MALATTIE DEMIELINIZZANTI

SCLEROSI MULTIPLA EPIDEMIOLOGIA Molto diffusa tra le popolazioni caucasiche, poco fra gli asiatici e gli africani. La prevalenza della malattia varia da regione a regione: in Italia sono 50 casi ogni 100.000 abitanti, con picchi in Sardegna (140 per 100.000) ed in Sicilia. L’incidenza della SM è maggiore nel sesso femminile con un rapporto femmine/maschi di 2-3/1 a seconda delle casistiche; prediletta l’età giovane-adulta, con un picco massimo di incidenza intorno ai 30 anni.

La mielina è un componente essenziale delle cellule nervose, costituita dalla membrana assoplasmatica prodotta dagli oligodendrociti, che avvolge a guisa di manicotto l’intero assone a partire dal cono di emergenza. Ha una funzione trofica, ma soprattutto rappresenta il sistema isolante che permette la conduzione dell’impulso elettrico lungo la fibra nervosa. In alcuni punti dell’assone la guaina mielinica si riduce lasciando dei punti scoperti (nodi di Ranvier): è a questo livello che la corrente ionica, che si trasmette eletrotonicamente nelle porzioni mielinizzate dell’assone, si rigenera dando luogo al fenomeno della conduzione saltatoria.

Per malattia demielinizzante si intende una patologia che vede il suo momento eziopatogenetico in una alterazione dei meccanismi omeostatici dell’organismo che hanno come secondo target l’attacco della mielina del SNC: si tratta quindi di malattie che distruggono la mielina normalmente strutturata e vengono, pertanto, anche definite malattie mieli-noclastiche. Per malattia dismielinizzante si intende un’affezione che è primitivamente insita nella mielina, rappresentata da un errore di sintesi o di metabolismo della mielina stessa.

SCLEROSI MULTIPLA La Sclerosi Multipla (SM), o Sclerosi a Placche, rappre-senta la patologia demielinizzante o mielinoclastica più frequente. Si tratta di una patologia infiammatoria, demielinizzante, multifocale sia temporalmente sia spazial-mente, del sistema nervoso centrale a verosimile patoge-nesi autoimmune. Colpisce preferenzialmente soggetti giovani e, essendo una patologia cronica, costituisce un’importante fonte di disabili civili.

Le lesioni della SM sono rappresentate dalle placche di demielinizzazione: esse colpiscono la sostanza bianca del SNC con interessamento precipuo del corpo calloso, della sostanza bianca periventricolare e del cervelletto.

dalla infiammazione alla degenerazione SCLEROSI MULTIPLA dalla infiammazione alla degenerazione Placca acuta attiva: demielinizzazione associata a ad infiltrati infiammatori ed edema. Placca cronica attiva: demielinizzazione in periferia con gliosi al centro. Placca cronica silente: demielinizzazione completa, deplezione oligodendrocitaria ed intensa gliosi astrocitaria

L’eziopatogenesi della SM è tuttora ignota: SCLEROSI MULTIPLA EZIOLOGIA L’eziopatogenesi della SM è tuttora ignota: Ipotesi autoimmunitaria Fattori genetici (HLA-B7, -DR2, -DQW1) Infezioni virali (Epstein-Barr, virus del morbillo, virus della parotite, paramyxovirus, Herpes virus, Retrovirus) e reattività crociata

SCLEROSI MULTIPLA FISIOPATOLOGIA Il danno mielinico, con la conseguente perdita della funzione coibente elettrica di questa struttura lipidica, è responsabile di una riduzione della velocità di conduzione nervosa.

SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI La SM rappresenta una malattia altamente imprevedibile, sia per decorso clinico sia per prognosi, ed è caratterizzata da una sintomatologia altamente polimorfa: caratteristica fondamentale di questa malattia è la estrema variabilità temporale e spaziale, con cui essa si manifesta.

I sintomi tipici all’esordio (spesso acuto o subacuto) riguardano: SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI I sintomi tipici all’esordio (spesso acuto o subacuto) riguardano: funzioni visive funzioni piramidali funzioni cerebellari funzioni del tronco encefalico funzioni sensitive funzioni sessuali e sfinteriche funzioni del tratto intestinale Funzioni mentali

Scotoma centrale: allargamento della macchia cieca. SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI FUNZIONI VISIVE Sensazione di calo del visus che si sviluppa in alcuni giorni e spesso legata un’infiammazione del nervo ottico denomi-nata neurite ottica retrobulbare spesso preceduta da dolore retro o sovra orbitario. Scotoma centrale: allargamento della macchia cieca. Hippus: ritmico alternarsi di contrazione e dilatazione della pupilla

