NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE (MEN 1)‏ Diverse alterazioni genetiche predispongono allo sviluppo delle neoplasie delle ghiandole endocrine e causaso sindromi da eccesso ormonale Attualmente sono disponibili test genetici basati sull’analisi del DNA.

EPIDEMIOLOGIA MEN È una malattia autosomica dominante, caratterizzata dalla comparsa di alterazioni patologiche in diversi organi endocrini In più del 90% dei casi è presente una iperplasia delle paratiroidi, più raramente adenomi del lobo anteriore dell'ipofisi (45-60%), tumori endocrini del pancreas (30-80%), tumori della corteccia surrenale (15-34%)‏ La prevalenza della sindrome MEN1 è stimata a circa 0,04- 0,2% per 1000 abitanti La penetranza è molto elevata. L'80% dei portatori di alterazioni genetiche sviluppa sintomi clinici entro il 50esimo anno di vita La combinazione tumorale più frequente è costituita da un iperparatiroidismo primario (p HPT), accompagnato da un tumore neuroendocrino del pancreas (18,9%), nel 14% dei casi può esserci un adenoma del lobo anteriore dell'ipofisi.

EPIDEMIOLOGIA MEN La triade completa (iperparatiroidismo, tumore endocrino del pancreas e adenoma ipofisario) si riscontra nell'11% dei casi Nel 1997 fu scoperto il gene responsabile (gene MEN1), per cui la diagnosi può essere posta precocemente PARATIROIDI: più del 90% dei pazienti con sindrome MEN1 si presentano con un p HPT; questa è la prima manifestazione della malattia Il p HPT nella sindrome MEN1 ha un decorso clinico simile a quello della malattia sporadica. Il sintomo dominante è la nefrolitiasi e patologie correlate all’ipercalcemia

EPIDEMIOLOGIA MEN PANCREAS ENDOCRINO: è colpito nel 30-80% di tutti i pazienti con sindrome MEN1, in ordine di frequenza i tumori delle isole pancreatiche ormonalmente attivi sono i gastrinomi, insulinomi e i vipomi GASTRINOMI: provocano la sindrome di Zollinger- Ellison. La maggior parte dei gastrinomi MEN1 è localizzata nel duodeno, ed hanno una prognosi più favorevole rispetto a quelli sporadici. La sindrome è caratterizzata da una eccessiva produzione di gastrina. La diagnosi viene posta sul riscontro di un'aumentata secrezione acida, le ulcere peptiche ricorrenti, nonchè, da aumentati livelli basali di gastrina.

EPIDEMIOLOGIA MEN INSULINOMA: causa ipoglicemia in circa 1/3 dei pazienti con MEN1; i tumori possono essre benigni e maligni. I tumori secernenti possono essere identificati mediante ecoendoscopia. GLUCAGONOMA: in alcuni pazienti provoca una sindrome da iperglicemia, diarrea, rush cutaneo, anoressia e trombosi venosa che completano il quadro clinico. TUMORI IPOFISARI: si verificano in più della metà dei pazienti; tendono ad essere multicentrici rendendo difficile l'asportazione chirurgica. I tumori più comuni sono i PROLATTINOMI, che vengono diagnosticati sulla base del riscontro dei livelli plasmatici di prolattina superiori a 200 ng/l. Altri tumori ipofisari possono essere i tumori producenti ACTH.

EPIDEMIOLOGIA MEN I tumori carcinoidi, che si manifestano nel contesto della MEN1, sono del tipo di quelli che si ritrovano nell'intestino tenue

TERAPIA Tutti gli individui che ereditano un gene mutante MEN1 vanno incontro ad almeno una delle manifestazioni della malattia. Nella maggior parte dei pazienti si sviluppa un iperpara e nell’80% un tumore a cellule insulari pancreatiche; più della metà va incontro ad un tumore ipofisario La maggior parte dei pazienti va sottoposta a chirurgia su 2 o più ghiandole nel corso della vita.

TERAPIA MEN 1 L'intervento chirurgico rappresenta la terapia d'elezione in quasi tutti i tumori associati a MEN1 Nella MEN1 si deve sempre presumere una malattia che interessa più organi. Ciò significa che l'asportazione di singole strutture all'interno di un organo, non garantisce una guarigione duratura ma è legata ad una elevata percentuale di recidive. In letteratura si trova una percentuale di recidiva che giunge fino al 50% entro 10 anni. È necessario, pertanto, un follow-up per tutta la vita del paziente

MEN 2 Con il termine di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2) si identifica una sindrome ereditaria autosomica dominante con 2 sottotipi: MEN2a e MEN2b. Nella MEN2a si manifestano iperparatiroidismo, feocromocitoma e carcinoma midollare della tiroide. La MEN2b, più aggressiva, comprende carcinoma midollare, feocromocitoma, ganglioneuromatosi, neurinomi delle mucose ed il tipico aspetto marfanoide. In alcune famiglie il ca midollare rappresenta l'unica endocrinopatia evidente e viene anche definito come ca midollare familiare con MEN.

