Unita’ Complicanze del Diabete Istituto Scientifico San Raffaele Dr. Gianpaolo Zerbini Unita’ Complicanze del Diabete Istituto Scientifico San Raffaele

Storia Naturale

Nefropatia diabetica Complicanza microvascolare del diabete preceduta dalla comparsa di retinopatia diabetica, evidenziata dalla presenza di albumina nelle urine e caratterizzata da un progressivo deterioramento della funzione renale fino al raggiungimento dell’insufficienza renale cronica

Prevalenza di nefropatia diabetica 30-40% dei diabetici di tipo 1 5-60% dei diabetici di tipo 2 a seconda dell’etnia 10-20% Neri africani 60% Indiani Pima 5-10% Caucasici

Differenze fra nefropatia nel diabete di tipo 1 e di tipo 2 Pressione arteriosa Stadio della malattia in cui appare la microalbuminuria -- Fattore predittivo di mortalita’ cardiovascolare -- Fattore predittivo di insufficienza renale Significato della microalbuminuria

Principali cause di insufficienza renale (1995-1997) 10 20 30 40 50 Percentuale di nuovi pazienti Diabete Ipertensione Glomerulo- nefrite Rene policistico Altro 1995 1996 1997 USRDS 1997 Annual Report

Mortalita’ cardiovascolare in diabetici di tipo 1 paragonati alla popolazione generale (mortalita’ = 1) 20 30 40 50 60 10 25 75 100 125 150 175 200 70 Mortalita’ relativa (%) Eta’ (anni) Con proteinuria Senza proteinuria Borch-Johnsen K et al BMJ 294: 1651-1654, 1987

Il glomerulo

Glomerulo normale

Nefropatia diabetica

Storia naturale della nefropatia diabetica Progressione della sclerosi, occlusione dei capillari Ipertensione nel 90-100% dei pazienti Creatinina sopra i valori di norma Proteinuria persistente Ridotti ed in riduzione 15-30 anni V Insuffcienza renale Glomeruloscl-erosi nodulare diffusa Ipertensione nel 60-70% dei pazienti Lento aumento della creatinina Proteinuria persistente (>0.5g/24h) 10-25 anni IV Nefropatia clinicamente manifesta Ulteriore espansione mesangiale Aumento pressione arteriosa Nella norma Microalbumi-nuria Normali-aumentati 5-15 anni III Nefropatia incipiente Ispessimento membrana basale 2-5 anni II Latenza clinica Ipertrofia glomerulare Volume renale aumentato (reversibile) Aumentati Alla diagnosi di diabete I Iperfunzione Alterazioni morfologiche Situazione clinica Esame del sangue Esame urine Filtrato glomerulare e flusso plasmatico renale Progressi-one temporale Evoluzione della nefropatia Mogensen CE et al. Lancet 346: 1080-1084, 1995

Evoluzione della nefropatia diabetica Anni di diabete Albuminuria, µg/min Iperfunzione Latenza clinica Nefropatia incipiente clinicamente manifesta Insufficienza renale 6 10 15 20 25 150 100 50 5000 1000 200 Filtrato glomerulare, ml/min

Diagnosi

Microalbuminuria Escrezione urinaria di albumina superiore a 20 µg/min ed inferiore a 200 µg/min in almeno due su tre raccolte urinarie notturne effettuate in un periodo di tre mesi. Questo valore corrisponde approssimativamente a 30-300 µg/24h.

Definizione di anormale escrezione di albumina Raccolta del mattino (mg/l) Raccolta Notturna (µg/min) Raccolta delle 24 ore (mg/24h) Rapporto alb/creatinina (µg/mg) Normale <10 <20 <30 <30 Microalbuminuria 20-200 30-300 30-300 Proteinuria >200 >300 >300

Screening per la microalbuminuria Esame urine - per proteine + per proteine Nefropatia conclamata, quantificare le proteine Condizioni che possono alterare l’escrezione urinaria di albumina? Attendere finche’ non siano risolte Raccolta notturna per microalbuminuria > 20µg/min? No Ripetere dopo un anno Ripetere la raccolta due volte in tre mesi Almeno 2 misurazioni su 3 > 20 µg/min? Microalbuminuria, ripetere raccolta dopo sei mesi Concentrazione di albumina in aumento ? Iniziare la terapia Si Ripetere dopo un anno sei mesi

Microalbuminuria, falsi positivi Esercizio fisico Ipertensione arteriosa Diabete di recente insorgenza Insufficienza cardiaca Infezione delle vie urinarie Ematuria

Fattori di rischio

Incidenza cumulativa di retinopatia e nefropatia diabetica 75 Retinopatia diabetica 60 45 Incidenza cumulativa, % 30 15 10 20 30 40 Anni dall’insorgenza del diabete Krolewski et al, Am J Med 78:785-794, 1985

Incidenza cumulativa di retinopatia e nefropatia diabetica 75 Retinopatia proliferante 60 Proteinuria persistente 45 Incidenza cumulativa, % 30 15 10 20 30 40 Anni dall’insorgenza del diabete Krolewski et al, Am J Med 78:785-794, 1985

Fattori predisponenti alla nefropatia diabetica Iperglicemia Fattori genetici Nefropatia Diabetica

Fattori ambientali

Rischio di progressione delle complicanze del diabete - DCCT Rischio relativo 15 13 11 9 7 5 3 1 HbA1c (%) 8 10 12 Neuropatia Nefropatia Retinopatia DCCT Research Group N Engl J Med 329:977-986, 1993