SCLEROSI MULTIPLA FUNZIONI PIRAMIDALI ASPETTI CLINICI FUNZIONI PIRAMIDALI Il sistema piramidale rappresenta il sistema funzionale maggiormente interessato in corso di SM. La manifestazione più tipica è l’ipostenia, che, a seconda del distretto interessato, può manifestarsi con monoparesi, emiparesi o paraparesi. La fatica è un sintomo spesso invalidante e può anche rappresentare l’unico segno di riacutizzazione di malattia. La spasticità (sia in flessione che in estensione) è un sintomo altrettanto invalidante: essa, oltre che interferire con il fisiologico movimento degli arti, se grave e non trattata può condurre ad alterazioni tendinee con anchilosi delle articolazioni interessate.

SCLEROSI MULTIPLA FUNZIONI CEREBELLARI ASPETTI CLINICI FUNZIONI CEREBELLARI I sintomi di interessamento cerebellare vengono riassunti nella classica triade (di Charcot): nistagmo, tremore intenzionale e parola scandita. Il sintomo maggiormente frequente è l’atassia, statica e dinamica, che nelle forme più gravi interessa sia gli arti inferiori, sia il tronco (andatura atasso-spastica). Inoltre sono spesso presenti dismetria ed adiadococinesia agli arti superiori e soprattutto il tremore intenzionale e posturale.

FUNZIONI DEL TRONCO ENCEFALICO SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI FUNZIONI DEL TRONCO ENCEFALICO Diplopia, per interessamento dei nervi dell’oculomozione, ed in particolare dell’abducente (oftalmoplegia internucleare). Paralisi faciale, spesso di tipo periferico, insorgente talora all’esordio di malattia. Nelle forme più gravi danno dei nervi cranici bulbari (IX, X, XII), con disfagia, disfonia e disartria. Nevralgie e disestesie nel territorio del trigemino. Molto tipico l’interessamento del sistema vestibolare che comporta alterazioni dell’equilibrio alla stazione eretta ed alla deambulazione.

SCLEROSI MULTIPLA FUNZIONI SENSITIVE ASPETTI CLINICI FUNZIONI SENSITIVE Le anomalie della sensibilità più frequenti sono legate al danno delle vie lemniscali lungo il midollo con mani-festazioni parestesiche ed alterazione della pallestesia agli arti. Molto frequente è inoltre l’ipoestesia tattile epicritica con astereognosia. Il segno di Lhermitte è caratterizzato da una sensazione di scossa elettrica che si propaga lungo la colonna agli arti inferiori e, talora, agli arti superiori.

FUNZIONI SESSUALI E SFINTERICHE SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI FUNZIONI SESSUALI E SFINTERICHE Approssimativamente il 90% dei pazienti con SM accusa disfunzioni sfinteriche nel corso della sua storia clinica. La manifestazione più tipica è rappresentata dalla instabilità o iperreflessia destrusoriale: i pazienti avvertono tale anomalia come urgenza minzionale. Altre alterazioni urologiche includono la dissinergia-sfinterica e nelle forme più severe e datate di malattia l’areflessia destrusoriale con incapacità allo svuotamento. Deficit di erezione ed eiaculazione retrograda nell’uomo. Disestesie ed anorgasmia nella donna. Perdita di libido in entrambi.

FUNZIONI DEL TRATTO INTESTINALE SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI FUNZIONI DEL TRATTO INTESTINALE I disturbi del tratto intestinale sono rappresentati dalla stipsi ed in minor misura da diarrea e incontinenza. La costipa-zione si correla a riduzione del riflesso gastrocolico, riduzio-ne del torchio addominale, spasticità della muscolatura pelvica, riduzione dell’attività fisica con conseguente ridotta motilità intestinale ed aumento del tempo di transito, eventuale influenza dei farmaci.

SCLEROSI MULTIPLA FUNZIONI MENTALI ASPETTI CLINICI FUNZIONI MENTALI Le manifestazioni più tipiche sono quelle della demenza sottocorticale, con una perdita della memoria di fissazione e, quindi, a lungo termine, mantenimento dell’attenzione, fluenza verbale e riduzione delle capacità critiche e di astrazione. Molto frequente è lo sviluppo di disturbi del tono affettivo e di una vera e propria depressione, che, se in fase iniziale ha solo l’aspetto di una forma reattiva, nelle fasi più avanzate di malattia rappresenta il sintomo di un interessamento cerebrale organico.

