Malattie della Tiroide: Fisiopatologia, Epidemiologia, Ipotiroidismo Emanuele Bosi Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio Università Vita-Salute San Raffaele Anno Accademico 2009-2010

LA TIROIDE

La tiroide

L’istologia del tessuto tiroideo normale

La normale istologia della tiroide

Trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue Iodio nella circolazione: 95% I organificato ( T4  90% ; T3  5%) 5% I - Gli ormoni tiroidei circolano associati a proteine plasmatiche Free T4 = 0.03% Free T3 = 0.3% TBG (thyroxine-binding globulin): glicoproteina Lega T4 1:1 con alta affinità; minore affinità per T3 Transtiretina: prealbumina. Lega T4 ma non T3 Albumine: legano T4 con bassa affinità, rilevanti solo quando TBG è saturata (o nel caso di mutazioni nell’albumina, che ne aumentano l’affinità)

Esami per la misurazione della funzione tiroidea Ormoni: FT3 FT4 TSH Tireoglobulina Calcitonina Autoanticorpi: Anti-TPO (tireoperossidasi), in precedenza definiti anti-microsomi Anti-tireoglobulina Anti-recettore del TSH Test dinamici: Stimolazione con TRH per la misurazione del TSH

Esami per la diagnosi delle patologie tiroidea Diagnostica per immagini: Ecografia con eco-color-doppler Scintigrafia con iodio o tecnezio Iodio-captazione total body TC (collo e mediastino) Citologia: Ago-aspirato tiroideo Istologia: Agobiopsia (rara) Tiroidectomia

Definizione delle disfunzioni tiroidee Ipertiroidismo Clinico: elevazione FT3 e FT4, soppressione TSH Subclinico: normali FT3 e FT4, riduzione/soppressione TSH Ipotirodismo Clinico: riduzione FT3 e FT4, elevazione TSH Subclinico: normali FT3 e FT4, elevazione TSH Screening TSH come test di prima linea FT3, FT4, autoanticorpi anti-TPO, anti-tireoglobulina, anti-recettore TSH in presenza di TSH anormale

Definizione delle disfunzioni tiroidee American College of Clinical Endocrinologists American Thyroid Association The Endocrine Society Valori soglia di TSH per diagnosi di Ipertiroidismo <0.10 mU/L: ipertiroidismo clinico, consenso unanime <0.27 mU/L: ipertiroidismo subclinico, dibattuto <0.45 mU/L: ipertiroidismo subclinico, dibattuto Valori soglia di TSH per diagnosi di Ipotirodismo >3.0 mU/L: ipotiroidismo subclinico, dibattuto >4.2 mU/L : ipotiroidismo subclinico, dibattuto >10.0 mU/L: ipotiroidismo clinico, consenso unanime

Epidemiologia delle disfunzioni tiroidee nella popolazione generale Cremona Study (studio di popolazione): - tre distretti sanitari - 3097 soggetti (8.01% residenti) età > 40 (range 40-87) selezionati con criterio casuale dalla popolazione generale - 2076 soggetti (rispondenza 67%) arruolati e studiati nel 1990 con esami vari La epidemiologia delle disfunzioni tiroidee è stata valutata mediante screening per TSH e anticorpi anti-microsomi tiroidei (TMA)

Epidemiologia delle disfunzioni tiroidee nella popolazione generale In tutti i partecipanti sono stati misurati il TSH con metodo ultrasensibile di terza generazione in elettrochemiluminescen-za (Elecsys 2010 Immunoassay System, Boehringer Mannheim) e gli anticorpi anti-microsomi tiroidei mediante emoagglutinazione (Serodia, Japan). TSH disponibile in 2011 partecipanti.

Popolazione Studio di Cremona Censimento 1999 Eta’ (anni) F (n=1,120) M (n=891) 40-49 23.8 30.4 25.1 28.8 50-59 31.8 23.4 26.2 60-69 29.1 26.5 22.1 23.0 70+ 16.8 11.3 29.4 22.0

Distribuzione TSH (stratificata per sesso)

Prevalenza delle disfunzioni tiroidee 20.0 Iper- tiroidismo Ipotiroidismo 16.0 Eutiroidismo 12.0 14.7 Prevalenza (%) 8.0 9.0 4.0 4.0 79.5 1.8 3.6 0.0 0.8 0.1 0.45 2.5 3.0 4.5 10.0 TSH (mIU/L)

