La febbre

Alterazioni della temperatura corporea Ipotermia: < 36°C (< 35°: significativa) Normotermia: 36-37°C Febbre: - Febbricola (fino a 37,5 °C) - Febbre moderata (fino a 38,5 °C) - Febbre elevata (fino a 39,5 °C) - Iperpiressia (oltre 39,5 °C). Ipertermia non febbrile (spesso > 41.5°C )

. . . . . . Temperatura corporea media (18-40 anni) 36,8°C + 0.4 °C (Nadir 6 A.M. - Zenith 4-6 P.M.) 37,5 . . . . . 37,0 . 36,5 36,0 0 4 8 12 16 20 24

TERMOGENESI/TERMODISPERSIONE Gli esseri umani sono animali OMEOTERMI, ovvero in grado di mantenere entro certi limiti costante la temperatura del proprio corpo TERMOCETTORI cutanei periferici, superficiali e profondi CENTRO TERMOREGOLATORE: IPOTALAMO, e in particolare i neuroni della regione rostrale TERMOGENESI/TERMODISPERSIONE

Termoregolazione meccanismi che permettono all'organismo di mantenere costante la temperatura corporea. ↑ temperatura corporea meccanismi di dispersione del calore (Termolisi) ↓ temperatura corporea sistemi di produzione di calore (Termogenesi) L'equilibrio di tali processi viene controllato dal centro termoregolatore ipotalamico (situato nella regione preottica dell'ipotalamo anteriore), che è in grado di elaborare le informazioni provenienti dalla periferia e di fornire le risposte adeguate.

I CENTRI TERMOREGOLATORI AREA PREOTTICA FORMAZIONE RETICOLARE GANGLI SIMPATICI Termocettori periferici Sangue Generazione di segnali che determinano termodispersione o termogenerazione “Termostato biologico” TEMPERATURA DI RIFERIMENTO : 37°C

I CENTRI TERMOREGOLATORI Nell’area preottica sono presenti 4 tipi di neuroni: Area Preottica TC = 37°C TC > 37°C TC < 37°C Termodispersione Termoproduzione Termodispersione Termoproduzione Termodispersione Termoproduzione

TERMOGENESI Calore prodotto dal corpo in toto = somma del calore prodotto da ogni singola cellula A livello cellulare il calore prodotto ha un’origine chimica, tramite reazioni metaboliche esotermiche, in particolare quelle di OSSIDORIDUZIONE a livello della catena respiratoria mitocondriale GLICIDI CALORE 50% LIPIDI FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA 50% responsabile della produzione di ATP una importante riserva energetica dell’organismo

TERMOGENESI TERMOGENESI OBBLIGATORIA: produzione basale di calore in condizioni di riposo ed a normale temperatura ambientale, e riguarda il calore generato dall’attività metabolica e l’energia richiesta per l’omeostasi fisiologica, in assenza di sovraccarico funzionale. A tale regolazione presiedono gli ORMONI TIROIDEI METABOLISMO BASALE: 1.400-1.800 cal/die TERMOGENESI FACOLTATIVA: produzione di calore in eccesso in confronto a quella richiesta per lo stato basale. A tale regolazione presiedono le CATECOLAMINE

SISTEMA NERVOSO NEUROVEGETATIVO TERMOGENESI Ormoni tiroidei, Catecolamine (noradrenalina, adrenalina), insulina e glicocorticoidi SISTEMA NERVOSO NEUROVEGETATIVO Incremento del flusso degli ioni (Ca2+,Na+,K+) che determina un’accelerata attivazione/sintesi dell’ATPasi Contrazione della muscolatura scheletrica (BRIVIDO): è un meccanismo involontario e viene anche denominato termogenesi contrazionale.Essa si attiva quando la temperatura ambientale si abbassa ad un limite non altrimenti compensabile.

