Le complicanze croniche del diabete: la neuropatia Emanuele Bosi Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio Università Vita-Salute San Raffaele Anno Accademico 2009-2010

Neuropatia Diabetica Definizione: Presenza di segni e/o sintomi di disfunzione nervosa periferica in persone con diabete, escluse altre cause

Classificazione delle Neuropatie Diabetiche Polineuropatia distale simmetrica (sensitiva, motoria, autonomica, mista) Neuropatia prossimale simmetrica Neuropatia asimmetrica craniale truncale mononeuropatie (isolate o multiple) neuropatie da intrappolamento Neuropatia asimmetrica e polineuropatia distale simmetrica Classificazione delle Neuropatie Diabetiche sulla base della distribuzione topografica dell’interessamento nervoso (distale o prossimale; simmetrico o asimmetrico). In questa classificazione non è implicito alcun parametro di gravità, né vi è alcuna distinzione fra forme cliniche e sub-cliniche. La polineuropatia distale simmetrica è di gran lunga la forma clinica più frequente fra tutte le neuropatie diabetiche (oltre il 90% dei casi). A parte le neuropatie da intrappolamento la cui patogenesi è chiara, le altre forme di neuropatia asimmetrica riconoscono una patogenesi vascolare (anche se questa ipotesi si basa solo su rari casi giunti all’autopsia poco dopo l’insorgenza della sintomatologia). Nella neuropatia prossimale simmetrica potrebbe forse essere implicato un fattore immunologico sospettato sulla base della presenza di infiltrati infiammatori in biopsie del nervo surale (ipotesi tutta da verificare!)

Alterazioni Morfologiche del Nervo Surale di Diabetici con Neuropatia Fibre mieliniche: demielinizzazione degenerazione assonale e diminuzione del numero clusters di rigenerazione Fibre amieliniche: rigenerazione (axonal sprouts)

Nervo Surale di un Soggetto Normale e di un Paziente Diabetico con Neuropatia

Masse Muscolari della Gamba Soggetto normale Diabetico con neuropatia (Andersen et al., 1997)

Prevalenza della Polineuropatia Diabetica

Fattori di Rischio per lo Sviluppo della Polineuropatia Diabetica Durata del diabete Grado di controllo metabolico Età del paziente Fattori di rischio cardio-vascolare Ipertensione arteriosa sistemica Iperlipidemia Fumo di sigaretta Presenza di altre complicanze microangiopatiche

Patogenesi della neuropatia diabetica Iperglicemia cronica Attivazione via dei polioli Glicazione proteine Acido -linolenico Ossido nitrico AGE Radicali liberi di O2 PGI2 PGE1 Ischemia del nervo PKC Schema riassuntivo delle ipotesi proposte nella patogenesi della neuropatia diabetica.

Quadro Clinico della Polineuropatia Distale Simmetrica (sensitiva e motoria) Sintomi: parestesie, iper-disestesie, dolore (urente, profondo, lancinante, trafittivo) astenia muscolare Segni: ipo- anestesia tattile, termica, dolorifica, vibratoria, di posizione atassia riduzione-assenza dei riflessi osteo-tendinei ipostenia ed atrofia muscolare

Sensibilità Cutanee e Tipologia delle Fibre Nervose Afferenti Recettore Fibre afferenti Vibratoria Corpuscoli di Pacini A a (mieliniche) Tattile pressoria - Corpuscoli di Meissner A a (mieliniche) Complessi di Merkel Terminazioni di Ruffini Termica (caldo) C (amieliniche) Termica (freddo) Complessi neuritici A d (mieliniche) Dolorifica C (amieliniche) A d (mieliniche)

Distribuzione del Deficit Sensitivo nella Polineuropatia Distale Simmetrica

Diagnosi Anamnesi Esame obiettivo Rilievo quantitativo della sensibilità (monofilamento, biotesiometro) Studio della funzione autonomica Studio elettrofisiologico (elettroneurografia: valutazione delle velocità di conduzione sensitiva e motoria) San Antonio Consensus Conference

Miniquestionario per i sintomi di neuropatia Disturbi della sensibilità e motricità: Ha mai notato la presenza di formicolio, intorpidamento, addormentamento alle mani o ai piedi? Ha mai avuto bruciori, trafitture, dolori o crampi alle gambe o alle braccia? Ha la sensazione di camminare su uno stato di gommapiuma o di ovatta, o di non avvertire l’irregolarità del terreno su cui sta camminando? Le succede di non avvertire dolore quando si taglia o si scotta? Ha mai avvertito debolezza alle gambe nel salire o scendere le scale? A ciascuna domanda rispondere con: 0=mai, 1=qualche volta, 2=spesso

la sensibilita tattile può essere testata OMOGENEAMENTE col monofilamento di Semmes-Weinstein di 10 grammi. Quando il filamento si piega, si è applicata una forza di 10 gr

Monofilament Testing

Se si applica su 9 (6) zone del piede e il paziente non avverte la pressione del monofilamento in più di 5 (3) zone il paziente non ha sensibilità tattile

La sensibilità vibratoria può essere misurata con un diapason o un biotesiometro, applicati a livello malleolare o sul 1° dito

