Ipoglicemie Emanuele Bosi Marina Scavini Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio Università Vita-Salute San Raffaele Anno Accademico 2009-2010

Definizione Una riduzione della glicemia plasmatica al di sotto della soglia di 55 mg/dL

Introduzione La glicemia e’ regolata da meccanismi ormonali, nervosi e cellulari In condizioni normali il SNC dipende dal glucosio per la produzione di energia La riduzione della glicemia provoca una risposta dell’organismo rivolta ad aumentare la disponibilita’ di glucosio, mediante: Aumento dell’assunzione di carboidrati Limitazione dell’uso di glucosio da parte di organi che possono utilizzare altri substrati Mobilizzazione del glucosio dai depositi e produrre glucosio da substrati proteici

Patogenesi Consegue alla discrepanza tra produzione e consumo di glucosio. Produzione di glucosio: Origine alimentare (assorbimento enterico) Glicogenolisi Gluconeogenesi Consumo di glucosio: Glicogenosintesi Glicolisi aerobia ed anaerobia Glicosuria

Risposta all’ipoglicemia ~67 mg/dL RISPOSTA ORMONALE ~60 mg/dL RISPOSTA AUTONOMICA ~50 mg/dL SINTOMI NEUROGLUCOPENICI I valori soglia divengono piu’ bassi in pazienti con ipoglicemia cronica

Risposta Ormonale INIBIZIONE della secrezione insulinica per ridotta stimolazione ed inibizione simpatica: glicogenolisi & gluconeogenesi epatiche lipolisi uptake muscolare di glucosio STIMOLAZIONE della secrezione degli ormoni controregolatori: Glucagone ( glicogenolisi e gluconeogenesi) Catecolamine ( lipolisi & glicogenolisi muscolare) Cortisolo ( lipolisi, catabolismo proteico & gluconeogenesi) Ormone della crescita ( lipolisi)

Sintomi Autonomici Adrenergici Colinergici tremori tachicardia (palpitazioni) ansia/eccitabilita’ (nervoso, irritabile, disinibito…) Colinergici sudorazione (fredda) fame (spesso incontrollabile) formicolii (mani, naso…)

Sintomi Neuroglucopenici astenia sopore (difficolta’ a concentrarsi, rallentato, assonnato) confusione (disorientato tempo-spazio) perdita di coscienza convulsioni (tipo focale o generalizzato) coma

Quadri Neurologici Associati Danni focali (emiparesi) Cecita’ corticale Afasia motoria Convulsioni (focali o generalizzate) Generalmente transitori Entrano in diagnosi differenziale con analoghi quadri neurologici primitivi

Ipoglicemia Unawareness Consiste nella incapacita’ a riconoscere i sintomi di ipoglicemia Associata ad un aumento del rischio di ipoglicemia grave Ipoglicemia cronica aumento dei recettori cerebrali per il glucosio abbassamento della soglia dei sintomi neuroglucopenici fino alla soglia dello shut-down

Classificazione Lieve: trattata dal paziente senza interferenza sulle attivita’ abituali Moderata: trattata dal paziente con interferenza sulle attivita’ abituali Severa: con alterazione dello stato di coscienza e necessita’ di assistenza esterna per la sua risoluzione

Classificazione Ipoglicemia associata a diabete Eccesso di insulina o antidiabetici orali (sulfoniluree) Fase prodromica del diabete, sia di tipo 2, sia più raramente di tipo 1 Ipoglicemia spontanea non associata a diabete A digiuno Post-prandiale

Cause di ipoglicemia a digiuno CON IPERINSULINEMIA: Insulinoma Nesidioblastosi (iperplasia insulare) Iatrogena da insulina o sulfoniluree per terapia anti-diabete (complicanza del diabete) Factizia, da assunzione deliberata in assenza di diabete Autoimmune (anticorpi anti-insulina) SENZA IPERINSULINEMIA: Insufficienza epatica o renale Glicogenosi Cachessia, masse tumorali estese Ipocortisolismo (m. di Addison) Alcolismo Autoimmune (anticorpi agonisti anti-recettore insulinico)