MEN 2 La sindrome delle neoplasie endocrine multiple (MEN) corrisponde ad un quadro morboso geneticamnete determinato, caratterizzato da tumori o iperplasie che compaiono contemporaneamente o indipendentemente tra loro in più ghiandole endocrine. La malattia ha ereditarietà autosomica dominante con una penetranza genetica incompleta e differenti gradi di espressione all'interno della stessa famiglia. La sindrome MEN 2a ( Sindrome di SIPPLE) comprende il carcinoma midollare della tiroide, l'iperparatiroidismo primario e il feocromocitoma.

MEN 2 Per la sindrome MEN2b ( sindrome di GORLIN) accanto al carcinoma midollare della tiroide e il feocromocitoma sono tipici i neurinomi delle mucose, la ganglioneuromatosi gastrointestinale e l'aspetto marfanoide. Sia nella MEN2a che nella MEN2b il decorso e la prognosi sono determinati dal ca midollare della tiroide. L'aspetto clinico della MEN2 è cambiato decisamente da quando è stato introdotto lo screening familiare. Mentre negli anni precedenti la diagnosi veniva posta sulla base dei sintomi clinici molto evidenti, lo screening biochimico consente di porre diagnosi in uno stadio presintomatico e porta ad un significativo miglioramento della prognosi

SINTOMATOLOGIA MEN2a CARCINOMA A CELLULE C DELLA TIROIDE L'entità clinica dominante della MEN2a è il ca a cellule C (Ca midollare della tiroide)‏ Il tumore compare con carattere multicentrico in entrambi i lobi tiroidei e si accompagna spesso ad una iperplasia delle cellule C Il reperto di questa particolarità istologica in un paziente con ca a cellule C, apparentemente sporadico, è considerato come un segno della presenza di una variante tumorale ereditaria e richiede uno screening familiare anche se l'anamnesi familiare è vuota.

SINTOMATOLOGIA MEN2a L'aspetto clinico del tumore di tipo familiare non si distingue dal ca midollare sporadico. Al contrario della forma tumorale sporadica, la diagnosi di un ca midollare familiare viene posta di solito molto precocemente grazie alla possibilità dello screening familiare presintomatico che si basa sul dosaggio della calcitonina. IPERPARATIROIDISMO: è presente nel 20-30% dei pazienti MEN2a. Si pensa che una sostanza secreta dalle cellule C della tiroide sia in grado di stimolare la funzione delle paratiroidi e determini così la comparsa di un p HPT associato alla MEN2. La maggior parte dei pazienti è asintomatica e presenta solo una lieve ipercalcemia. Le 4 ghiandole paratiroidee presentano una iperplasia.

SINTOMATOLOGIA MEN2a FEOCROMOCITOMA: è presente nel 10-50% delle famiglie con MEN2a. I tumori sono di solito bilaterali e possono comparire in modo sincrono o metacrono. Quelli maligni associati alla MEN2a sono rari. La diagnosi viene posta nel corso del regolare screening familiare.

SINTOMATOLOGIA MEN2b Tra le forme della MEN2 è la più aggressiva. La MEN2b ha una ereditarietà autosomica dominante. Con una penetranza di quasi il 100%, l'espressione è molto variabile per cui i singoli individui di una famiglia mostrano gradi di malattia molto differenti. Caratteristica della MEN2b è il fenotipo dei pazienti; presentano infatti labbra tumide e neurinomi delle mucose. Soffrono spesso, a causa della ganglioneuromatosi, di diarrea, stipsi, dolori addominali crampiformi. Nel corso della malattia nel 50% dei pazienti vengono diagnosticati feocromocitomi. I tumori della midollare del surrene sono di solito bilaterali e quasi sempre benigni.