Elettroneurografia: studio della conduzione nervosa Parametri velocità di conduzione (NCV) latenza distale (NDL) ampiezza sensitiva e motoria (SAP, MAP) F wave latency, H reflex Significato  ampiezza  perdita degli assoni  velocità  perdita di mielina valutazione delle grosse fibre mileiniche Sedi di valutazione nervi peroneo, surale, mediano Vantaggi elevata sensibilità e riproducibilità correlazione con il grado di danno nervoso “the most reliable and accurate measure of peripheral nerve function” Limiti mancata valutazione delle piccole fibre discomfort del paziente

ADA Statement on diabetic neuropathies Recommendations for screening for chronic sensorimotor distal simmetric polyneuropathy How 1. Neuropathic symptoms 2. Careful examination of the feet and lower limbs 3. Neurological examination - Temperature perception - Pinprick perception - Pressure perception (10 g monofilament) - Vibration perception (128 hz tuning fork) - Ankle reflexes Who At diagnosis in type 2 patients 5 years after the diagnosis in type 1 patients When Annually Boulton AJ, et al. Diabetes Care 2005;28:956-62

Prevalenza del Sintomo Dolore nella Neuropatia Diabetica

Definizioni di dolore Dolore nocicettivo: dolore prodotto dalla stimolazione dei recettori e trasmesso lungo vie nervose normali Dolore neuropatico: dolore che può essere anche indipendente dalla stimolazione dei recettori e che viene trasmesso lungo vie nervose anormali Iperalgesia: sensazione accentuata di dolore prodotta da uno stimolo doloroso Allodinia: percezione dolorosa di una stimolazione di per sé non dolorosa

Prevalenza della Neuropatia Autonomica Ziegler Neil Stephenson Ziegler T2DM Maser T1DM Neil O'Brien Dyberg 10 20 30 40 Prevalenza (%)

Neuropatia Autonomica Diabetica e Apparato Cardiovascolare ipotensione ortostatica perdita del ritmo circadiano della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca anomala risposta cardiovascolare all’esercizio fisico alterazioni del flusso coronarico ischemia miocardica silente allungamento dell’intervallo QT sclerosi di Monckeberg alterazioni del flusso periferico

Ipotensione Ortostatica E’ definita dalla caduta della pressione arteriosa sistolica pari o superiore a 30 mmHg nel passaggio dal clino- all’ortostatismo Nei pazienti diabetici l’ipotensione ortostatica è rara (3-5%) e nella maggior parte dei casi non è sintomatica Può essere più marcata al mattino, dopo il risveglio, e può essere accentuata dalla assunzione di cibo e/o dalla somministrazione di insulina; può inoltre avere un andamento variabile nel tempo I dati sperimentali disponibili indicano che il principale meccanismo patogenetico è una diminuita vasocostrizione periferica

Alterazioni Funzionali Indotte dalla Neuropatia Autonomica Apparato gastro-intestinale: alterazioni della motilità gastrica diarrea diminuita motilità colecistica Apparato genito-urinario: vescica diabetica disfunzione erettile eiaculazione retrograda

Gastroparesi Diabetica Paziente con diabete di tipo 1 di lunga durata e ritenzione pressoché completa di bario nello stomaco dopo 1 ora dalla somministrazione del mezzo di contrasto.

Cistopatia Diabetica Diabetico con N. A. Aspetto ecografico della vescica di un paziente diabetico con Neuropatia Autonomica e Cistopatia Soggetto normale (Yang e Bradley, 1999)

Uroflussimetria di un Soggetto Normale e di un Paziente con Cistopatia Diabetica Diabetico con Neuropatia Autonomica (Yang e Bradley, 1999)

Prevalenza di Disfunzione Erettile in Diabetici con e senza Neuropatia Autonomica (McCulloch et al., 1980)

Perché è Necessario Diagnosticare la Neuropatia Diabetica Prevenzione delle complicanze tardive a livello degli arti inferiori: ulcere plantari osteoartropatia di Charcot amputazioni non traumatiche degli arti inferiori Individuazione dei soggetti a rischio operatorio Indicazione della prognosi quoad vitam

Foot deformities resulting from neuropathy

Controllo glicemico Terapia patognetica Analgesici PREVENZIONE? TERAPIA DELLA NEUROPATIA DIABETICA DURATA DELLA MALATTIA? DM TIPO 2? Terapia patognetica PREVENZIONE? Analgesici CONTROLLO DEL DOLORE, QUALITA‘ DELLA VITA

Farmaci Usati per la Terapia della Neuropatia Diabetica in Trials Clinici Controllati Inibitori aldoso reduttasi Sorbinil, Tolrestat, Ponalrestat, Epalrestat, Zopolrestat, Zenarestat Inibitori glicazione proteica Aminoguanidina Acidi grassi essenziali Acido g-linolenico Attivatori metabolismo lipidico Acetil-carnitina Antiossidanti Acido α-lipoico Fattori di crescita Nerve Growth Factor ACE-inibitori Trandolapril Inibitori della PKC LY333531

Farmaci Utilizzabili per la Terapia del Dolore da Neuropatia Diabetica Antidepressivi Amitriptilina Desipramina Imipramina Duloxetina Analgesici centrali Tramadolo Anestetici locali Lidocaina Antiaritmici Mexiletina Oppiacei Ossicodone CR Anticonvulsivanti Gabapentin Pregabalina Nitrati ISDN spray Antiossidanti Ac. Lipoico Alcaloidi vegetali Capsaicina 0.075%