni (soggetti anziani, debilitati, pluritrattati) o con prevedibile durata prolungata della neutropenia Prevenzione delle infezioni in pazienti con neutropenia severissima (neutrofili <100 / mm3) Trattamento delle infezioni documentate in corso in presenza di neutrofili <1500/mm3 Febbre di origine sconosciuta in presenza di neutrofili <1500/mm3 se si prevede calo ulteriore dei neutrofili Finalità e indicazioni al trattamento.

G-CSF (o GM-CSF) mai in concomitanza con il trattamento 300 g ( o 5 g / kg) / die per 3-5 gg, da sospendere quando leucociti >10.000/mm3 da somministrare ore dopo il trattamento chemioterapico e sospendere almeno ore prima Modalità Valutazione costo beneficio (farmaci costosi) Finalità e indicazioni al trattamento della neutropenia.

giorni CTx asintomatico CTx 28 giorni Decorso classico di una neutropenia in paziente che fa Ctx ogni 28 gg In questo caso il paziente non ha problemi e non richiede G-CSF

giorni CTx asintomatico CTx 28 giorni CTx Decorso di una neutropenia in paziente che fa Ctx ogni 14 gg In questo caso il paziente pur non avendo problemi clinici può richiedere G-CSF per mantenere dose intensity G-CSFX 3-5

giorni CTx Febbre condizioni generali buone Antibiotico a dose piena sfebbramento Decorso di una neutropenia con sviluppo di fatto febbrile a rapida risoluzione La terapia antibiotica può essere sufficiente

CTx Antibiotico a dose piena giorni febbre G-CSFX 3-5 sfebbramento Neutropenia e sviluppo di fatto febbrile > 3 gg La terapia antibiotica può essere utilmente affiancata dal G-CSF

giorni febbresfebbramento 1822 CTx Antibiotico a dose piena G-CSFX 7 Neutropenia persistente e sviluppo di fatto febbrile > 3 gg La terapia antibiotica deve essere affiancata dal G-CSF

CRITERI PER IL TRATTAMENTO DELLA PIASTRINOPENIA DA CHEMIOTERAPICI Fattori di rischioCommentiEsami specifici Grado della piastrinopenia Febbre Età avanzata Precedenti emorragici Coagulopatie Epatopatie < aumenta il rischio emorragico (uso FANS, condizioni cardiocircolatorie) Emocromo Anamnesi Test emocoagulativi

Diminuire il rischio emorragico Consentire il mantenimento della dose intensity Modalità Trasfusioni concentrati piastrinici da pool di donatori per livelli piastrinici < /mm3 o < /mm3 se presenti altri fattori di rischio Valutazione costo/beneficio (pratica costosa – rischio legato alla pratica trasfusionale dal pool di donatori e sensibilizzazione) Finalità

IL paziente anemico (Hb <8-9 gr/dl) tollera male il trattamento ed ha una peggiore qualità di vita Il valore al di sotto del quale il paziente neoplastico ha cattiva qualità di vita è variabile (età, condizioni cardiocircolatorie, condizioni soggettive) Il trattamento con EPO per via s.c. ha elevata probabilità di successo clinico a patto che 1.i livelli basali di EPO siano < miU/ml (vn 1,6-34) 2.Il paziente abbia sufficiente quantità di ferro 3.Il paziente abbia adeguata quantità di folati e vitamina B TRATTAMENTO DELLANEMIA IN CORSO DI NEOPLASIA IN TERAPIA Il trattamento si esegue con rhEPO al dosaggio di U /kg per 3 volte la settimana Indici di risposta sono il numero di reticolociti, la % di macrociti ed i livelli di HB Questa terapia è costosa, è di supporto e non è terapeutica in senso stretto