TERMODISPERSIONE CONDUZIONE: è necessario il contatto fisico affinchè il calore si disperda dal corpo a temperatura più alta verso il corpo a temperatura più bassa. E’ unidirezionale CONVEZIONE: movimento diretto, naturale o forzato, di particelle aventi temperatura diversa (gas e fluidi che circondano la superficie cutanea) IRRAGGIAMENTO: trasferimento di energia termica tramite onde elettromagnetiche infrarosse. Non necessita di contatto fisico. Dipende non solo dalla differenza di temperatura ma anche dall’estensione della superficie cutanea EVAPORAZIONE: passaggio dell’acqua dallo stato liquido a quello aeriforme (sudore). Non necessita di differenza di temperatura tra due corpi. L’unico ostacolo è l’UMIDITA’. La sudorazione è sotto il controllo del SNC.

VASOCOSTRIZIONE (noradrenalina) TERMOGENESI CALORE GENERATO A B SANGUE DISPERSIONE RITENZIONE Ambiente surriscaldato Eccessiva produzione endogena di calore Ambiente freddo Scarsa produzione endogena di calore VASODILATAZIONE VASOCOSTRIZIONE (noradrenalina) Lo stato di contrazione dei vasi superficiali è sotto il controllo di meccanismi centrali (tuber cinereum)

RISPOSTE TERMOREGOLATRICI Se i neuroni dei centri termoregolatori ricevono segnali termici superiori alla temperatura di riferimento, essi rispondono con: RISPOSTA TERMODISPERSIVA (RISPOSTA AL CALDO)  riduzione della termogenesi (riduzione del metabolismo) vasodilatazione  aumento della termodispersione sudorazione Se i neuroni dei centri termoregolatori ricevono segnali termici inferiori alla temperatura di riferimento, essi rispondono con: RISPOSTA TERMOCONSERVATIVA (RISPOSTA AL FREDDO)  aumento della termogenesi vasocostrizione  riduzione della termodispersione piloerezione

RISPOSTE TERMOREGOLATRICI Pelle Freddo: temperatura centrale < temperatura “termostato” ipotalamico Caldo: temperatura centrale > temperatura “termostato” ipotalamico v Vasodilatazione Sudorazione Vasocostrizione Orripilazione

Febbre: il termostato è regolato in alto i neuroni per la termoproduzione sono attivati Vasocostrizione Brividi: ↑ produzione di calore da parte dei muscoli Istinti di comportamento (indossare vestiti, mettersi a letto) riducono la superficie corporea e aumentano la t corporea.

Questi processi continuano sino a quando la t del sangue che irrora l’ipotalamo non coincide con la nuova soglia del termostato. Quando il termostato ipotalamico è regolato a più basse temperature, si attiva il processo di dispersione del calore con vasodilatazione e sudorazione. Questi processi continuano sino a quando la t a livello ipotalamico non coincide con la soglia più bassa.

Febbre risposta dell’organismo a diverse situazioni patologiche dovute alla capacità di produrre citochine come adattamento ad eventi stressanti (traumi, infiammazioni, neoplasie).

Infezioni, Infiammazioni, Tossine, Stress, Induttori vari (pirogeni endogeni ed esogeni) Cellule immunitarie e connettivali CITOCHINE ORGANI CIRCUMVENTRICOLARI Produzione PGE2 Innalzamento della temperatura stabilita dall'ipotalamo (Reset ipotalamico) Aumento termogenesi, Diminuzione termolisi FEBBRE

Febbre IL 1α IL 1 β TNF α TNF β PIROGENI ESOGENI PIROGENI ENDOGENI Polipeptidi prodotti da un gran numero di cellule nell’organismo, in particolare MONOCITI E MACROFAGI, ma anche LINFOCITI, CELLULE ENDOTELIALI, FIBROBLASTI e altri. Origine batterica Tossine, prodotti microbici (es. lipopolisaccaride dei Gram -), microrganismi interi CITOCHINE PIROGENE: IL 1α IL 1 β TNF α TNF β IFN α IFN β IFN γ IL – 6 IL – 2 IL - 8 Origine non batterica (alimenti, farmaci)