La SM può assumere numerosi decorsi clinici: SCLEROSI MULTIPLA VARIANTI CLINICHE La SM può assumere numerosi decorsi clinici: A riacutizzazioni e remissioni (SM-RR) 45% dei casi SM-benigna: 10% dei casi RR Secondariamente progressiva (SM-SP) 35% dei casi Primitivamente progressiva (SM-PP) 10% dei casi Progressiva con riacutizzazioni (SM-RP) 10% dei casi Maligno: 5% 50% dei casi

Sclerosi multipla Confini nosologici Sclerosi diffusa tipo Schilder: demielinizzazione e sclerosi diffusa degli emisferi cerebrali. Ritenuta una variante infantile della SM, ad esordio subdolo ed andamento rapidamente progressivo. Risposta variabile agli steroidi, prognosi spesso infausta. Neuromielite ottica di Devic: interessamento simultaneo o successivo del del nervo ottico (neurite ottica mono- o bilaterale) e del midollo spinale (mielite trasversa). Caratteristiche peculiari: frequente riscontro RM di lesioni cavitarie midollari, frequente assenza di BO e frequente riscontro di pleiocitosi liquorale. Esordio acuto, andamento progressivo, prognosi peggiore rispetto alla classica SM. Gli anticorpi sierici anti-acquaporina potrebbero avere significato patogenetico.

Sclerosi multipla Confini nosologici Sclerosi multipla fulminante tipo Marburg: forma iperacuta di SM, ad esordio fulminate, progressione rapida senza remissioni ed infausta in pochi mesi. Simile alla Encefalite acuta disseminata (ADEM), se ne differenzia per non esser preceduta da malattie esantematiche, infettive o vaccinazioni. Sclerosi concentrica di Von Balò: aree di demielinizzazione concentriche alternate ad aree apparentemente risparmiate. acuto e progressivo (più spesso) decorso RR (talvolta)

SCLEROSI MULTIPLA Clinica Strumentale CRITERI DIAGNOSTICI Clinica Strumentale Risonanza Magnetica Nucleare (disseminazione spaziale e temporale) Potenziali evocati (PEV, PESS, BAEPs, MEPs) Rachicentesi (indice di Link e bande oligoclonali)

Sclerosi multipla Incertezza della prognosi + benigna: esordio giovanile, sintomi monofocali prevalentemente sensitivi, troncali ed ottici, recupero completo dopo un attacco, ricadute molto distanziate nel tempo. - benigna: esordio tardivo, plurisintomatico con precoce interessamento piramidale o cerebellare, forma progressiva o RR con frequenti ricadute, sesso maschile. Dopo 15 anni solo il 20% non presenta limitazioni funzionali. Dopo 25 anni, l’80% ha bisogno di assistenza nella deambulazione. Difficile prevedere la prognosi del singolo individuo, ma, circa il 20% dei pazienti presenterebbe un decorso benigno senza disabilità evidenti (storia naturale).

SCLEROSI MULTIPLA Terapia dell’attacco Sintomatica Terapie modificanti il decorso di malattia (DMA) * Interferoni * Glatiramer acetato (o copolimero) * Immunosoppressori: mitoxantrone, azatioprina, metotrexate, ciclofosfamide * Terapie sperimentali Terapia dell’attacco Terapia della spasticità Terapia della fatica Terapia dei disturbi sessuali

SCLEROSI MULTIPLA INTERFERONE BETA Gli IFN sono glicoproteine ad azione antivirale, prodotte dal sistema ematopoietico con azione modulante sul sistema immunitario a livello periferico, riducendone l’attivazione. Nell’SM si usano gli IFN di tipo I (IFNß-Ia e Ib). Indicazione principale → SM-RR: - riduzione del 30-40% del rischio di ricadute - lieve riduzione della progressione di malattia - riduzione numero lesione attive alla RM e del carico lesionale. Effetti collaterali: sindrome pseudo-influenzale, astenia, depressione, induzione di Ab anti-tessuto (anti-nucleo, anti-tiroide), ipertransaminasemia transitorio, leucopenia, reazioni locali in sede di iniezione. NABs: 10-30% dei paz, entro 1 anno, sviluppa Ab neutralizzanti anti-IFN.

SCLEROSI MULTIPLA TERAPIE SPERIMENTALI Autotrapianto di cellule staminali ematopoietiche Trapianto di cellule staminali neurali Natalizumab: Ab monoclonale contro l’integrina ß1 (VLA-4) → blocca l’adesione dei linfociti alla parete dei vasi, limitando il loro ingresso nel SNC Estrogeni Neuroprotettori: vit B12, statine, …

Altre malattie demielinizzanti Encefalomielite acuta disseminata (ADEM) o encefalomielite perivenosa o encefalite post-infettiva o post-vaccinica Sindrome di Sjögren Sindrome di Behçet Vasculiti, sarcoidosi, LES, sclerodermia.