SINTOMATOLOGIA MEN2b La prognosi dei pazienti affetti da MEN2b è determinata dal carcinoma midollare della tiroide, che in paragone alla MEN2a, compare molto più precocemente e metastatizza più rapidamente per via linfatica. Se la diagnosi viene posta in uno stadio in cui il ca midollare si presenta sintomatico il paziente ha già metastasi linfonodali

SCREENING BIOCHIMICO La diagnosi precoce del ca midollare della tiroide è lo scopo principale dello screening. Lo screening biochimico si basa sul dosaggio della calcitonina nel siero, che rappresenta il “GOLD STANDARD” nella diagnostica precoce. Per la stimolazione si ricorre alla pentagastrina, per via della semplicità del test e scarsi effetti collaterali. A causa della possibilità di una comparsa molto precoce del ca midollare della tiroide si consiglia di iniziare lo screening già dal primo anno di vita. Lo screening per l'iperparatiroidismo comprende i dosaggi del calcio e del paratormone. Per lo screening del feocromocitoma si ricorre al dosaggio della metanefrina, adrenalina e noradrenalina nelle urine delle 24 ore

SCREENING GENETICO Consente di identificare i portatori di geni grazie al reperto di mutazioni del RET protoncogene, che sono la base genetica riconosciuta del carcinoma midollare della tiroide. Un'analisi del DNA alla ricerca di mutazioni del protoncogene RET deve essere eseguita in ogni paziente con ca midollare ereditario ma anche in ogni paziente con ca midollare sporadico. L'analisi del protoncogene RET dovrebbe essere eseguita nei pazienti in cui si sospetti una MEN2b per identificare le mutazioni. Gli altri membri della famiglia a rischio possono essere sottoposti ad analisi se la diagnosi non è chiara. In alcune famiglie in cui sia presente uan sicura trasmissione alle cellule germinali del ca midollare, ma non siano identificabili mutazioni del protoncogene RET, dovrebbero essere praticati test con pentagastrina o con calcio sui membri a rischio.

ENDOCRINOCHIRURGIA TUMORI ENDOCRINI G.E.P.

TUMORI NEUROENDOCRINI Sono neoplasie che si possono sviluppare in qualsiasi distretto del nostro organismo, la loro sede più tipica è rappresentata dal distretto gastro entero pancreatico (70% dei casi), da qui la distinzione in tumori neuroendocrini GEP e non GEP a partenza dai bronchi. I tumori neuroendocrini GEP presentano alcune caratteristiche peculiari che li contraddistinguono

EPIDEMIOLOGIA GEP A – Si tratta di tumori rari, anche se in realtà sembra elevata la percentuale dei casi misconosciuti B – Una parte si presenta in associazione conaltre neoplasie del sistema endocrino a configurare il quadro delle suddete MEN C – Si dividono in 2 gruppi: le forme biologicamente attive e quelle inattive. Le prime danno sindromi tipiche i cui sintomi sono correlati all'ormone secreto, le seconde invece appaiono “silenti” dando segno di sé solo a causa dell'accrescimento della massa neoplastica

EPIDEMIOLOGIA GEP D – L'ormone secreto dalla neoplasia funge da marker tumorale permettendo sia la diagnosi precisa che il monitoraggio successivo e presentano bassi indici proliferativi F – La prognosi è funzione dell'istotipo e della sporadicità del tumore essendo migliore nelle forme familiari

EPIDEMIOLOGIA GEP Nonostante questi aspetti comuni è comunque opportuno tenere conto del fatto che esistono elementi che diversificano ogni singola neoplasia e che rendono questo gruppo di tumori estremamente ETEROGENEO. UNA SINGOLA POPOLAZIONE CELLULARE PUO' PRODURRE ANCHE CONTEMPORANEAMENTE, PIU' ORMONI, così come ogni tumore può essere costituito da più stipiti cellulari, ognuno biologicamente attivo, con conseguente comparsa di sintomi carattezzati dal sovrapporsi di sindromi diverse

EPIDEMIOLOGIA GEP Le cellule che compongono il sistema neuroendocrino non rappresentano una popolazione cellulare omogenea Da un punto di vista funzionale e clinico questi tumori possono essere distinti in biologicamente attivi e biologicamente non attivi. Nel primo caso il tumore produce e libera 1 o piò mediatori chimici che sono i responsabili della comparsa di una sindrome clinica correlata. Nel secondo caso invece il quadro clinico non è determinato dalla produzione di uno specifico ormone, ma dalla presenza della massa tumorale, così che queste forme rimangono a lungo asintomatiche