Febbre: fase del rialzo termico FIBRE EFFERENTI SIMPATICHE MODIFICAZIONI COMPORTAMENTALI Batteri CORTECCIA CEREBRALE INNALZAMENTO DEL LIVELLO DI SOGLIA DELLA TERMOREGOLAZIONE Virus FIBRE EFFERENTI SIMPATICHE BRIVIDO VASI EMATICI PERIFERICI Parassiti VASOCOSTRIZIONE La produzione/conservazione del calore si protrae finchè la TC non coincide con il “set febbrile”

Febbre: fase della defervescenza MODIFICAZIONI DEL COMPORTAMENTO CITOCHINE PIROGENE INIBITORI CICLOOSSIGENASI RIDUZIONE DEL LIVELLO DI SOGLIA IPOTALAMICO ANTIPIRETICI ENDOGENI vasopressina, corticotropina, MSH VASODILATAZIONE SUDORAZIONE Si ottiene così una termodispersione per raggiungere il nuovo livello di soglia ipotalamico

ANDAMENTO DELLA FEBBRE FASE DEL RIALZO TERMICO O PRODROMICA: oggettiva sensazione di freddo ed eventuale comparsa del brivido, e riscontro obiettivo di pallore cutaneo per la vasocostrizione Aumento della termogenesi e riduzione della termodispersione (aumento della PA e FC) FASE DEL FASTIGIO (o ACME): la termoregolazione si è aggiustata a un livello più alto e la TC resta abbastanza costante. Manca la sensazione di freddo e il brivido FASE DELLA DEFERVESCENZA: sensazione di caldo e abbassamento della TC La caduta della febbre può avvenire -bruscamente (per LISI) -gradualmente (per CRISI)

Febbre: curve termiche FEBBRE CONTINUA: rialzo termico al di sopra dei 37°C che si mantiene costante durante il periodo del fastigio, con oscillazioni della temperatura inferiori a 1°C TC > 37°C (Salmonella typhi) FEBBRE REMITTENTE: oscillazioni giornaliere più significative, anche >1°C senza raggiungere mai la defervecenza

Febbre: curve termiche FEBBRE INTERMITTENTE: andamento nel corso della quale si alternano periodi di rialzo termico a periodi di apiressia, ognono di essi di varia durata a seconda dei casi TC > e< 37°C (Sepsi,Ascessi, Peritonite,Infezioni batteriche) QUARTANA rialzo termico dopo 2 giorni di apiressia QUOTIDIANAentro le 24h TERZANA rialzo termico a giorni alterni

Febbre malarica

Febbre FEBBRE RICORRENTE: rialzo termico della durata di alcuni giorni seguito da defervescenza sempre della durata di alcuni giorni (passaggi per lisi) (Borrellia) FEBBRE ONDULANTE: sia la defervescenza che il rialzo termico avvengono gradualmente (crisi) (Brucella /LH)

Febbre La TC può variare in dipendenza di: FEBBRE: elevazione della temperatura corporea oltre le normali variazioni circadiane, legata ad alterazioni del centro regolatore situato nell’ipotalamo anteriore. IPERTERMIA: elevazione della temperatura corporea al di sopra del livello di soglia ipotalamico, dovuta a un’insufficiente dispersione di calore NORMALMENTE LA TC = 36.8°C + 0.4°C Si ha febbre quando TC mattutina è > 37,2°C TC pomeridiana è > 37,7°C CICLO MESTRUALE STAGIONI ETA’ DIGESTIONE GRAVIDANZA La TC può variare in dipendenza di: Le temperature rettali sono di solito più alte di 0,4-0,6 °C rispetto a quelle registrate nel cavo orale.

Febbre EFFETTI DELLA FEBBRE SU ORGANI E APPARATI: SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO: -prevalenza del sistema neurovegetativo simpatico che induce vasocostrizione (nel periodo prodromico). Vasodilatazione nel periodo della defervescenza -tachicardia circa 8-10 battiti al minuto oltre la frequenza di base, per ogni grado di temperatura al di sopra dei 37°C, con una rara eccezione rappresentata dalla febbre dell'ileotifo (bradicardia relativa). APPARATO RESPIRATORIO: polipnea /tachipnea(aumento degli atti respiratori nell’unità di tempo) APPARATO DIGERENTE: disappetenza, nausea e talora vomito SNC: torpore, astenia, adinamia muscolare