VASCULITI Gruppo eterogeneo di affezioni caratterizzate da fenomeni flogistici e necrotici a carico della parete dei vasi, con conseguente ischemia dei tessuti tributari. Possono essere confinate al SNC (VPSNC) o dare segni di interessamento sistemico/multiorgano. Le VPSNC sono rare, mentre le complicanze neurologiche in corso di vasculite sistemica possono raggiungere il 70-80% dei casi. Terapia generale: immunosoppressiva (steroidi, ciclofosfamide, …)

VASCULITI MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE Encefalopatia da vasculite intracranica: deficit della vigilanza, deterioramento cognitivo, allucinazioni, cefalea Multinevriti su base ischemica (per occlusione dei vasa nervorum) Emorragia intraparenchimale o subaracnoidea, spesso complicate da crisi comiziali e meningiti asettiche

VASCULITI e ICTUS Causa rara di ictus (raramente l’ictus o il TIA sono la manifestazione iniziale o principale) Di solito coinvolgono arterie di piccolo calibro e arteriole. Forme più comuni: arterite di Horton, LES, sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi. Quadro clinico: cefalea, deficit neurologici focali associati o preceduti da segni di disfunzione cerebrale diffusa (confusione mentale, rallentamento ideomotorio, sonnolenza). Andamento fluttuante, ma lentamente progressivo.

VASCULITI DIAGNOSI Es. di laboratorio: aumento markers infiammatori (VES, PCR, fibrinogeno), tranne che nelle VPSNC. Neuroimaging: multiple lesioni focali o puntiformi a livello della sostanza bianca sottocorticale, captanti Gadolinio, con associate note di atrofia cortico-sottocorticale. EEG: rallentamenti diffusi e focali Liquor: pleiocitosi linfocitaria, iperprotidorrachia Angiografia: arterie irregolari e tortuose (aspetto “a corona di rosario”) Biopsia cerebrale: necrosi fibrinoide e infiltrati infiammatori a carico delle arterie

MALATTIE DISMIELINIZZANTI

Le malattie dismielinizzanti sono un folto gruppo di malattie geneticamente determinate, caratterizzate da una alterazione primitiva della sintesi o del metabolismo della mielina correttamente sintetizzata, che conduce allo sviluppo di alterazioni simmetriche e diffuse della sostanza bianca encefalica e, spesso, a demielinizzazione periferica. Queste malattie, che vanno anche sotto il nome di leucodistrofie, sono caratterizzate dal decorso inesora-bilmente progressivo, con interessamento multifocale di diversi sistemi funzionali neurologici, con deterioramento mentale progressivo, o ritardo ed arresto di sviluppo psico-motorio (qualora l’affezione esordisca in età infantile), associati a quadri di interessamento del sistema nervoso periferico.

VARIANTI CLINICHE SPECIFICHE MALATTIE DISMIELINIZZANTI VARIANTI CLINICHE SPECIFICHE Leucodistrofia a cellule globoidi o malattia di Krabbe Leucodistrofia metacromatica Adrenoleucodistrofia Malattia di Zellweger Malattia di Pelizaeus-Merzbacher Malattia di Canavan Malattia di Alexander

MALATTIA DI FABRY Malattia ereditaria legata al cromosoma X, caratterizzata da difetto del catabolismo dei glicosfingolipidi per una attività deficitaria dell’ enzima lisosomiale a-galattosidasi A (a-Gal-A). Il deficit enzimatico causa un progressivo accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) e glicosfingolipidi correlati nei lisosomi delle cellule endoteliali e, in minor grado, delle cellule epiteliali, periteliali e cellule muscolari lisce. I maschi sono sempre affetti e sintomatici. Le femmine portatrici possono essere asintomatiche o sintomatiche, a seconda del fenomeno di lyonizzazione (inattivazione random di uno dei due cromosomi X delle donne).

4% degli ictus giovanili criptogenetici! MALATTIA DI FABRY 4% degli ictus giovanili criptogenetici!

Angiocheratomi Cornea verticillata Lesioni della sostanza bianca alla RMN encefalo

MALATTIA DI FABRY DIAGNOSI E TERAPIA Dosaggio a-galattosidasi A nel plasma o nei leucociti Ricerca mutazioni/polimorfismi sul gene GLA Ricerca GB3 urinari Studio del gentilizio Terapia enzimatica sostitutiva.