Prevalenza di positività per TMA nelle diverse categorie di TSH Studio di Cremona Prevalenza di positività per TMA nelle diverse categorie di TSH femmine maschi

PREVALENZA DISFUNZIONI TIROIDEE PER CLASSI D’ETA’ femmine 14% | 12% 10% 8% 6% % IPO % IPER 4% 2% 0% 40-49 50-59 60-69 >70 centenari anni (p=0,03 trend per ipotiroidismo; p=0,04 trend per ipertiroidismo )

PREVALENZA DISFUNZIONI TIROIDEE PER CLASSI D’ETA’ maschi | (p = 0,008 trend per ipotiroidismo)

PREVALENZA DI TMA: STRATIFICAZIONE PER TITOLO E PER CLASSI D’ETA’ femmine | ( TMA alto/basso p = 0,009 per trend )

PREVALENZA DI TMA: STRATIFICAZIONE PER TITOLO E PER CLASSI D’ETA’ maschi | ( TMA alto/basso p = 0,409 per trend )

Studio di Cremona Intervallo TSH (mU/L) n OR per positività per TMA F M 0,1 ≤ TSH < 0,45 78 42 2,2 (1,6; 3,1) 1,4 (0,7; 2,7) 0,45 ≤ TSH < 2,0 752 650 riferimento 2,0 ≤ TSH < 3,0 175 139 2,6 (1,8; 3,8) 1,2 (0,6; 2,7) 3,0 ≤ TSH < 4,0 58 33 4,9 (2,8; 8,6) 2,5 (0,8; 7,5) 4,0 ≤ TSH < 5,0 17 16 6,8 (2,6; 18,1) 6,0 (1,8; 19,6) 5,0 ≤ TSH < 10,0 7 10,6 (5,1; 22,2) 3,0 (0,4; 25,7) TSH ≥ 10,0 13 6 20,3 (5,5; 74,9) 27,4 (4,4; 167,2) Le aree a sfondo grigio indicano Odds ratio significativi. soglia di positività per TMA: agglutinazione ad una diluizione ≥ 1:100

Studio di Cremona Fattori di rischio cardiovascolare e altre caratteristiche della popolazione in studio, stratificati per intervallo di TSH TSH (mU/L) < 0,1 0,1-0,45 0,45-2,0 2,0-10,0 ≥ 10,0 Età (anni) 60,5 (18,0) 58,0 (14,0) 56,0 (16,0) 60,0 (16,5) 61,5 (18,5) Sesso (% F) 77,8 (60,8; 89,9) 57,5 (45,9; 68,5) 53,9 (51,2; 56,5) 59,2 (54,7; 63,7) 75,0 (47,6; 92,7) BMI (Kg/m2) 25,0 (5,9) 25,7 (4,9) 25,7 (5,3) 26,6 (5,7) 29,2 (6,3) Colesterolo totale (mg/dL) 197 (57) 227 (47) 234 (54) 231 (61) 262 (42) Colesterolo LDL (mg/dL) 125 (57) 151 (43) 156 (50) 155 (56) 187 (47) Colesterolo HDL (mg/dL) 50 (16) 53 (18) 52 (19) 50 (21) 49 (20) Trigliceridi (mg/dL) 100 (42) 94 (50) 108 (68) 110 (66) 103 (71) Diabete (%) 22,2 (10,1; 39,2) 12,6 (6,2; 22,0) 12,8 (11,0; 14,6) 17,0 (13,7; 20,7) 25,0 (7,3; 52,4) Scolarità (anni) 5,0 (3,0) 5,0 (2,5) 5,0 (1,0) PAM (mmHg) 109 (22) 113 (23) 109 (25) 112 (25) 103 (44) FC (bpm) 84 (21) 72 (13) 74 (15) 75 (15) 77 (8)

Probabilità di Sopravvivenza secondo Kaplan-Meier Studio di Cremona Probabilità di Sopravvivenza secondo Kaplan-Meier

Studio di Cremona Hazard ratio per mortalità corretto per sesso, età, comune di residenza, trattamento con L-tiroxina o metimazolo, diabete mellito, TMA, colesterolo-LDL e BMI. TSH (mU/L) HR I.C. 95% p < 0,1 1,87 1,02; 3,42 0,043 0,1-0,45 1,48 0,92; 2,38 0,102 0,45-2,0 riferimento 2,0-10,0 1,29 1,03; 1,62 0,027 ≥ 10 1,68 0,52; 5,42 0,383 Significativo aumento della mortalità nei partecipanti con TSH < 0,1 mU/L e nell’intervallo 2,0-10,0 mU/L rispetto ai controlli.