PERCHÉ LA FEBBRE? Meccanismo di difesa primitivo: La crescita e la virulenza di molte specie batteriche viene ad essere diminuita ad alte temperature. L’aumento della temperatura aumenta il potere fagocitico e battericida dei neutrofili Aumenta l’effetto citotossico dei linfociti Problemi che la febbre comporta: Accelerazione dei processi catabolici (calo ponderale, negativizzazione del bilancio d’azoto) Riduzione dell’acutezza mentale fino al delirium o allo stato stuporoso Convulsioni febbrili nei bambini Rischio di anomalie fetali se la TC supera i 37,8°C nel primo trimestre di gravidanza

La febbre in questo senso va considerata come parte dei meccanismi di difesa dell'organismo, in quanto a temperature più elevate della norma viene ostacolata la replicazione dei microorganismi infettanti (specialmente virus). Non è quindi buona norma ricorrere ai farmaci antipiretici in ogni occasione di febbre, piuttosto riservarli a condizioni di febbre elevata (maggiore di 39°C) o in presenza di indicazioni specifiche, meglio se sotto controllo medico (bambini piccoli, anziani debilitati, cardiopatici eccetera); tali farmaci infatti agiscono sul centro termoregolatore, quindi sul sintomo, non sulla causa della febbre, che andrà opportunamente trattata a parte con antibiotici o altri provvedimenti.

SINTOMI DI ACCOMPAGNAMENTO Sintomi di accompagnamento della febbre: BRIVIDO : mediato dal SNC (meccanismo involontario di termoproduzione) RIGOR FEBBRILE: brivido profondo con piloerezione, battito di denti e scuotimento imponente (influenza, rickettsiosi, infezioni batteriche, leptospirosi, brucellosi, malaria, linfomi, ascessi, leucemie, epatoma, carcinoma a cellule renali) SUDORAZIONE: determina termodispersione nella fase di defervescenza dopo la terapia antipiretica ALTERAZIONI DELLO STATO MENTALE: soprattutto negli anziani, nei defedati e nei pazienti molto giovani CONVULSIONI FEBBRILI: soprattutto nel bambino

Quando la febbre prosegue per 2-3 settimane e ripetuti esami e indagini di laboratorio non consentono di formulare una diagnosi, viene posta la diagnosi provvisoria di febbre da causa ignota o indeterminata.

Approccio al paziente febbrile Un’anamnesi particolareggiata assume notevole importanza: Ordine cronologico di comparsa dei sintomi Uso di farmaci Interventi chirurgici Anamnesi lavorativa(contatti con animali, esposizione a sostanze tossiche,agenti infettivi) Anamnesi relative all’area geografica - provenienza etnica Abitudini alimentari (formaggi freschi, carni crude..) Allergie Anamnesi familiare (tbc,malattie infettive, connettiviti)

APPROCCIO AL PAZIENTE ESAME OBIETTIVO : con particolare riguardo alla pelle, linfonodi, occhi, letti ungueali, sistema cardiovascolare, torace, addome ,sistema nervoso centrale. E’ d’obbligo: l’esplorazione rettale l’esame genitali. LABORATORIO: VES, emocromo, elettroliti, protidogramma, azotemia, creatininemia, transaminasi, PCR, urine -SIEROLOGICHE: monotest, Ab per cytomegalovirus, sierodiagnosi per Tifo, Paratifo, Brucella -COLTURALI: emocolture, urinocolture, coprocolture, colture espettorato, tampone faringeo/uretrale/vaginale, es. liquor -STRUMENTALI: RX torace, ecografia addominale