Emoglobina glicata e rischio di sviluppare microalbuminuria Rischio relativo HbA1c (%) 2 4 6 8 10 5.8 6.4 7.2 8.0 8.8 9.6 10.5 11.3 12.1 Krolewski AS et al. N Engl J Med 332: 1251-1255, 1995

L’incidenza delle complicanze si riduce migliorando il controllo glicemico HbA1c Retinopatia Nefropatia Neuropatia Aterosclerosi * Statisticamente non significativo DCCT 9  7% 63% 54% 60% 41%* Kumamoto 69% 70% – UKPDS 8  7% 17-21% 24-33% 16%* Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. N Engl J Med 329: 977-986, 1993 Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract 28: 103-117, 1995 UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) Lancet 352: 837-853, 1998

Fattori genetici

Pressione arteriosa nei genitori di pazienti con e senza nefropatia 170 150 130 Pressione arteriosa media, (mmHg) 110 90 Genitori dei pazienti con nefropatia Genitori dei pazienti senza danno renale Viberti GC et al, Br Med J 295:515-517, 1987

* Attivita’ del controtrasporto Na-Li eritrocitario in pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale 0.8 0.6 * mmol Li·litro eritrociti·ora Controtrasporto Na-Li, 0.4 0.2 Normotesi Ipertesi Canessa M et al, N Engl J Med 302:772-776, 1980

* Attivita’ del controtrasporto Na-Li eritrocitario in pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale 0.2 0.4 0.6 0.8 Normoalbuminuria Nefrop Diab * mmol Li·litro eritrociti·ora Controtrasporto Na-Li, Mangili R et al, N Engl J Med 318:146-150, 1988 Nefrop Non Diab

Geni candidati a spiegare l’insorgenza della nefropatia diabetica Geni coinvolti nel controllo della pressione arteriosa Sistema renina-angiotensina Trasportatori cationici Resistenza insulinica Altri Geni coinvolti nella patogenesi del diabete Regione HLA Regione del gene dell’insulina Geni codificanti i componenti del glomerulo Collagene IV Eparan Solfato TGF-ß Geni coinvolti nel metabolismo insulino-indipendente del glucosio Via dei polioli Glicazione non-enzimatica delle proteine Doria A et al. Diabetes/Metabolism Reviews 11: 287-314, 1995

Fattori che promuovono la progressione della nefropatia diabetica Predisposizione genetica (gene dell’ACE?) Pressione arteriosa (Iperlipidemia?) (Apporto proteico?) Fumo Controllo metabolico Albuminuria

Patogenesi

Il glomerulo Spazio capsulare Tubulo convoluto prossimale Podocita Pedicello Endotelio glomerulare Arteriola efferente afferente Apparato juxtaglomerulare Strato parietale della capsula glomerulare (o di Bowman)

Il nefrone

Patogenesi della nefropatia diabetica: due ipotesi Iperfiltrazione glomerulare Aumento di soluti verso il tubulo prossimale Ipertrofia tubulare Aumentato riassorbimento prossimale Riduzione dei soluti verso la macula densa Aumento del feedback tubulo-glomerulare

Terapia

Controllo glicemico   Il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e lo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) hanno dimostrato in modo incontrovertibile che lo stretto controllo glicemico riduce in modo significativo lo sviluppo di microalbuminuria e nefropatia conclamata in persone affette da diabete di tipo I e II American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

Controllo pressorio Nei pazienti affetti da diabete di tipo I l’ipertensione arteriosa e’ spesso indice di insorgenza di nefropatia diabetica e diventa solitamente manifesta alla comparsa di microalbuminuria. Nei pazienti affetti da diabete di tipo II l’ipertensione e’ gia’ presente alla diagnosi di diabete in circa un terzo dei casi. Il fine principale della terapia antiipertensiva nei pazienti diabetici con piu’ di 18 anni e’ di ridurre la pressione arteriosa e mantenerla sotto i 130 mmHg (sistolica) e sotto gli 80 mmHg (diastolica). American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

Farmaci antiipertensivi Studi recenti in pazienti affetti da diabete di tipo I o di tipo II hanno dimostrato che il blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) mediante ACE inibitori o inibitori del recettore dell’angiotensina riduce la concentrazione di albumina urinaria e la velocita’ di progressione della nefropatia diabetica in modo maggiore rispetto a qualunque altro farmaco antiipertensivo a parita’ di riduzione pressoria. American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

Il Sistema Renina Angiotensina (RAS) Angiotensinogeno ACE inibitori Renina ---- Angiotensina I A C E + Angiotensina II Inibitori recettore angiotensina ---- Attivazione di recettori AT

Apporto proteico Nel paziente affetto da nefropatia diabetica conclamata si consiglia di mantenere un apporto proteico di circa 0.8 g · kg-1 · day-1 (10% delle calorie giornaliere). Quando il filtrato glomerulare inizia pero’ a scendere, una ulteriore riduzione a 0.6 g · kg-1 · day-1 puo’ dimostrarsi utile nel rallentare la ulteriore progressione del danno renale American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

Controllo glicemico Abolizione del fumo ? Inibizione del RAS Normo- albuminuria Altri farmaci ? Micro- albuminuria Proteinuria ESRD Morte Trapianto di rene Trapianto rene-pancreas

La nefropatia diabetica e’ reversibile?

Regressione delle lesioni da nefropatia diabetica dopo trapianto di pancreas Trapianto 5 anni 10 anni Fioretto P et al, N Engl J Med 339:69-75, 1998

Regressione della microalbuminuria nel diabete di tipo 1 Perkins BA et al, N Engl J Med 348:2285-93, 2003

Regressione delle nefropatie croniche mediante multiterapia Ruggenenti P et al, Lancet 357:1601-08, 2001