LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA Uomo di 52 anni, altezza 175, peso 87 Kg, BMI 28 Colesterolo totale 320 Colesterolo HDL 45 Trigliceridi 150 Colesterolo LDL 245 PA 135/90 Fumatore Non diabete

LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA Definizione del tipo di Dislipidemia Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia Esame clinico Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) Indagine familiare Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

Ipercolesterolemia familiare (FH) Caratteristiche cliniche eterozigote ipercolesterolemia: LDL-C  95° percentile (195 mg/dL) xantomi tendinei : tendine Achille, estensori dita, tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendine patellare (non mobile), frequenti tendiniti arco corneale CHD precoce Gli eterozigoti sono 1 su 500 nella popolazione generale. Presentano fin dalla nascita valori circa doppi di colesterolo LDL rispetto alla norma, cominciano a manifestare di solito a partire dai 30 anni xantomi cutanei e segni clinici di ischemia coronarica. In questa diapositiva vengono mostrate le caratteristiche cliniche del paziente con FH eterozigote, e cioè a) ipercolesterolemia con colesterolo LDL  95° percentile (195 mg/dL), b) xantomi tendinei a livello di tendine Achille, estensori delle dita, tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendine patellare (non mobile), frequenti tendiniti, c) arco corneale, d) coronaropatia precoce. Le caratteristiche cliniche omozigote / doppio eterozigote sono simili: a) colesterolo LDL estremamente elevato (>300 mg/dL), b) xantomi cutanei e tendinei (infanzia), c) stenosi dell’arco aortico, d) angina, IMA, morte improvvisa entro la 3a decade (LDL-aferesi, trapianto del fegato).

Identificazione del paziente Step 1 Identificazione del paziente Sicura >8 Probab. 6-8 Possib. 3-5 Fondazione SISA - LIPIGEN

Le Ipercolesterolemie Genetiche Ipercolesterolemia Poligenica Interazione di fattori genetici multipli con fattori ambientali (dieta) Iperlipidemia Familiare Combinata Aumentata produzione epatica di ApoB e di VLDL con conseguente estrema variabilità del fenotipo dislipidemico nel soggetto e nei familiari. Ipercolesterolemia Familiare Patologia autosomica dominante a carico del recettore delle LDL (forma classica) o altre forme

Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosi di dislipidemia Diagnosi di tipo di dislipidemia Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie Valutazione del rischio CV globale Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici

Le interazioni moltiplicative tra i fattori di rischio “Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spiegano” oltre il 90% degli infarti miocardici” Questi fattori sono: Fumo Ipertensione Diabete Dislipidemia Obesità addominale Stress, Inattività fisica Scarsa assunzione di frutta e verdura Nulla assunzione di alcol I capisaldi del concetto di Rischio cardiovascolare globale. Le interazioni moltiplicative tra i fattori di rischio cardiovascolari. L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto Chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno Studio INTERHEART Lancet 2004;364:937-952

Buon senso clinico e algoritmi Basso rischio Rischio Intermedio Alto rischio Gli esami strumentali servono soprattutto nelle condizioni di rischio intermedio, per decidere l’intensità dell’intervento terapeutico. Esami strumentali

Mortalità % a 6 anni per Indice di Winsor    IW <0,90  IW >0,89 Mortalità totale 5,9 1,7 Mortalità per CVD 1,6 0,3 Infarto miocardio 2,0 0,9 Un ridotto indice di Winsor è predittivo in generale di eventi cardiovascolari, inclusi quelli cardiaci e cerebrali. Newman AB et al. ATVB 1999;19:538-545

Indice di Winsor Metodologia rapida e poco costosa per diagnosi di arteriopatia obliterante. Ben standardizzata e relativamente semplice Predittiva di Morbilità e Mortalità cardiovascolare Informazione aggiuntive sul rischio cardiovascolare in persone > 50 anni (fumatori, diabetici) L’indice di Winsor è un ottimo strumento di diagnosi a questo scopo. Si tratta infatti di una metodologia rapida e poco costosa per diagnosi di arteriopatia obliterante. Ben standardizzata e relativamente semplice, possiede una buona predittiva di morbilità e mortalità cardiovascolare, fornendo informazioni aggiuntive sul rischio cardiovascolare in persone >50 anni (fumatori, diabetici).