EPIDEMIOLOGIA GEP Le ipotesi che spiegano l'assenza di una sindrome correlata è dovuta ad una produzione di molecole biologicamente inattive, la degradazione rapida di ormoni attivi, una concentrazioine ormonale insufficiente, la produzione ormonale incostante, la produzione di ormoni antagonisti, l'assenza o la saturazione dei recettori specifici. Per quanto riguarda le forme biologicamnete attive cosiddette “funzionanti” bisogna ricordare che le molecole prodotte dal singolo tumore possono essere multiple, ne deriva la comparsa di sindromi caratterizzate dall'insieme di sintomi inparte specifici e in parte comuni alle varie neoplasie neuroendocrine

EPIDEMIOLOGIA GEP I TNE nel 70% dei casi hanno una localizzazione GEP e tra queste le forme biologicamente attive sono del 33%. Una percentuale così bassa è legata alla predominanza dei carcinoidi a cellule C che sono funzionanti solo nel 10% dei casi. Nell'ambito di queste neoplasie assumono rilevanza i tumori insorgenti nel pancreas endocrino. Le forme a partenza pancreatica sono anche quelle che più frequentemente sono biologicamnete attive

EPIDEMIOLOGIA GEP Per quanto riguarda i diversi istotipi la forma più frequente è il carcinoide a cellule C che rappresenta il 55%: INSULINOMA 15% GASTRINOMA 12% CARCINOIDE ARGIROFILO 3,2% VIPOMA 1,4% GLUCAGONOMA 1,2% SOMATOSTATINOMA 0,5%

EPIDEMIOLOGIA GEP A LIVELLO PANCREATICO LA FORMA PIU' FREQUENTE E' L'INSULINOMA SEGUITO DAL GASTRINOMA Queste neoplasie colpiscono soprattutto la V e VI decade di vita nella forma sporadica, sono più precoci delle forme familiari La sopravvivenza a 5 anni, che globalmente nei TNE varia dall'11 al 40%, nelle forme familiari evidenzia una prognosi migliore

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP DISCREPANZA VERITA’ AUTOPTICA REALTA’ CLINICA 0,5 - 1% VS 6-10% per milione di abitanti/anno IN PRESENZA DI SINTOMI SPECIFICI IL TEMPO MEDIO CHE INTERCORRE DALL’ESORDIO DEI SINTOMI ALLA DIAGNOSI E’ DI 4-6 ANNI

ANATOMIA PATOLOGICA CLASSIFICAZIONE A - Utilizzo combinato dei dati anatomo clinici (sede, volume, metastasi, presenza angio invasione) e funzionali (tipo di secrezione ormonale e presenza o meno di una sindrome clinica associata)‏ B - Suddivisione delle neoplasie per sede (stomaco, pancreas, duoudeno...)‏ C - Suddivisione a seconda della “malignità”: 1- tumori differenziati: a - benigni; b - indefiniti o potenzialmente maligni 2- carcinomi ben differenziati (a basso grado di malignità)‏ 3- carcinomi scarsamente differenziati (ad alto grado di malignità)‏

ANATOMIA PATOLOGICA CARATTERI MACROSCOPICI I TNE sono contraddistinti da limiti netti a profilo rotondeggiante o polilobato Le dimensioni sono variabili. Di regola tumori inferiori ad 1 cm sono benigni. Tumori superiori ai 2 cm potenzialmente possono essere maligni. I TNE GEP sono in prevalenza unici. I tumori multipli sono di regola di piccole dimensioni e benigni.

ANATOMIA PATOLOGICA CARATTERI ISTOLOGICI Le forme differenziate vengono distinte secondo la classificazione di Soga e Tazawa che a sua volta corrispondno ai tipi A B e C. La struttura di tipo A è caratteristica dei carcinoidi dell'intestino tenue ed è solido insulare. La struttura di tipo B è trabecolare ed è tipica dei TNE rettali. Il tipo C è caratterizzato da una struttura ghiandolare e dalla presenza di corpi psammomatosi. È frequente la presenza di fibrosi, l'amiloide è stata osservata negli insulinomi pancreatici. Le mitosi sono soventi, scarse o del tutto assenti. L'indice di proliferazione cellulare misurato con l'ab MIB – 1 Ki 67 è di solito basso

ANATOMIA PATOLOGICA L'infiltrazione dei tessuti adiacenti va attentamente valutata. Nel pancreas i limiti tra tessuto tumorale possono essere molto irregolari L'infiltrazione della tonaca muscolare è comunemente considerato come criterio di malignità La valutazione prognostica dei TNE scarsamente indifferenziati non richiede particolari analisi. Hanno una prognosi pessima. Incerta permane la diagnosi di malignità e la valutazione della prognosi nei tumori indifferenziati. In molti casi la presenza di metastasi può permettere il riconoscimento di malignità L'angioinvasione ha una sfavorevole prognosi

