STEROIDI CORTICOSURRENALICI GLUCOCORTICOIDI: cortisolo corticosterone MINERALCORTICOIDI: aldosterone desossicorticosterone ANDROGENI: deidroepiandrosterone* testosterone* androstenedione* [ESTROGENI]; NUMEROSI PRECURSORI A BASSA ATTIVITA’ BIOLOGICA *parzialmente convertiti ad estrogeni dall’aromatasi periferica ( es. tessuto adiposo). (Principale fonte di estrogeni nella donna dopo la menopausa).

BIOSINTESI DEGLI STEROIDI CORTICOSURRENALICI 60-80% del colesterolo utilizzato proviene dalla circolazione alti livelli di recettore per le LDL reazioni per lo più catalizzate da ossidasi a funzione mista (richiedono P450, NADPH, O2). La secrezione è proporzionale alla biosintesi

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI ACTH IPOTALAMO Nucleo paraventricolare - Eminenza mediana AVP (Arg-VP) CRH + + G G PLC AC IPOFISI IP3, DAG + cAMP + + POMC - - ACTH CORTISOLO

FEED-BACK NEGATIVO DA GLUCOCORTICOIDI Feed-back rapido (secondi, minuti) : sull’ipofisi Meccanismo non noto Feed back lento: sull’ipofisi e sull’ipotalamo Meccanismo di inibizione della trascrizione di: ACTH CRH recettori per CRH REGOLAZIONE RILASCIO ACTH Feed-back negativo da glucocorticoidi Ritmo circadiano Stimolazione da eventi stressanti

RITMO CIRCADIANO NELLA SECREZIONE DI ACTH E GLUCOCORTICOIDI Picchi prima del risveglio e dopo i pasti Influenza della luce

Macrophages/Monocytes Peptidi oppiacei - Stress, caldo, freddo IL-1 IL-2 IL-6 TNF- Hpothalamus CRH neurons infezioni AVP CRH Immune System Lymphocytes Macrophages/Monocytes Neutrophils Anterior Pituitary Corticotropes ACTH Adrenal Cortex Fasciculata Cells Cortisol HPA AXIS

AZIONE DELL'ACTH ACTH (recettore MC2R) (Angiotensina II) G AC (zona glomerulosa) G AC Corticale del surrene cAMP Sintesi steroidi Risposta acuta (secondi, minuti) Aumentata disponibilità di colesterolo per gli enzimi biosintetici Risposta cronica (ore, giorni) Aumentata espressione di enzimi biosintetici In assenza di ACTH: atrofia della zona fascicolata/reticolare MC2R = melanocortin receptor 2 Alto ACTH: anche MC1R = iperpigmentazione

* * neosintesi LDL COLESTEROLO membrane + Star Star P P450 SCC (CYP11A1) + + ACTH PREGNENOLONE Rate-limiting step P450 SCC. = cytochrome oxidase P450 cholesterol sidechain cleavage enzyme Star = Steroidogenic Acute Regulatory Protein Mutations in Star: congenital lipoid adrenal hyperplasia STEROIDI

FARMACOCINETICA DEL CORTISOLO 75% legato a CBG 5% Legato ad albumine 20% libero Se [cortisolo]p > 20-30 g/dl, CBG si satura : cortisolo libero [i glucocorticoidi sintetici si legano per lo più all’albumina] t 1/2: 60-90 min Metabolismo: cortisolo RENE 20% FEGATO 80% Fegato Numerosi metaboliti cortisone coniugazione Eliminazione renale

D N A Regione di controllo dell’attivazione genetica Regione per il legame con il DNA Regione cardine NH2 Sito di legame per l’ormone Proteine inibitorie (Hsp90, Hsp70, IP) ormone COOH COOH NH2 D N A Proteine inibitorie Sito del legame del DNA esposto

I R I R I I R R R R CITOPLASMA mRNA DNA NUCLEO Legame diretto a DNA, ma anche indiretto tramite attivatori ed inibitori trascrizionali R DNA R NUCLEO

EFFETTI METABOLICI: mediati da attivazione trascrizionale EFFETTI ANTIINFIAMMATORI: mediati da repressione trascrizionale Possibilità di sviluppo molecole antiinfiammatorie senza effetti metabolici?

11 -idrossisteroide deidrogenasi Attivazione trascrizionale (rene, colon, gh. salivari e sudoripare) 11 -idrossisteroide deidrogenasi Cortisone Cortisolo Aldosterone + + Recettore per i mineralcorticoidi Mutata nella “sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi” Inibita dall’acido glicirrizico (liquerizia) Attivazione trascrizionale

11-Desossi-corticosterone COLESTEROLO ACTH; angiotensina II Aminoglutetimide PREGNENOLONE 17 IDROSSIPREGNENOLONE DEIDROEPIANDROSTERONE aldosterone + Angiotensina II - Progesterone 11-Desossi-corticosterone corticosterone - - Trilostano Metirapone 11 desossi-cortisolo Idrocortisone (Cortisolo) 17 idiossi- progesterone - Metirapone Testosterone Andro- stenedione Estradiolo Estrone Estriolo

METIRAPONE (Inibitore sintesi cortisolo) Inibitore della 11 - idrossilasi Accumulo 11 – desossicorticosterone e 11-desossicortisolo Mancato feedback ACTH Valutazione capacità di secernere ACTH MITOTANO Azione citotossica sulle cellule surrenali secrezione ormoni Terapia dei tumori surrenalici inoperabili