Spessore Medio Intimale Come si misura - 2 Valutazione eco-Doppler Videoregistrazione Stampa immagine da videoregistratore Scansione immagine o cattura da video Ottimizzazione immagine con ausilio computer Analisi per mezzo di apposito software di 3 segmenti di a. carotide comune 1 cm prossimalmente al bulbo e privi di placche SPECIALISTA La buona riproducibilità è condizionata da un’accurata standardizzazione della procedura dell’esame ultrasonografico e della lettura delle registrazioni. Riproducibilità: CC (r 0,96) CV (3,3%)

Valore delle varie indagini strumentali Indice caviglia-braccio (Winsor): soggetti >50 anni con rischio cardiovascolare intermedio o alto (es. fumatori o diabetici) Ultrasonografia carotidea: utile in soggetti asintomatici >45 anni Reattività vascolare dell’arteria brachiale: utilità nella pratica clinica ancora non dimostrata L’ utilità dell’Indice di Winsor e della misurazione dello spessore medio-intimale ai fini della predizione degli eventi cardiovascolari è un dato consolidato, oggetto di Consensus Internazionali. Prevention conference V, Circulation 2000;101:e16-e22

Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosi di dislipidemia Diagnosi di tipo di dislipidemia Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie Valutazione del rischio CV globale Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici

Statine: meccanismo di inibizione Recettore LDL Acetato HMG-CoA Reduttasi I meccanismi molecolari per cui le statine esercitano il loro effetto farmacologico comprendono il blocco della conversione delle molecole di acetato a colesterolo attraverso l’inibizione della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, la reazione limitante la velocità di biosintesi del colesterolo. Poiché nelle cellule è necessaria una certa quantità di colesterolo, l’inibizione della sintesi porta ad una risposta omeostatica in cui le cellule aumentano la densità dei recettori LDL sulla loro superficie. Ciò aumenta la velocità di clearance delle particelle LDL dal plasma e riduce, di conseguenza, il colesterolo-LDL plasmatico. Ginsberg HN, Goldberg IJ. Alterazioni del metabolismo delle lipoproteine. In: Fauci AS et al, eds. Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998: 2439-2450. Colesterolo LDL

Sinvastatina Atorvastatina Rosuvastatina

Le due fonti di colesterolo L’organismo ricava il colesterolo principalmente da due fonti. Il colesterolo viene, da un lato, sintetizzato in diversi tessuti (nell’intestino, nella corteccia surrenale e nei tessuti riproduttivi, inclusa la placenta), ma principalmente nel fegato (biosintesi epatica). In secondo luogo, il colesterolo viene assorbito nell’intestino a partire dagli alimenti e dalle secrezioni biliari e poi trasportato al fegato.1 In un soggetto che assume una dieta a contenuto relativamente basso di colesterolo, il fegato ne produce circa 800 mg al giorno per rimpiazzare i sali biliari e il colesterolo persi con le feci (circa 1300 mg/die).2 A seconda della dieta seguita, un individuo introduce mediamente da 300 a 700 mg di colesterolo al giorno.1,3 Circa 1000 mg di colesterolo vengono secreti dal fegato nella bile. Tutto ciò implica, dunque, che un quantitativo approssimativamente compreso tra 1300 e 1700 mg di colesterolo transiti giornalmente nell’intestino,1 e che 700 mg di esso vengano assorbiti ogni giorno.2 Dal momento che, in soggetti sani, i livelli plasmatici di colesterolo si mantengono all’interno di un range di valori piuttosto ristretto, una riduzione del quantitativo di colesterolo introdotto con la dieta si associa a un aumento della sintesi di colesterolo a livello epatico e intestinale.4 1. Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl 2001; 3:(suppl E): E2-E5. 2. Homan R, Krause BR. Established and emerging strategies for inhibition of cholesterol absorption. Curr Pharm Design 1997; 3: 29-44. 3. Ginsberg HN, Goldberg IJ. Alterazioni del metabolismo delle lipoproteine. In: Fauci AS et al, eds. Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998: 2439-2450. 4. Miettinen TA. Cholesterol absorption inhibition: a strategy for cholesterol-lowering therapy. Int J Clin Pract 2001; 55 (10): 710-716. Adattato da Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14a ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2439-2450; Shepherd J. Eur Heart J Suppl 2001; 3(suppl E): E2-E5; Homan R, Krause BR. Current Pharm Design 1997; 3: 29-44.