ANATOMIA PATOLOGICA IMMUNOISTOCHIMICA Si prefigge di 2 obiettivi fondamentali: la diagnosi generica di TNE e la tipizzazione dei singoli TNE Per la prima sono a disposizione ab per i markers neuroendocrini generici, il più rappresentativo è la cromogramina A, mentre per la tipizzazione sono a disposizione ab specifici per tutti gli ormoni del sistema GEP. Tale tipizzazione è giustificata solo nelle forme differenziate

DIAGNOSI DEI TNE Nei TNE dell'apparato digerente è stato osservato che in presenza di sintomi specifici il tempo medio che intercorre dall'esordio dei sintomi alla diagnosi è di 4-6 anni All'esordio nella maggior parte dei casi i tumori biologicamente attivi (funzionanti) presentano sintomi aspecifici (ipoglicemia, diarrea, dolore addominale, dispepsia) tali da non permettere una diagnosi differenziale immediata. Nel caso dei tumori non funzionanti o biologicamente non attivi i sintomi all'esordio sono acora più sfumati e generici perchè dovuti solo al volume e alla sede del tumore È frequente il riscontro occasionale di un tumore non funzionanate durannte un esame diagnostico richiesto per altro motivo oppure in corso di intervento chirurgico per altra causa

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP INSULINOMA IPOGLICEMIA MARCATA IPERINSULINISMO LIVELLI PLASMATICI DOSABILI DI PEPTIDE C IL CORTEO SINTOMATOLOGICO AD ESPRESSIONE NEUROLOGICA NON SEMPRE VIENE ANALIZZATO IN MODO CORRETTO RITARDO DIAGNOSTICO TEST AL DIGIUNO DIAGNOSI DI CERTEZZA

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP INSULINOMA ECOGRAFIA S. = 30% TAC SPIRALE S=70% RM S=SOVRAPPONIBILE ALLA TAC SPIRALE ECOENDOSCOPIA INDAGINE A TUTT’OGGI INSUPERATA NEOPLASIA QUASI SEMPRE BENIGNA EXERESI CHIRURGICA CURATIVA (ENUCLEAZIONE)‏

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP GASTRINOMA Viene chiamata pure Sindrome di Zollinger-Ellison e si basa sul riscontro di una gastrinemia basale elevata, ipersecrezione acida basale ATTIVA 40% DI CUI IL 60% HA UN COMPORTAMENTO BIOLOGICO MALIGNO. NEOPLASIA BIOLOGICAMENTE INATTIVA NEL 60% ASSOCIAZIONE IN MEN 1 25%. MEDIAMENTE ALL'ATTO DELLA DIAGNOSI I L GASTRINOMA È METASTATICO NEL 70-75% DEI CASI. LE METASTASI SONO LOCALIZZATE AL FEGATO, AI LINFONODI DEL "TRIANGOLO DEL GASTRINOMA", IN UNA BASSA PERCENTUALE DI CASI (10%) È LOCALIZZATO ALLE OSSA.

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP GASTRINOMA NELLA FORMA SPORADICA (75% DEI CASI) PREVALE: SEDE DUODENALE 47% SEDE PANCREATICA 14% SEDE LINFONODALE 13% 20% DEI CASI LA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO E’ SCONOSCIUTA (NORTON)‏

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP GASTRINOMA GASTRODUODENITE DOLORE ADDOMINALE INDISTINGUIBILE DA QUELLO ACCUSATO DAI PAZIENTI CON ULCERA PEPTICA IDIOPATICA FREQUENTI COMPLICANZE DEL QUADRO ULCEROSO: SANGUINAMENTO PERFORAZIONE STENOSI PILORICA la diarrea è presente nel 10-20% dei casi come unico sintomo

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP GASTRINOMA IPERSECREZIONE ACIDA AUMENTO DELLA GASTRINEMIA PH GASTRICO <2,5 BAO > 15mEq/h BAO/PAO = 1

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP GASTRINOMA ECOENDOSCOPIA SCINTIGRAFIA CON OCTREOSCAN RISONANZA MAGNETICA E TAC (60%)‏ TERAPIA CHIRURGICA RADICALE IN PRESENZA DI LOCALIZZAZIONE MONOFOCALE CON IMAGING NEGATIVO : LAPARATOMIA ESPLORATIVA CARCINOMA AVANZATO E METASTATICO: TRATTAMENTO MULTIMODALE

