Leucemia acuta

Leucemia acuta E’ l’espansione clonale incontrollata della normale ematopoiesi linfoide o mieloide con arresto della differenziazione cellulare ad uno specifico stadio 80-85% linfoide: L. linfoblastica acuta (LLA) 15% mieloide: L. non linfoblastica (o mieloide) acuta 2-5% Leucemia indifferenziata e L. mieloide cronica

Generalità Età: presente in tutte le età con acme a 4-6 anni Sesso: lieve prevalenza maschile Incidenza: 3-4 casi/100.000 bambini/anno Costituisce il 30% di tutti i tumori pediatrici E’ la malattia neoplastica più frequente in età pediatrica

Eziologia Diversi agenti sono stati riconosciuti come possibile causa di leucemia Radiazioni ionizzanti Benzene Insetticidi Farmaci alchilanti Farmaci inibitori delle topoisomerasi (etoposide)

Genetica Frequenza elevata nei gemelli monocoriali Incidenza maggiore nei familiari di leucemici Associazione a sindromi Agammaglobulinemia Atassia teleangectasia Neurofibromatosi Sindrome di Down

Ancora eziologia In realtà però la maggior parte dei casi è apparentemente sporadica E’ probabile che ad un’alterazione genetica somatica non conosciuta, forse già presente in utero, ne segue un’altra, secondaria ad un evento particolare, quale un’infezione, radiazioni…

Quadro clinico ed ematologico L’invasione del midollo osseo da parte delle cellule leucemiche e la conseguente diminuzione/scomparsa dei progenitori delle normali serie cellulari sono alla base del quadro clinico ed ematologico

Dati ematologici all’esordio Diminuzione dell’emoglobina Variabile numero di leucociti (spesso leucocitosi) Diminuzione neutrofili Presenza di blasti in circolo (striscio e citofluorimetria) Piastrinopenia LDH elevata Uricemia elevata Alterazioni fattori coagulazione, fibrinogeno basso (Leucemia mieloide)

Dati clinici all’esordio Pallore Astenia Manifestazioni emorragiche (ecchimosi, petecchie, gengivorragia) Febbre Linfonodi aumentati di volume Epatomegalia Splenomegalia (massima nella Leucemia mieloide cronica) Dolori osteoarticolari (osteolisi/fratture) Ipertrofia gengivale (Leucemia mieloide acuta) Segni neurologici (cefalea, deficit n.cranici, bulimia, anoressia, segni focali, convulsioni…) Tumefazione testicolare

Diagnosi Clinica Quadro ematologico Aspirato midollare (morfologia, citochimica, citofluorimetria, citogenetica, biologia molecolare) Esame del liquor

Diagnosi differenziale Anemia aplastica Porpora trombocitopenica idiopatica Agranulocitosi Mononucleosi infettiva Leishmaniosi viscerale Brucellosi Artrite reumatoide Neuroblastoma Linfoma Tumore testicolare Tumore del sistema nervoso centrale

Classificazione LLA Classificazione FAB poco seguita Citofluorimetria: permette di individuare l’origine T o B dei blasti, il loro livello di maturazione (B matura, common, pre-B, pre-pre-B…), la presenza di markers inusuali (mieloidi) Citogenetica: t(4;11) t(9;22) o cromosoma Philadelphia

Clasificazione Leucemie mieloidi Classificazione FAB M1 Mieloblastica M2 Mielocitica M3 Promielocitica M4 Mielomonocitica M5 Monocitica M6 Eritrocitica M7 Megacarioblastica

Importanza della biologia molecolare Nei soggetti normali i geni delle immunoglobuline e del recettore dei linfociti T si riarrangiano frequentemente durante i processi infettivi ed ontogenetici e normalmente sono diversi nelle varie cellule Durante il processo neoplastico le cellule leucemiche presentano tutte lo stesso riarrangiamento, che è quindi monoclonale

Importanza della biologia molecolare Individuato il riarrangiamento, il clone leucemico di ogni singolo bambino viene caratterizzato con la costruzione di una sonda paziente-specifica, utilizzabile per seguire il comportamento della malattia, ed in particolare la risposta al trattamento. Grazie a questa sonda il clone leucemico può essere individuato anche quando è presente in quantità minima, non visibile al microscopio. L’individuazione della “malattia residua minima” ha un ruolo prognostico molto importante