Doppia inibizione dell’assorbimento e della produzione di colesterolo 25% con la dieta Produzione endogena di colesterolo (VLDL, IDL, LDL) Assorbimento intestinale del colesterolo (chilomicroni, TG, fitosteroli) Fegato Colesterolo 75% biliare Colesterolo assorbito Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (~75%) e dalla dieta (~25%)1 Circa il 50% viene assorbito nel plasma2 sintetizzato Colesterolo STATINA Duplice inibizione Intestino tenue Esistono due fonti di colesterolo: la sintesi endogena e l’assorbimento intestinale. Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (75%) e dalla dieta (25%).1 Circa il 50% del colesterolo intestinale è assorbito nel plasma.2 Dopo l’assorbimento, il colesterolo viene esterificato e incorporato nei chilomicroni che entrano nel circolo sanguigno, fino a raggiungere il fegato.1,3 Le variazioni nell’assorbimento intestinale del colesterolo influiscono sul metabolismo del colesterolo e sui suoi livelli circolanti.1 La modificazione dell’assorbimento del colesterolo fornisce un altro bersaglio di primaria importanza per le terapie ipolipemizzanti.1 1. Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolemia. Eur Heart J Supplements 2001; 3(suppl E): E2–E5. 2. Homan R, Krause BR. Established and emerging strategies for inhibition of cholesterol absorption. Curr Pharm Design 1997; 3: 29–44. 3. Lu K, Lee MH, Patel SB. Dietary cholesterol absorption; more than just bile. Trends Endocrinol Metab. 2001; 12: 314–320. Vaso sanguigno I livelli plasmatici di colesterolo derivano sia dalla produzione sia dall’assorbimento intestinale EZETIMIBE VLDL = lipoproteine a densità molto bassa IDL = lipoproteine a densità intermedia TG = trigliceridi 1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 2001:3(suppl E): E2-E5. 2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29-44.

L’assorbimento del colesterolo EZETIMIBE Lume Intestinale Linfa Enterocita Colesterolo ACAT NPC1L1 Quando la particella micellare giunge in prossimità dell’enterocita, il colesterolo è trasportato all’interno della cellula intestinale attraverso un canale recentemente identificato come NPC1L1. Una frazione di questo colesterolo viene espulsa dall’enterocita e immessa nel lume intestinale dal complesso ABCG5/G8. Il restante è esterificato dall’enzima acil-coenzima A:colesterol-aciltransferasi (ACAT). Il colesterolo esterificato e i trigliceridi (assimilati dall’organismo attraverso un assorbimento separato di acidi grassi e monogliceridi) vengono assemblati con l’apolipoproteina B48 in chilomicroni che entrano nella circolazione ematica attraverso il circolo linfatico. Colesterolo esterificato ABCG5/G8 Altmann SW et al.Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-1204

DISLIPIDEMIE IPERCOLESTEROLEMIE IPERTRIGLICERIDEMIE IPERLIPEMIA COMBINATA

Farmaci ipotrigliceridemizzanti Fibrati bezafibrato gemfibrozil fenofibrato Benfluorex colestiramina detastrano Omega 3 trigliceridi (PUFA)

DISLIPIDEMIE IPERCOLESTEROLEMIE IPERTRIGLICERIDEMIE IPERLIPEMIA COMBINATA

Alcune caratteristiche dell’iperlipidemia familiare combinata Frequente presenza di familiarità positiva per diabete Maggiore evidenza fenotipica in presenza di soprappeso ed obesità Difficile diagnosi in età infantile ed adolescenziale Discreta sensibilità alla dieta

IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA Raggiungere prima gli obiettivi di colesterolo LDL (statina) Aggiungere, se necessario, terapia con fenofribato

ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU’ FREQUENTI DISLIPIDEMIE ATEROGENE fenotipo CT LDL HDL TG causa Ipercolesterolemia familiare IIA ↑ ↑ ↑ - - ↑ genetica Iperlipidemia familare combinata IIA IIB IV ↑ ↑ - Dislipidemia metabolica IV ↓ ↑ ↑ Diabete, SM