CONCLUSIONI Le disfunzioni tiroidee nella popolazione generale Nel complesso: relativamente frequenti, variano in funzione dei diversi valori soglia per il TSH quasi sempre non diagnosticate aumentano con l’età più frequenti nel sesso femminile

CONCLUSIONI Prevalenza dell’ autoimmunità tiroidea nella popolazione generale è molto frequente (15,0%), più elevata nel sesso femminile I TMA ad alto titolo, indicativi di processi autoimmuni a più elevata intensità, crescono con l’ età fino a 70 anni, poi declinano. I TMA a basso titolo, indicativi di una autoimmunità più blanda e probabilmente di una generica disregolazione della risposta immune, crescono con l’ età fino ad un massimo di prevalenza nei centenari

IPOTIROIDISMO Primario: difetto secrezione di FT3 e FT4 Congenito permanente: agenesia/disgenesia tiroide Congenito transitorio: farmaci, autoanticorpi materni Acquisito: tiroidite autoimmune (Hashimoto), carenza di iodio (gozzo endemico), radio-iodio, tiroidectomia, farmaci (amiodarone, litio, iodio, anti-tiroidei) Secondario: difetto secrezione di TSH Ipopituitarismo: chirurgico, traumatico, neoplastico, radiazioni Terziario: difetto secrezione di TRH - Malattie ipotalamiche: neoplasie

TIROIDITE DI HASHIMOTO

IPOTIROIDISMO: SINTOMI Astenia Sensibilità al freddo Incremento di peso Secchezza cute Perdita/fragilità capelli Ritenzione liquidi Difficoltà di concentrazione Stipsi Sonnolenza Depressione Difficoltà di memoria Irregolarità mestruali Rallentamento motorio Rallentamento eloquio Parestesie Apatia Cefalea

IPOTIROIDISMO: SEGNI Faccia amimica Ipotermia Incremento di peso Cute secca e sottile Iporeflessia tendinea Macroclossia Gozzo (Hashimoto classica) Edema Voce rauca Perdita capelli Bradicardia

IPOTIROIDISMO: LO SPETTRO DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE IPOTIROIDISMO SUBCLINICO O MODERATO: FREQUENTEMENTE ASINTOMATICO, NELLA MAGGIORANZA DEI CASI NON DIAGNOSTICATO IPOTIROIDISMO ESTREMO NON TRATTATO: COMA MIXEDEMATOSO

Ipotiroidismo

Ipotiroidismo

Ipotiroidismo

IPOTIROIDISMO: ALTERAZIONI CLINICHE E BIOCHIMICHE ASSOCIATE Esami di laboratorio Colesterolo totale e LDL elevato CK (creatin fosfo chinasi) elevata Cuore/ECG Bradicardia Bassi voltaggi Versamento pericardico

IPOTIROIDISMO: ESAMI STRUMENTALI Ecografia tiroide (sempre raccomandata): volume aumentato nei casi classici di tiroidite di Hashimoto, ridotto nella variante atrofica o come evoluzione ultima della stessa Hashimoto Struttura finemente disomogenea, ipoecogena, spesso con pseudo-noduli Scintigrafia tiroide (non indispensabile): - captazione disomogenea ma senza aree nodulari ‘fredde’, ridotta o paradossalmente aumentata nelle fasi iniziali

IPOTIROIDISMO: SCREENING MEDIANTE TSH Ipotiroidismo congenito: - Screening sistematico, obbligatorio per legge, alla nascita, dal sangue del cordone ombelicale raccolto su cartoncino (circa 1 caso ogni 2.000 nati) Ipotiroidismo acquisito: Non codificato, auspicabile almeno una volta nella vita in tutti i soggetti di età superiore a 40-45 anni; raccomandato in caso di familiarità per malattie della tiroide

IPOTIROIDISMO: TERAPIA Trattamento ormonale sostitutivo: Tiroxina (T4): 25-150 ug/die, somministrazione orale giornaliera Obiettivo TSH tra 1.0 e 2.0 mU/L Inizio a basse dosi, crescita graduale T3: poco utilizzata, a volte in associazione a tiroxina Controlli: - con terapia a regime, FT3, FT4 e TSH ogni 12-18 mesi