Fattori di rischio per la prognosi In passato venivano considerati diversi fattori clinici ed ematologici che oggi sono divenuti poco significativi: Numero leucociti Dimensioni fegato e milza Immunofenotipo Sesso Slargamento mediastinico Interessamento sistema nervoso centrale

Fattori di rischio considerati oggi Presenza di traslocazioni t(4;11) e t(9;22) Risposta alla prefase steroidea Presenza della malattia residua minima

Trattamento Antileucemico per la malattia sistemica Profilassi e trattamento dell’infiltrazione del sistema nervoso centrale Terapia di supporto

Fasi della terapia della LLA Induzione: l’obiettivo è il raggiungimento della remissione completa Durata: 80 giorni Steroide Vincristina Daunoblastina L-asparaginasi Citosina arabinoside Ciclofosfamide 6-mercaptopurina Metotrexate intratecale

Fasi della terapia della LLA Consolidamento: l’obiettivo è la stabilizzazione della remissione ottenuta insieme alla profilassi/terapia dell’infiltrazione del sistema nervoso centrale Durata: 56 giorni Metotrexate endovena ad alte dosi Metotrexate intratecale 6-mercaptopurina

Fasi della terapia della LLA Reinduzione: potenziamento della remissione completa agendo sulla malattia residua minima Durata: 2-3 mesi Steroide Vincristina Adriblastina L-asparaginasi Citosina arabinoside Ciclofosfamide 6-tioguanina Metotrexate intratecale Radioterapia craniale

Fasi della terapia della LLA Mantenimento: mantenimento della remissione agendo soprattutto sulla malattia residua minima Durata: fino a 2 anni dalla diagnosi Metotrexate per os 6-mercaptopurina Metotrexate intratecale

Recidiva della LLA Nei rari casi di recidiva, circa il 15%, occorre attuare un nuovo trattamento chemioterapico, più aggressivo, seguito dal trapianto di cellule staminali allogeniche La recidiva è più grave quanto più è precoce Se la recidiva non coinvolge il midollo osseo (solo neurologica o testicolare) la prognosi è migliore

Terapia della LMA (esclusa la M3) Induzione: Citosina arabinoside Idarubicina Etoposide Consolidamento: diversi blocchi di terapia Mitoxantrone Trapianto di cellule staminali: Allogenico Autologo

Terapia della LMA M3 Con la sola chemioterapia la maggior parte dei pazienti morivano di CID non appena veniva iniziato il trattamento La t(15;17) coinvolge un punto critico di rottura a livello del recettore per l’acido retinoico L’acido trans-retinoico associato alla chemioterapia ha rivoluzionato la prognosi

Terapia della LMC Prima si utilizzava la chemioterapia o l’interferone per mantenere la malattia nella sua fase cronica. Per ottenere la guarigione era poi necessario il trapianto. Un nuovo farmaco, STI 571 o imatinib o glivec inibisce l’iperattività tirosin-chinasica delle cellule con la t(9;22) inducendo un’apoptosi selettiva e ottenendo la remissione spesso anche citogenetica. Può essere associato alla chemioterapia.

Terapia di supporto Catetere venoso centrale Sindrome da lisi tumorale (iperuricemia, iperpotassiemia, iperfosforemia, ipocalcemia) Iperidratazione Alcalinizzazione urina Allopurinolo e Urato-ossidasi Rischio infettivo Profilassi/terapia infezioni batteriche, fungine e virali Profilassi infezione da Pneumocystis Terapia trasfusionale (eritrociti e piastrine) Supporto psicologico (psicologa, scuola, volontari)

Prognosi Con gli attuali trattamenti nella LLA la possibilità di guarigione è intorno a 80% Nella LMA la guarigione si ottiene nel 50% dei casi Nella LMA M3 la guarigione si ottiene nel 90% dei casi Nella LMC la possibilità di guarigione è superiore a 80% Considerata l’elevata possibilità di guarigione, a fronte però di un trattamento pesante, si comprende la necessità del supporto psicologico il cui obiettivo è ottenere non solo dei “sopravviventi” ma dei veri guariti anche sotto l’aspetto psicologico