SOMATOSTATINOMA Ha una presentazione clinica subdola perchè la sindrome è composta da manifestazioni patologiche molto comuni che spesso danno lievi e generici disturbi come il diabete, la calcolosi colecistica, dimagrimento, diarrea con steatorrea Spesso il somastinoma si presenta come sindrome secondaria nell'ambito di una endocrinopatia multipla di tipo 1 oppure in associazione con la neurofibromatosi di Recklinghausen o con la sindrome di Von Hippel Landau

SOMATOSTATINOMA NEL 50-60% DEI CASI HA UNA LOCALIZZAZIONE DUODENALE NEL 40% PANCREATICA E’ QUASI SEMPRE MALIGNO ESORDISCE CON UN LIEVE DIABETE DIARREA STEATORREA COLELITIASI E’ SPESSO ASSOCIATO A NEUROFIBROMATOSI DI RECKLINGHAUSEN SCINTIGRAFIA CON OCTREOSCA: SENSIBILITA’ 100%

VIPOMA Il tumore producente VIP ( Vaso- Intestinal Peptide) clinicamente è caratterizzato nel 100% dei casi dalla diarrea secretoria, imponente perdita di feci liquide che non si riduce con il digiuno e che produce disidratazione ed alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia neel'80% dei casi). La conferma diagnostica si ottiene dosando elevati livelli di VIP circolante ( >25 pg/ml) e dimostrandola presenza del tumore. Non esistono test provocativi attendibili.

VIPOMA NEL 90 % DEI CASI E’ LOCALIZZATO NEL PANCREAS, NEL 10% HA UN’ORIGINE NERVOSA SINTOMI: DIARREA ACQUOSA IPOKALIEMIA IPOACLORIDRIA TRATTAMENTO CON OCTREOTIDE ED EVENTUALE CHIRURGIA

GLUCAGONOMA NEOPLASIA SPESSO ASINTOMATICA SI MANIFESTA CON SINTOMI COMPRESSIVI SINTOMI: DIABETE MELLITO ERITEMA MIGRANTE AGLI ARTI INFERIORI FLEBOPATIA TROMBOTICA IPOAMINOACIDEMIA CALO PONDERALE E’ LOCALIZZATO PREVALENTEMENTE NEL PANCREAS NEL 90% DEI CASI HA COMPORTAMENTO MALIGNO CON MTS DIAGNOSI: ECOENDOSCOPIA - TAC - RM

CARCINOIDE Si tratta della forma neuroendocrina più frequente. I carcinoidi possono insorgere in qualunque organo, a parte i bronchi le sedi più frequenti sono localizzate nel distretto GEP (73,7%), in particolare ne è colpita l'appendice 40%, intestino tenue 27%, intestino retto 17%. Si tratta di tumori a lento accrescimento. L'intervallo fra l'inizio dei sintomi e la diagnosi si aggira intorno ai 4 anni. I carcinoidi non funzionanti rimangono quindi asintomatici, determinando solo tardivamente dolore addominale, ostruzione e sanguinamento intestinale, dovute alla crescita della massa o da fibrosi mesenterica indotta dal tumore stesso.

CARCINOIDE E’ LA NEOPLASIA ENDOCRINA GEP PIU’ DIFFUSA LOCALIZZAZIONE: 45% APPENDICE CECALE - 40% RETTO E COLON NEL 90% DEI CASI E’ UN TUMORE NON FUNZIONANTE DIAGNOSI: ACIDO-5-IDROSSI-INDOLACETICO NELLE URINE IL SUO RISCONTRO E’ OCCASIONALE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI SONO GIA’ PRESENTI METASTASI PERITONEALI ED EPATICHE TERAPIA: PER LE LOCALIZZAZIONI INTESTINALI LA TERAPIA E’ CHIRURGICA, IN CASO DI METASTASI E’ UN TRATTAMENTO MULTIMODALE

SINDROME DA CARCINOIDE I carcinoidi funzionanti sono caratterizzati dalla cosiddetta sindrome da carcinoide. Tale sindrome è definita da una triade patognonomica di sintomi: flushing cutaneo, diarrea e malattia valvolare cardiaca. Ad essi si aggiungono meno frequentemente ipotensione parossistica, dispepsia e artrite infiammatoria La probabilità di sviluppare sintomi dipende dall'origine e dal comportamento del tumore, in particolare i carcinoidi intestinali presentano sintomi umorali quando sono presenti metastasi epatiche. La serotonina è il composto più secreto dai carcinoidi, e la sintetizzano a partire dal triptofano, potendone consumare fino al 50% dell'introito alimentare .

