Malattie del Metabolismo Minerale Federico Furlan BoNetwork HSR

…MALATTIE DEL METABOLISMO OSSEO… PATOLOGIE DELLE OSSA …MALATTIE DEL METABOLISMO OSSEO…

OSTEOPOROSI

DEFINIZIONE Per osteoporosi intendiamo una condizione di fragilità scheletrica caratterizzata da ridotta massa ossea e da deterioramento della microarchitettura del tessuto osseo con conseguente aumento del rischio di fratture. (definizione coniata durante la Consensus Conference di Hong-Kong, 1990) NORMALE OSTEOPOROSI FRATTURE

EPIDEMIOLOGIA In Italia (2006) 3.500.000 donne con osteoporosi 1.000.000 uomini con osteoporosi Oltre i 50 anni di età: 55.000 fratture del femore all’anno Entro 1 anno dalla frattura vi e’ un rischio di mortalità del 15-30% Tra gli anziani le fx osteoporotiche sono la maggio causa di morte Incidenza sovrapponibile a quella dell’ictus e del cr mammario e 4 volte superiore a quella del cr endometriale. Il 20% degli anziani con fx femora richiede istituzionalizzazione a lungo termine Malattia di rilevanza sociale

CLASSIFICAZIONE Osteoporosi primaria - osteoporosi idiaopatica osteoporosi postmenopausale osteoporosi involutiva o senile Osteoporosi secondaria

OSTEOPOROSI PRIMARIA FRATTURE Picco di massa ossea Senile

OSTEOPOROSI PRIMARIA Idiopatica BASSO picco di massa ossea Senile

OSTEOPOROSI PRIMARIA IDIOPATICA Patogenesi Il contributo genico è il maggior determinate della variabilità interpersonale in massa ossea I polimorfismi più studiati sono: Geni che codificano il collagene (COLLIA1) Geni che codificano il recettore estrogenico (ER) Geni che codificano il recettore della vitamina D (VDR)

OSTEOPOROSI PRIMARIA POST-MENOPAUSALE Patogenesi DEFICIENZA ESTROGENICA Perdita di massa ossea irreversibile

OSTEOPOROSI PRIMARIA SENILE Patogenesi Vitamina D PTH fattori ormonali Perdita di massa ossea irreversibile

OSTEOPOROSI PRIMARIA IDIOPATICA SENILE MALATTIE - FARMACI POST MENOPAUSALE IDIOPATICA SENILE Basso picco di massa ossea: fattori genetici dieta povera di calcio inattività Menopausa: chirurgica spontanea Invecchiamento: nutrizionali ormonali MALATTIE - FARMACI

OSTEOPOROSI PRIMARIA Età Sesso Causa senile idiopatica postmenopausale 50-70 anni 1:6 M:F calo estrogenico con aumento dei precursori degli osteoclasti dopo i 60 anni 1:2 M:F ridotta sintesi vit D resistenza dell’azione della vit D Altri fattori ormonali idiopatica Variabile (pre-menopausa) 1:1 M:F fattori genetici

OSTEOPOROSI NEL MASCHIO 1.000.000 uomini con osteoporosi Il 20% di tutte le fx di femore sono uomini La forma di osteoporosi più frequente e quella secondaria (alcolismo, iperPTH, ipogonadismo, mieloma multiplo, malassorbimento, steroidi) Ricordarsi che esiste la forma SENILE e la forma IDIOPATICA Richiede un controllo MOC a uomini che hanno 1 o + fattori di rischio (fx da fragilità, familiarità, steroidi)

OSTEOPOROSI SECONDARIA 20% nelle donne e 50% negli uomini FARMACI: steroidi, ormoni tiroidei, chemioterapici, eparina, antiacidi, anticonvulsivanti ENDOCRINOPATIE: iperPTH, ipertiroidismo, s di Cushing, acromegalia, policistosi ovarica, ipogonadismo, diabete mellito… MALATIE RENALI: IRC, dialisi. MALATTIE EMATOLOGICHE: mieloma multiplo, leucemia acuta, m di Hodgkin. MALATTIE GASTROINTESTINALI: celiachia, malassorbimenti post-chirurgici, m di Crohn, colelitiasi. MALATTIE OSTEO-ARTICOLARI: artrite reumatoide, osteogenesi imperfetta, m di Paget.