LEUCOCITOSI Aumento del numero dei leucociti nel sangue circolante Valori normali : 4.000 –10.000 cellule/mm3 Leucocitosi : 11.000 – 20.000 cellule/mm3 40.000 – 100.000 cellule/mm3 = reazioni leucemoidi NELLA VALUTAZIONE DEI GLOBULI BIANCHI SI DEVE CONSIDERARE SIA IL NUMERO TOTALE SIA LA FORMULA LEUCOCITARIA→ neutrofilia, linfocitosi, eosinofilia, monocitosi, basofilia assoluto Aumento di una classe di leucociti relativo Cellule infiammatorie ↓ a) liberazione di citochine (IL-1,TNF)→aumento di rilascio di cellule dal pool di riserva b)aumento di CSFs → proliferazione dei precursori emopoietici LEUCOPENIA = diminuzione del numero di leucociti circolanti Numero inf. a 3000/mm3 Nel corso di alcune infezioni (febbre tifoide, alcuni virus, rickettsiosi) – in alcune forme di infiammazione croniche

PROTEINE DELLA FASE ACUTA Processo infiammatorio Citochine (TNF, IL-1, IL-6) liberate dalle cellule presenti nel focolaio infiammatorio Sintesi epatica delle proteine plasmatiche: aumento assoluto del contenuto proteico, con aumento della sintesi di alcune proteine specifiche (proteine della fase acuta) E’ una reazione aspecifica,il cui significato biologico è quello di rendere più efficiente e modulabile la reazione infiammatoria (“funzione utile”)

PROTEINE DELLA FASE ACUTA (concentrazione e loro aumento durante il processo infiammatorio.

INDAGINI DI TERZO LIVELLO APPROCCIO AL PAZIENTE -LABORATORIO: si ripetono per conferma quelli del 2°livello (incluse le sierodiagnosi per Tifo, Paratifo e Brucella per positività tardiva) +anticorpi anti Rickettsia (Febbre Q, Febbre Bottonosa). -EMOCOLTURE: si ripetono lasciandole fino a 2 settimane (gruppo HACEK che hanno tempi di crescita anche molto lunghi) -URINOCOLTURE: per micobatteri e funghi -COLTURA DI CAMPIONI DIVERSAMENTE OTTENUTI: biopsie, aspirati, broncolavaggi,ecc… -ASPIRATO MIDOLLARE: per esame citologico e colturale -ANA -TEST CUTANEO ALLA TUBERCOLINA: negativo in miliare, linfomi, AIDS, malnutrizione INDAGINI DI TERZO LIVELLO

INDAGINI DI TERZO LIVELLO APPROCCIO AL PAZIENTE -RX TORACE: riesaminare precedenti e ripetere se necessario (conferma dati dubbi) -RTC-RMN torace e addome (masse retroperitoneali, masse addominali, linfonodali….) -COLONSCOPIA: ca. colon causa comune di febbre nell’anziano -ECOCARDIOGRAFIA: endocardite, pericardite,mixoma atriale -SCINTIGRAFIA CON LEUCOCITI MARCATI: utili nell’individuare sedi di flogosi (settica e non) non sospettate (raccolte,osteomieliti,artriti) I risultati sono poi confermati con TC mirata. -BIOPSIA EPATICA E MIDOLLARE INDAGINI DI TERZO LIVELLO

CAUSE PIU COMUNI DI FEBBRE: Infezioni vie aeree superiori Infezioni tratto urinario Ascessi superficiali- celluliti Polmoniti Terapia sintomatica Terapia antibiotica (complicazioni)

Diagnosi di FUO (fever of unknown origin) Temperatura pari o superiore a 38,3°C riscontrata in più occasioni Durata della febbre superiore a 3 settimane Impossibilità di formulare una diagnosi dopo una settimana di accertamenti in un paziente ricoverato

FUO (FEVER OF UNKNOWN ORIGIN) Termine introdotto da Petersdorf nel 1961 per indicare: Febbre > 38, 3°C riscontrata in più occasioni Febbre di durata > 3 settimane Impossibilità a formulare una diagnosi dopo 1 settimana di indagini in ambiente ospedaliero