SINDROME DA CARCINOIDE Ciò comporta una inadeguata incorporazione delle proteine che giustificano il quadro di malnutrizione. La serotonina può essere anche considerata la principale causa della diarrea acquosa non rispondendo al digiuno. Ciò è tipico della sindrome. La serotonina inibisce l'assorbimento intestinale e aumenta la motilità. Il processo di fribrogenesi a livello peritoneale e cardiaco sembra accelerato dalla serotonina. Il flushing cutaneo appare determinato dalla secrezione di moteplici monoamine e peptidi vasomotorie. Nell'80% dei casi interessa il volto e il collo, dura pochi minuti ed è stimolato dall'assunzione di alcuni frutti come l'ananas, kiwi, prugne, fragole, da bevande alcoliche e farmaci come il paracetamolo

SINDROME DA CARCINOIDE Le manifestazioni respiratorie presenti nel 25% dei carcinoidi sono caratterizzate da episodi di broncospasmo, tosse secca, sibili respiratori, spesso si associano al flushing. Il dosaggio della serotonina e dei suoi metaboliti urinari come l'acido 5- idrossi- indol-acetico (5- HIAA) rappresentano tuttora il cardine della dimostrazione biochimica della sindrome da carcinoide.

MARKERS GENERALI E STADIAZIONE DEI TNE La cromogranina A appartiene ad un gruppo di glicoproteine idrosolubili diffusamente espresse dal tessuto endocrino e da molti neuroni. Il suo dosaggio è considerato un marker generale dei TNE e nei vari studi si è dimostrato un test molto sensibile nei tumori funzionanti. Le procedure convenzionali come l'ecografia, la TAC e la RMN, seppure molto usate non sono sufficienti per una accurata stadiazione della malattia La stadiazione della patologia è nettamente migliorata con l'octreoscan, che è una scintigrafia con octreotide marcato con indio 111

MARKERS GENERALI E STADIAZIONE DEI TNE Questa metodica sfrutta a fine diagnostici la maggiore presenza dei recettori della somatostatina su questi tumori rispetto ai normali tessuti. La capacità di visualizzare una lesione tumorale con octreoscan è relativamente indipendente dalla grandezza della lesione poiché il legame è subordinato alla ricchezza di alcuni sottotipi di recettore della somatostatina a cui l'octreotide marcato si lega con maggiore affinità. L'aspetto problematico di questa metodica è dato dall'incapacità della scintigrafia di localizzare con precisione anatomica una lesione, ed inoltre dalla presenza di falsi positivi.

MARKERS GENERALI E STADIAZIONE DEI TNE Recentemente la TAC spirale caratterizzata dalla possibilità di avere immagini sia nella fase arteriosa che in quella venosa dopo singole iniezioni di mezzo di contrasto, sembra costituire un significativo vantaggio nella localizzazione dei TNE. È verosimile che l'octreoscan e la TAC spirale siano le metodiche di scelta nello studio preoperatorio e nel follow up di pazienti con TNE dell'apparato digerente.

TERAPIA MEDICA DEI GEP CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA I TNE GEP si manifestano con sintomi correlati all'iperincrezione di uno o più peptidi o con sintomi aspecifici quali vaghi dolori addominali, sintomi dispeptici e astenia. Pertanto l'approccio terapeutico deve essere rivolto sia al controllo dei sintomi dovuti all'iperincrezioe ormonale che al controllo della proliferzione neoplastica. L'evidenza che la somatostatina e soprattutto i suoi analoghi abbiano un'azione inibente sulla secrezione di molti peptidi, oltre che un probabile effetto anti proliferativo, hanno suggerito l'idea dell'uso di tali farmaci. Il razionale di questo concetto sta nel fatto della dimostrazione dei recettori della somatostatina nei vari TNE

TERAPIA MEDICA DEI GEP CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA L'octreotide è stato ampiamente utilizzato nella pratica clinica, nel controllo della sindrome da carcinoide come farmaco di emergenza in corso di crisi acuta. La recente sintesi di analoghi della somatostatina a lunga durata di azione ha ulteriormente migliorato la qualità di vita di questi pazienti. Gli effetti collaterali degli analoghi della somatostatina sono generalmente modesti e spesso sono consecutivi all'adattamento del sistema gastro enterico al farmaco.