AMINOGLUTETIMIDE COLESTEROLO // PREGNENOLONE Riduzione della sintesi di tutti gli steroidi (inibizione anche 11 idrossilasi ed aromatasi) KETOCONAZOLO Inibitore non selettivo della sintesi di steroidi (inibizione sintesi pregnenolone, inibizione idrossilasi 11, 21, 17) Inibizione sintesi cortisolo, androgeni, estrogeni Aumento sintesi progesterone (ed aldosterone) Aumento rapporto estradiolo/testosterone (meccanismo diverso) Attività maggiore per gli enzimi fungini

TRILOSTANO PREGNENOLONE // PROGESTERONE Anche inibizione vie glucocorticoidi, androgeni/estrogeni effetto simile alla aminoglutetimide

BIOSINTESI DEGLI ESTROGENI Aromatasi: P450 arom/ reduttasi indotta dalle gonadotropine Localizzata nell’ER di: Cellule della granulosa ovarica Sinciziotrofoblasti Adipociti Cellule del Sertoli e di Leydig Varie regioni cerebrali Mammella Aromatasi

MENSTRUAL CYCLE Feedback loops

I RECETTORI PER GLI ESTROGENI ER ACTIVATION DOMAIN- DNA BINDING – HINGE - LIGAND BINDING ER 21% IDENTITY - 83% - 8% - 53% Sono possibili sia omo- che eterodimeri. Numerose varianti di splicing Attivazione ligando-indipendente: Fosforilazione da parte di MAPK o Akt ATTIVAZIONE LIGANDO-DIPENDENTE coactivators corepressors antagonisti agonisti

SERMS (SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS) TAMOXIFENE, TOREMIFENE Agonista: osso, fegato, endometrio Antagonista: tutti gli altri tessuti Utilizzato per la terapia e la prevenzione del Ca mammario RALOXIFENE Agonista: osso, cuore, fegato Antagonista: mammella Non attivo a livello dell’endometrio Utilizzato in post-menopausa: prevenzione dell’osteoporosi e del rischio cardiovascolare Effetti Collaterali: sintomi simil-influenzali vampate di calore crampi muscolari edema periferico aumentato rischio di tromboembolie

ANTIESTROGENI CLOMIFENE Antagonista/ agonista inverso Stimolazione rilascio gonadotropine Aumento del reclutamento follicolare Trattamento della sterilità anovulatoria in donne con asse ipotalamo-ipofisi-ovaio funzionante Effetti collaterali: Iperstimolazione ovarica, gravidanze multiple Disfunzione della fase luteinica Vampate di calore Disturbi della visione Aumentato rischio di carcinoma ovarico

ANTIESTROGENI FULVESTRANT Antagonista recettoriale, aumenta anche la degradazione di ER Utile nel carcinoma mammario resistente al tamoxifene Effetti collaterali: Vampate di calore Effetti GI Cefalea faringite

ANTIESTROGENI INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ESTROGENI Inibitori dell’aromatasi: steroidei (formestano, exemestano) non steroidei (anastrozolo, letrozolo) Terapia/ prevenzione secondaria Ca mammario Non aumentano rischio di carcinoma endometriale Non aumentano rischio di trombosi venosa profonda Vampate di calore Effetti a lungo termine sull’osso ed il profilo lipidico non determinati

Recettori per i progestinici PR-A PR-B Splicing alternativo di un unico gene Attività biologica distinta

ANTIPROGESTINICI MIFEPRISTONE (RU486) Antagonista competitivo recettore progesterone A e B (Antagonista competitivo recettore glucocorticoidi ed androgeni) Interruzione precoce della gravidanza (in associazione con prostaglandine) Altri usi potenziali: induzione del travaglio trattamento leiomiomi uterini trattamento endometriosi trattamento CA mammella contraccezione post-coitale ONAPRISTONE Antagonista selettivo recettore progesterone A e B

BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI

BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI Testosterone: principale androgeno secreto dalle gonadi e dal surrene. Perifericamente può essere convertito a: 5-reduttasi aromatasi estrogeni Diidrotestosterone Principale responsabile dell’attività androgena ( maggiore affinità per il recettore; stabilità del complesso ormone-recettore) Androstenedione Deidroepiandrosterone affinità per il recettore trascurabile Androsterone ]

METABOLISMO DEGLI ANDROGENI

IL RECETTORE PER GLI ANDROGENI

PREPARAZIONI TERAPEUTICHE DI ANDROGENI TESTOSTERONE Rapido metabolismo epatico ESTERI DEL TESTOSTERONE Testosterone enantato o cipionato: preparazioni deposito. Ampie fluttuazioni nei livelli sierici Testosterone undecanoato: possibile anche somministrazione per os (assorbimento per via linfatica) ANDROGENI ALCHILATI Somministrazione per os. Metabolismo più lento Meno androgenici del testosterone. Epatotossicità

FARMACI ANTIANDROGENI Bicalutamide * *progestinico

FARMACI ANTIANDROGENI FLUTAMIDE e BICALUTAMIDE Trattamento del Ca prostatico metastatico (e dell’irsutismo) Bicalutamide meno epatotossico, miglior profilo farmacocinetico FINASTERIDE, DUTASTERIDE Trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, calvizie, irsutismo Possibile impotenza (non frequente) CIPROTERONE ACETATO Trattamento dell’irsutismo INIBITORI SELETTIVI DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI?

BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE

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METABOLISMO DELLE CATECOLAMINE