DOLORE DEFORMITA’ INVALIDITA’ SEGNI E SINTOMI SILENTE OSTEOPOROSI FRATTURE Colles vertebrali collo del femore DOLORE DEFORMITA’ INVALIDITA’

DIAGNOSI MOC ANAMNESI: individuare i fattori di rischio ESAMI DI LABORATORIO Rx RACHIDE DORSO LOMBARE + MORFOMETRIA

ANAMNESI: individuare i fattori di rischio DIAGNOSI ANAMNESI: individuare i fattori di rischio Eta’: Con l’avanzare dell’età aumenta il rischio di osteoporosi. Sesso: Donne > Uomini. Familiarità: Storia familiare di fratture o precedenti fratture ossee. Struttura ossea e peso corporeo. Ossa piccole e magrezza. Menopausa e alterazioni mestruali: Menopausa precoce Amenorrea prima della menopausa (bulimia, anoressia, atlete). Stile di vita: tabagismo, eccessivo introito di alcool, poco calcio con la dieta e vita sedentaria. Malattie: artrite reumatoide, alterazioni ormonali, epilessia, patologie GI, trapianti. Farmaci: ormoni tiroidei, anticonvulsivanti, antiacidi, GnRH, methotrexate, ciclosporina, eparina, ipnotici.

MOC: Mineralometria Ossea Computerizzata DIAGNOSI MOC: Mineralometria Ossea Computerizzata DXA: Dual-energy x-ray absorptiometry

MOC: che cos’è? La MOC si basa sul principio dell'assorbimetria fotonica: un sottile fascio di raggi X attraversando i tessuti viene assorbito in misura proporzionale alla densità dei componenti; grazie a opportuni algoritmi matematici si può calcolare la densità di questi tessuti, distinguendo tra tessuti molli e tessuto osseo. La MOC misura il patrimonio minerale dello scheletro, prevalentemente costituito da cristalli di idrossiapatite di calcio e consente di valutare nel tempo piccole variazioni della densità minerale ossea. La MOC non è invasiva ed è inoltre scevra da rischi di radiazione per il paziente;

MOC: a chi richiederla? Donne oltre i 65 anni Donne in menopausa prima dei 65 anni se fattori di rischio Uomini oltre i 70 anni Adulti con fratture da fragilità ossea Adulti in terapia con farmaci che riducono la BMD Monitoraggio terapia (ogni 18-24 mesi)

MOC: come eseguirla? Siti di misurazione Parametri da valutare Colonna: tutti prima dei 65 anni (attenti Fx o artrosi). L1-L2-L3-L4 Femore: tutti. Neck or Total Polso: colonna e femore non valutabili, iperPTH, obesi. Parametri da valutare BMD: bone mineral density (g/cm2) T-score: deviazione standard del picco medio di massa ossea Z-score: solo nelle età estreme, donne premenopausa, uomini di età < a 50 NORMALI: T-score > -1 OSTEOPENIA: T-score tra -1 e -2,5 OSTEOPOROSI: T-score < -2,5

DIAGNOSI ESAMI DI LABORATORIO I battuta II battuta Calcio-fosforo s/u PTH e TSH 25(OH)vitD (30-40 ng/ml) emocromo+formula e profilo proteico calcio ionizzato creatinina/clearance LP urinaria (9-20 pmol/umol; ideale 10) Altri MARCATORI DEL METABOLSIMO OSSEO II battuta calcio-fosforo-Na-K-Cl s/u 24h pH urinario (in olio minerale) ALP osteocalcina citraturia-ossaluria 24/h testosterone, cortisoluria, Ab anti gliadina-anti endomisio….

