Microbioma umano benigno ( e patogeno) e interazione con organismo ospitante

Microbioma : batteri (non patogeni) e loro genomi: rapporto con organismo umano cellule batteriche molto più numerose delle cellule dell’organismo umano Tutto l’organismo è colonizzato da varie specie di batteri: pelle, bocca, faringe, vie respiratorie, appararato digerente, tratto uro-genitale Essendo l’utero normalmente privo di batteri, il neonato risulta pure privo di batteri:viene colonizzato e acquista un proprio specifico microbioma al momento del parto, durante l’allattamento, mediante i vari contatti con le persone e gli oggetti dell’ambiente nel quale si sviluppa Ogni specie di batterio commensale è caratterizzato da una particolare versione di un gene per RNA ribosomiale (165): è possibile classificare la popolazione batterica con le sue diverse specie in funzione di tale RNA Il microbioma umano presenta circa 1000 specie diverse con 3.3 milioni di geni (i geni umani sono circa 25.000) Il microbioma è diverso in ogni individuo ( anche nei gemelli omozigotici) I batteri benefici possono diventare pericolosi se vengono a trovarsi in ambiente diverso da quello nel quale devono restare insediati(> setticemia..)

Bocca-faringe-sistema respiratorio neisseria sicca, candida albicans, streptococcus salivarius, streptococcus viridans Pelle > staphylococcus epidermidis-pityrosporum ovale Tratto uro-genitale > ureoplasma parvum-corynebacterium aurimucosum Stomaco- intestino helicobacter pylori - bacteroides fragilis- streptococcus thermophilus lactobacillus casei-lactobacillus gasseri- escherichia coli bacteroides thetaiotaomicron

Alcuni problemi oggetto di ricerca e parziale soluzione * Quali geni dei batteri sono attivi e quali a funzioni partecipano ? Anni ottanta: l’organismo umano necessita di vitamina B12 per varie funzioni e sintesi solo i batteri sintetizzano gli enzini necessari per tale sintesi i batteri intestinali degradano sostanze indigerite presenti nell’intestino due batteri in particolare intervengono nella digestione e regolazione dell’appetito (helicobacter pylori, thetaiotaomicron)

( a livello intestinale) assimilabili dall’organismo umano. Batterio tetraiotaomicron : possiede vari geni per sintetizzare enzini capaci di trasformare polisaccaridi indigeriti in glucidi semplici assorbibili ( a livello intestinale) assimilabili dall’organismo umano. Esperimento su topi (2005) In topi privati di microbioma e dotati solo di tetraiotamicron i batteri producono la fermentazione dei polisaccaridi originando acidi grassi a catena corta che i topi utilizzano come nutrimento e aumento di peso topi senza microbioma devono introdurre più alimento per raggiungere lo stesso aumento in peso

Anni ottanta: helicobacter pylori Batterio adatto per ambienti molto acidi ,pH<< 7 come nello stomaco acido per HCl secreto Fatto: uso prolungato di farmaci antinfiammatori non steroidei produce ulcere peptiche:alla loro comparsa collaborano gli helicobacter ? Trattamento con antibiotici riduce al 50% le ulcere confermando la ipotesi Problema: nella maggior parte delle persone, sane, che funziona esplica ? Regolazione della acidità gastrica ottimale per batterio e organismo : come? Il batterio possiede un gene , cagA , che produce una proteina che riduce la secrezione di HCl se la acidità aumenta in modo pericoloso nelle persone suscettibili il gene cagA può avere effetti collaterali che portano alla comparsa delle ulcere

Anni 2000-2011..:helicobacter pylori come regolatore dell’appetito… Lo stomaco produce due ormoni: grelina: stimola a introdurre alimenti (mediatore cervello) leptina: riduce il bisogno di alimentazione (mediatore cervello) osservazioni e interpretazione dopo un pasto, in presenza di helicobacter, diminuisce la concentrazione di grelina; tale diminuzione è minima in assenza di helicobacter: come la presenza di helicobacter influenza tale risultato ? gruppo di militari trattati con antibiotici per eliminare helicobacter aumentano in peso più che altro gruppo non trattato con antibiotici: introducono più alimenti perché provano meno il senso si sazietà, e la grelina rimane alta? grelina

Variazione del microbioma umano per variazione indotte da ambiente Bambini americani moderni , 6% dotati di helicobacter ( da 80% precedenti) Effetto del trattamento antibiotico frequente (otite media) > obesità aumenta? Variazioni del microbioma influenzano differenziazione cellule staminali poco specializzate, trasformandole in cellule adipose, muscolari, ossee ? Diminuzione occasione di colonizzazione (parto cesareo, meno fratellini e rapporti e contatti..? Impoverimento e variazione del microbioma individuale?

Microbioma e interazione con sistema immunitario ? Problema :perché il sistema immunitario non considera come estranee all’organismo le cellule batteriche che lo colonizzano? In genere le cellule T (citotossiche) riconoscono come estranee le cellule batteriche che penetrano nell’organismo e tendono alla loro eliminazione: la loro attività è in parte regolata da altre cellute T (soppressore) prodotte al momento opportuno per evitare danni all’organismo prodotti da eccesso di sostanze emesse dalle cellule T (citotossiche): questo avviene mediante proteine immesse nell’ambiente e interagenti con i recettori delle cellule T (citotossiche) regolatrice citotossica Batterio patogeno

Il batterio bacteroides fragilis sembra intervenire per mantenere l’equilibrio tra le cellule T citotossiche e le cellule T regolatrici Esperimento: topi privi di germi presentano un sistema immunitario difettoso, con ridotta attività delle cellule T regolatrici: introducendo bacteriodes f. si ristabiliva equilibrio tra T citotossche e T regolatrici con normalizzazione del sistema immunitario Citotossiche >>> regolatrici difettoso Sistema immunitario normale Citotossiche .. regolatrici

Osservazioni e interpretazione Bacteriodes fragilis presenta tra le altre, un polisaccarride (A), che permette al sistema immunitario di rilevare la presenza del batterio: viene promossa una maggior produzione di cellule T regolatrici che inducono le cellule T citotossiche a ignorare il batterio fornito di A: un ceppo batterico privato del polisaccarride A non riesce a sopravvivere: viene aggredito ed eliminato dalle cellule citotossiche. Bacteriodes fragilis Bacteriodes fragilis Regolatrice T Citotossica T Possibili altre simili interazioni tra sistema immunitario e microbioma ???