FUO: CAUSE PIU’ FREQUENTI INFEZIONI Ascessi epatici, sottoepatici, della colecisti, subfrenici, splenici, periappendicolari, perineali, pelvici e di altre sedi. Granulomatosi, tubercolosi extrapolmonare e miliare, micobatteri atipici, infezioni fungine. Intravascolari: endocardite da catetere, meningococcemia, gonococcemia,listeria, brucella, febbre da morso di gatto, febbre recidivante Virali, da rickettsie, clamidie: CMV, mononucleosi infettiva, HIV, epatite, febbre Q, psittacosi Parassitarie: amebiasi extraintestinale, malaria, toxoplasmosi DISORDINI INFIAMMATORI NON INFETTIVI Malattie del collagene, febbre reumatica, LES, AR, malattia di Still, vasculiti, Granulomatosi: sarcoidosi, epatite granulomatosa, morbo di Crohn Danno tissutale: embolia polmonare, anemia falciforme, anemia emolitica FEBBRE DA FARMACI Sulfonamidi, penicilline, tiouracili, barbiturici, chinidina, lassativi FEBBRE FACTITIA FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE, MALATTIA DI FABRY

Diagnosi differenziale L’ipertermia è caratterizzata da una soglia di regolazione inalterata del centro termoregolatore combinata con un incremento incontrollato della t corporea che eccede la capacità corporea di disperdere calore.

Ipertermia: cause Colpo di calore: KO ipotalamico in ambiente caldo, dopo esercizio estremo muscolare o favorito da farmaci anticolinergici. Iatrogene: Amfetamine, inibitori delle MAO, cocaina, antidepressivi triciclici, LSD Sindrome maligna da neurolettici Ipertermia maligna (da inalazione di anestetici, succinilcolina) Endocrine: Tireotossicosi e feocromocitoma Genetiche: Ipertermia maligna

Il trattamento della febbre è indicato soprattutto in alcuni tipi di pazienti ; può aggravare infatti una preesistente insufficienza cardiaca, cerebrovascolare o polmonare. Una temperatura elevata può indurre alterazioni mentali nei pazienti con malattia cerebrale organica. I bambini con anamnesi di convulsioni febbrili dovrebbero essere trattati aggressivamente per ridurre la febbre.

ATTENZIONE A NON MASCHERARE L’ANDAMENTO DELLA FEBBRE!! TERAPIA DELLA FEBBRE SOSPENSIONE DEL FARMACO SOSPETTO (febbre da farmaci) INTERRUZIONE DELL’ANESTESIA E SOMMINISTRAZIONE DI DANTROLENE SODICO (Ipertermia maligna) SPUGNATURE, COPERTE REFRIGERANTI, LAVANDA GASTRICA O PERITONEALE CON SOLUZIONE FISIOLOGICA FREDDA (ipertermie) ANTIPIRETICI GLUCOCORTICOIDI TERAPIA SPECIFICA DELLA MALATTIA DI BASE ATTENZIONE A NON MASCHERARE L’ANDAMENTO DELLA FEBBRE!!

Terapia della febbre Terapia antipiretica non dotata di effetto antinfiammatorio : paracetamolo Terapia antipiretica dotata di effetto antinfiammatorio: FANS Steroidi

Farmaci antipiretici non dotati di effetto antiinfiammatorio: PARACETAMOLO Azione antipiretica attraverso l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi con conseguente diminuzione della produzione di PGE2. Poiché tale effetto per le caratteristiche del farmaco si evidenzia soltanto a livello cerebrale, il paracetamolo è privo di effetti antinfiammatori sistemici. Farmaci antipiretici dotati di effetto antinfiammatorio: ASPIRINA, NIMESULIDE, KETOPROFENE, ECC. A differenza del paracetamolo, inibiscono l'enzima cicloossigenasi in tutti i distretti dell'organismo. Per questa ragione sono dotati anche di una spiccata azione antinfiammatoria. Steroidi: il loro impiego è estremamente limitato per il loro effetto immunodepressivo: sono controindicati, salvo particolari eccezioni, soprattutto negli stati febbrili dovuti ad infezioni

Ipotermia: cause Esposizione a basse temperature Intossicazioni: etanolo, barbiturici, etc Cause endocrine: ipoglicemia, ipotiroidismo, insufficienza surrenalica acuta Diturbi sistemici: sepsi, ins. Renale & epatica, digiuno protratto