MARCATORI DEL METABOLISMO OSSEO NEOFORMAZIONE RIASSORBIMENTO ALP ossea (fosfatasi alcalina ossea) S NTX (telopeptide N-terminale) S e U OSTEOCALCINA S DPD (idrossipiridinolina) U PICP (peptide C-terminale del coll tipo 1) S LP (lisilpiridinolina) U PINP (peptide N-terminale del coll tipo 1) S CTX (cross-links dell’idrossipiridinolina) U

Rx RACHIDE DORSO LOMBARE DIAGNOSI Rx RACHIDE DORSO LOMBARE + MORFOMETRIA Frattura a cuneo riduzione di 4mm o del 15% dell’h ant rispetto a quella post Frattura a lente biconcava riduzione di 4mm o del 15% dell’h centrale rispetto a quella post Frattura da compressione (collasso) riduzione di 4mm o del 15% di tutte le h rispetto alla media della vertebra sup e inf ….importanti per NOTA 79

TERAPIA + Calcio + Vit D Bisfosfonati Estrogeni/analoghi Ranelato di stronzio PTH nuove trapie (OPG, Denosumab) + Calcio + Vit D

Bisfosfonati os: assunti a digiuno protratto per 1-2 ore im: mensili (neridronato - OI nel bambino -) oppure ogni 15 gg ev: pamidronato, zolendronato (indicazione oncologica) Meccanismo d’azione: Si legano ai cristalli di idrossiapatite posti sulla superficie ossea rimanendo inglobati nell’osso per lunghi periodi. osteoclasti: inibiscono la loro attività riducendo la produzione di enzimi litici. Attenzione: RGE, necrosi ossea della mandibola ALENDRONATO: aminobisfosfonato. 5-70 mg Studi disponibili: FIT riduzione del 44% delle fratture vertebrali e del 16% di fratture non vertebrali RISEDRONATO: aminobisfosfonato di 3 generazione. 5-35 mg Studi disponiobili: VERT riduzione del 36% delle fratture vertebrali e del 27% di fratture non vertebrali CLODRONATO: fl im ogni 15 giorni NOTA 79 se frattura spontanea

Estrogeni HRT: un tempo considerata l’unica terapia utile per l’osteoporosi post menopausale… SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators): Competono con il recettore estrogenico, modulandone gli effetti. RALOXIFENE 60mg Effetti solo su osso e fegato. Effetti antagonisti sulla mammella. Studi disponiobili: MORE riduzione del 40% delle fratture vertebrali e NS di fratture non vertebrali Attenzione: TVP NOTA 79 se frattura spontanea

Ranelato di Stronzio 2 gr al giorno (1 bustina) a digiuno. Ideale prima di andare a letto Duplice azione: osteoblasti, aumentando la loro replicazione e la produzione di proteine. osteoclasti, inibendo la loro attività e il loro differenziamento. Attenzione: diarrea, TVP Studi disponiobili: STRATOS, SOTI e TROPOS riduzione del 41% delle fratture vertebrali e del 16% di fratture non vertebrali aumento indici di neoformazione (ALP) riduzione indici di riassorbilemto (telopeptide) Disponibili anche dati dopo 5 anni di terapia (Osteoporosi Int 2006) NOTA 79 se frattura spontanea

Paratormone Paratormone umano ricombinante (1-34) (1-84 dal 2007) 20 g al giono sottocute Prescrivibile 6 + 6 + 6 solo da centri specializzati Meccanismo d’azione: osteoblasti: modulano il rilascio di importati fattori di crescita; riducono i processi apoptotici; aumento della differenziazione dei pre-osteoblasti. Aumento del volume dell’osso trabecolare Aumento della connettività delle trabecole ossee Attenzione: ipercalcemia transitoria, nausea-cefalea-crampi-vertigini dopo 4-5 h dalla somministrazione. Controindicazioni: altre malattie metaboliche dell’osso, precedente RT scheletro, IRC. Studi disponiobili: riduzione del 65% delle fratture vertebrali e del 53% di fratture non vertebrali NOTA 79 bis se comparsa di nuova frattura spontanea in corso di terapia con alendronato o risedronato o raloxifene da almeno un anno. Glucocorticoidi