Cause di ipoglicemia post-prandiale Dumping syndrome (post-gastrectomia) Ingestione di etanolo Fase prodromica del diabete di tipo 2 e, più raramente, di tipo 2 Ipoglicemia reattiva ‘funzionale’

Ipoglicemia reattiva ‘funzionale’ Sindrome eterogenea Si manifesta con sintomatologia da 2 a 5 ore dall’assunzione dei pasti Determinata da una risposta insulinica ritardata ed eccessiva all’assorbimento dei carboidrati Condizioni predisponenti/potenziali fattori patogenetici: accelerato transito intestinale ? insulino resistenza (obesità, familiarità per diabete di tipo 2)

Ipoglicemia: iter diagnostico Anamnesi accurata Tests dinamici con misurazione glucosio, insulina, C-peptide: - digiuno - carico orale di glucosio protratto a 4-5h Imaging pancreas: - ecografia - TC, RM Anticorpi anti-insulina Altri, non frequenti - dosaggio sulfonil-uree nelle urine - ecoendoscopia, angiografia, octreoscan - anticorpi anti-recettore insulinico - ormoni contro-regolazione

Trattamento Ipoglicemie non severe (lievi e moderate): assunzione di carboidrati a rapido assorbimento Ipoglicemie severe: Glucagone intramuscolo Glucosata 33% 1 fiala da 10 ml endovena in bolo ed eventualmente glucosata 5% o 10% in infusione continua endovenosa

Ipoglicemia nel diabete di tipo 1 L’ipoglicemia, secondaria ad inappropriate concentrazioni d’insulina circolante, rappresenta un rischio intrinsecamente associato alla terapia insulinica; Più si riduce il valore di emoglobina glicata (HbA1c), più elevato è il rischio di ipoglicemie; Il 30% dei pazienti nella loro vita presenta almeno un episodio di coma ipoglicemico; Nel 10% dei pazienti l’ipoglicemia grave si presenta almeno una volta all’anno; L’introduzione degli analoghi dell’insulina, sia ultrarapidi, sia ultralenti, ha ridotto il rischio di ipoglicemia a parità di controllo glicemico.

Ipoglicemia nel diabete di tipo 2 La frequenza è sicuramente inferiore rispetto al diabete di tipo 1; tuttavia, ad obiettivi terapeutici più ambiziosi, corrisponde un più elevato rischio teorico di ipoglicemia; oltre all’insulina, soltanto i secretogoghi, (sulfaniluree e glinidi) tra i farmaci anti-diabetici orali, sono associati ad un rischio significativo di ipoglicemia

Conseguenze a breve termine dell’ipoglicemia Cognitive: - test di attenzione selettiva - test di memoria rapida e coordinazione visivo-motoria - test di decisione rapida Dopo un’ipoglicemia acuta le alterazioni cognitive sono evidenziabili per almeno 40-80 minuti dopo il ripristino dell’euglicemia (4-RT); Il recupero completo delle alterazioni cognitive che si associano ad un episodio di ipoglicemia grave avviene dopo circa 1,5 giorni.

Conseguenze a breve termine dell’ipoglicemia alterazioni del flusso cerebrale regionale alterazioni della funzione cognitiva (<3 mmol/l) alterazioni neurofisiologiche – EEG – potenziali evocati – alterazioni neurologiche – coma – convulsioni – emiplegia transitoria Alterazioni del tono dell’umore: ansia, pessimismo Astenia (+++)

Conseguenze a breve termine dell’ipoglicemia Modificazioni emodinamiche ↑ Frequenza cardiaca Pressione arteriosa (↑ sistolica, ↓ diastolica) ↑ Gettata cardiaca ↑ Contrattilità miocardica ↓ Resistenze periferiche Modificazioni flusso regionale ↑ Flusso cerebrale (~45-50 mg/dl) ↑ Flusso splancnico ↓ Flusso splenico ↑ Flusso muscolare ↓ Flusso cutaneo ↓ Flusso renale

N Engl J Med 2007;356:1842-52.