TRATTAMENTO MEDICO DEI GEP Molti pazienti presentano malattia in uno stadio avanzato al momento della diagnosi. In caso di chirurgia non radicale o per ripresa di malattia è richiesto un trattamento medico. La terapia in questi casi si avvale: a- analoghi della somatostatina b- interferone c- chemioterapia

RISULTATI NON SEMPRE CONFORTANTI Analoghi della somatostatina DIAGNOSTICA TERAPIA RMT SCINTIGRAFIA (In111-DTPA-D-Phe) 1-octreotide INIBIZIONE ANGIOGENESI ANTIPROLIFERATIVA Follow-up Estensione della malattia RISULTATI NON SEMPRE CONFORTANTI Ricerca sede primitiva STABILIZZAZIONE 50-60%

ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA SCINTIGRAFIA (RISULTATI)‏ la potenzialità diagnostica degli analoghi della somatostatina (octreoscan) è subordinata al numero di recettori per la somatostatina presenti sulle cellule tumorali. Le lesioni minime per la definizione scintigrafica si aggirano intorno a 1,4 cm per le lesioni epatiche e pancreatiche, 1 cm per le lesioni linfonodali. La localizzazione della lesione primitiva si aggira intorno al 60%. (C. Pasquali e altri - Neoplasie pancreatiche AISP XXIV Congresso Nazionale - Settembre 2000).

IL RUOLO DELLA CHIRURGIA NEI GEP La chirurgia deve mirare: 1 – alla cura della malattia (to cure) come in ogni altra malattia neoplastica 2 – controllo dei sintomi (to care) attraverso: a- resezioni parziali del tumore (debulking) per incrementare il tasso di successo delle misure adiuvanti b- interventi derivativi diretti ai sintomi indotti dalla crescita locale della massa tumorale (per esempio ostruzione duodenale, intestinale, ittero ostruttivo)‏ 3 – identificazione della neoplasia

TERAPIA CHIRURGICA Al termine dell'iter diagnostico il chirurgo può trovarsi di fronte a tre realtà: 1) Paziente con imaging (-) per la localizzazione del tumore. 2) Paziente con neoplasia localizzata imaging (+). 3) Paziente con neoplasia avanzata e presenza di MTS.

CON TATTICA RAZIONALIZZATA: IMAGING (-)‏ SI IMPONE LA LAPARATOMIA ESPLORATIVA CON TATTICA RAZIONALIZZATA: ESPLORAZIONE DEL PANCREAS ECOGRAFIA INTRAOPERATORIA VALUTAZIONE ISTOPATOLOGICA DELLE LINFOADENOPATIE LOCO-REGIONALI SAMPLING VENOSO SELETTIVO

NEOPLASIA FOCALE NEOPLASIA AVANZATA CHIRURGIA RIDUTTIVA ABLAZIONE CHIRURGICA CURATIVA NEOPLASIA AVANZATA TRAPIANTO DI FEGATO CHIRURGIA RIDUTTIVA ASPORTAZIONE TOTALE (10%)‏ (DEBULKING)‏ QUADRO CLINICO TERAPIA FARMACOLOGICA SOPRAVVIVENZA MEDIA 8-39 MESI -- RISPOSTE SINTOMATICHE 60-80%

CHEMIOEMBOLIZZAZIONE ARTERIOSA IPOSSIA ATTIVITA’ ANTIBLASTICA EFFICACIA TERAPEUTICA + + SOPRAVVIVENZA MEDIA 24 MESI RISPOSTA SINTOMATICA 70-80%

CONCLUSIONI LA CLINICA DEI TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS È CARATTERIZZATA DA DIVERSE PROBLEMATICHE: ESISTE INNANZITUTTO UNA NOTEVOLE DISCREPANZA FRA INCIDENZA CLINICA E AUTOPTICA GIUSTIFICATA DALLA PRESENZA DI DIVERSI FATTORI: - NEOPLASIE NON FUNZIONANTI A LENTA EVOLUZIONE - CARENZA DI MEZZI DIAGNOSTICI - NON IDONEA DINAMICA DIAGNOSTICA

CONCLUSIONI UNA ULTERIORE PROBLEMATICA È QUELLA CONCERNENTE IL PLANNING TERAPEUTICO IN PRESENZA DI METASTASI DIFFUSE E IN CASO DI NEOPLASIE NON RILEVABILI DAL PUNTO DI VISTA TOPOGRAFICO. DI CONTRO NON SUSSISTE ALCUN DUBBIO SU COME TRATTARE LA NEOPLASIA CHE SIA STATA DEFINITA PER TIPO E LOCALIZZAZIONE.