NUOVE TERAPIE Osteoprotegerina Ab anti RANKL (Denosumab) Fc-OPG fusion molecule Ab anti RANKL (Denosumab) 412 donne in postmenopausa trattate per 12 mesi (ogni 3/6 mesi sc) Aumento BMD 3-6,7% alla colonna (alendronato 4,6%) Aumento BMD 1,9-3,6% al femore (alendronato 2,1%) Riduzione telopeptide + rapido rispetto ad alendronato Aumento ALP = rispetto ad alendronato N ENGL J MED 354:8 February 23, 2006

CALCIO VITAMINA D Mineralizzazione scheletrica Attività neuromuscolare Secrezione ormonale Attività enzimatica Coagulazione VITAMINA D Determina la mineralizzazione della matrice osteoide Regola l’assorbimento intestinale del calcio Sviluppo scheletrico Regola la funzione muscolare

Quantità di calcio raccomandata Quantità di Vit D raccomandata età mg/die Birth - 6 months 210 6 months - 1 year 270 1-3 500 4-8 800 9-13 1300 14-18 1300 19-30 1000 31-50 1000 51-70 1200 70 or older 1200 Pregnant & Lactating 1000 Quantità di calcio raccomandata 200 UI/die 51-60 400 UI/die 60-70 400-800 UI/die > 70 Quantità di Vit D raccomandata 200-800 UI

…….nell’anziano: Concentrazione di Vit D nell’epidermide A 70 anni, a parità di radiazioni solari, si produce il 30% della quota di vit D che sarebbe prodotta nell’adulto Resistenza intestinale alla Vit D Riduzione dei recettori Ridotto legame Difetti post recettoriali

Terapia delle conseguenze dell’osteoporosi

Terapia delle conseguenze dell’osteoporosi Dolore (farmaci, bustino) Vertebroplastica percutanea Cifoplastica percutanea

Esami ematochimici: ogni 6 mesi Follow up per valutare l’adeguanto della terapia nel tempo MOC: ogni 18-24 mesi Esami ematochimici: ogni 6 mesi Calcio-fosforo s/u, LP urinaria, creatinina/clearance PTH, 25(OH)VitD 9-20 pmol/umol (ideale: 10) indicatore del turnover osseo

E’ utile prescriverle una MOC? CASO CLINICO 1 Donna di 60 anni Menarca 12 anni Menopausa 52 anni + HRT per 4 anni No pregresse fx Madre con fx del femore a 82 anni Peso 60 Kg Altezza 162 cm E’ utile prescriverle una MOC?

MOC Turnover osseo Antiriassorbitivi Femore, total T score: -2,48 Colonna. L1-L4 T score: -2,89 Calcio, fosforo s/u: nella norma PTH: nella norma Emocromo e profilo proteico: nella norma 25(OH)VitD: nella norma (42 ng/ml) LP: 19,5 pmol/umol OSTEOPOROSI post menopausale Antiriassorbitivi alendronato Calcio (1 gr die) Vitamina D (400 UI die) Attività fisica adeguata

DIAGNOSI TERAPIA FOLLOW UP ….IN CONCLUSIONE DIAGNOSI anamnesi + MOC + esami ematochimici TERAPIA calcio + vitamina D + modifica stile di vita FOLLOW UP MOC ogni 18-24 mesi; esami ematochimici ogni 6 mesi

FIVE STEPS FOR BONE HEALTH: Assunzione quotidiano di calcio e vit D 2. Attività fisica 3. No fumo e alcool in moderazione Consulta uno specialista (internista o endocrinologo) per individuare i fattori di rischio 5. MOC e se necessario, adeguata terapia www.siommms.it