Panipopituitarismo e Diabete Insipido Facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso Integrato di Endocrinologia e Malattie del Ricambio Ipopituitarismo, Panipopituitarismo e Diabete Insipido Emanuele Bosi Università Vita-Salute Istituto Scientifico San Raffaele Milano

Asse Ipotalamo - Ipofisi Nuclei sopraottico e paraventricolare Ormone antidiuretico (ADH), Ossitocina Nuclei ipotalamici

Ormoni dell’ asse Ipotalamo - Ipofisi

Ormoni ipotalamici & ipofisari

Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide

Asse ipotalamo – ipofisi – surrene

Regolazione asse gonadotropine-gonadi

Regolazione dell’ GH-IGF1

Ipopituitarismo e Panipopituitarismo

(Ipopituitarismo isolato) Ipopituitarismo e Panipopituitarismo: definizione Mancanza congenita o acquisita di uno o più ormoni ipofisari per cause diverse. Quando gli ormoni sono carenti si assiste a una riduzione della funzione delle rispettive ghiandole bersaglio ipopituitarismo (Ipopituitarismo isolato) Un deficit multiplo delle secrezioni ormonali ipofisarie Panipopituitarismo (Multiplo)

Ipopituitarismo: epidemiologia Reported Epidemiology: incidence: 12-42 new cases per million per year prevalence (300-455 per million) is probably underestimated if its occurrence after brain injuries – TBI (30-70% of cases) is considered Ascoli P, Pituitary. 2006;9(4):335-42

Cause di (pan)-ipopituitarismo Carenza isolata di ormoni 1. Deficit congenito o acquisito, incluse le mutazioni in Pit-1 (pituitary transcription factor) B. Tumori Voluminosi adenomi ipofisari Tumori ipotalamici 3. Neoplasie di origine non ipotalamo-ipofisaria (craniofaringiomi, germinomi soprasellari) 4. Carcinomi metastatici

Cause di (pan)-ipopituitarismo C. Traumi gravi e destruenti Chirurgia Resezione del peduncolo Incidenti/traumi cranici (Traumatic Brain Injury, TBI)* 4. Radioterapia (convenzionale sull’ipotalamo, a particelle pesanti sull’ipofisi) *15-56%, median 40% of prevalence of anterior pituitary insufficiency

Cause di (pan)-ipopituitarismo D. Malattie vascolari 1. Sindrome di Sheehan (necrosi post-partum) 2. Necrosi peri-partum in pazienti diabetiche 3. Aneurisma della carotide o dell’arteria intracerebrale, emorragia subaracnoidea E. Malattie infiammatorie Malattie granulomatose (5-15% delle sarcoidosi interessa il SNC) Isticitosi X Ipofisite linfocitica (?autoimmune) F. Anomalie di sviluppo Aplasia ipofisaria Encefalocele della base

Cause di (pan)-ipopituitarismo G. Infiltrazione Emocromatosi Amiloidosi H. Cause idiopatiche

Apoplessia ipofisaria L'apoplessia ipofisaria è un complesso sintomatologico causato dall'infarto emorragico di una ghiandola altrimenti normale o, più comunemente, affetta da tumore (soprattutto adenomi GH o ACTH secernenti). L’esordio è improvviso, con sintomatologia acuta che include: cefalea intensa rigidità nucale febbre disturbi visivi Gradi variabili di ipopituitarismo possono svilupparsi improvvisamente e il paziente può presentarsi in condizioni di collasso circolatorio a causa di un deficit della secrezione di ACTH e cortisolo. L’esecuzione di una RMN documenta la presenza dell'emorragia.

Quadri clinici di (pan)-ipopituitarismo I sintomi sono correlati ai singoli deficit ormonali: ACTH, ipocortico-surrenalismo: astenia, affaticabilità, calo di peso, nausea, vomito, ipoglicemia, collasso cardio-circolatorio TSH, ipotiroidismo: astenia, affaticabilità, freddo, sonnolenza, incremento di peso, stipsi LH/FSH, ipogonadismo maschile: ridotta libido, impotenza, infertilità, osteoporosi, astenia, affaticabilità LH/FSH, ipogonadismo femminile: oligo/amenorrea, anovulazione, infertilità GH-(IGF1): nel bambino, ipostaturismo; nell’adulto, astenia, affaticabilità, incremento di peso, osteoporosi, ipertensione arteriosa, aumentato rischio cardiovascolare ADH, diabete insipido: poliuria, polidipsia

Quadri clinici da ipo-pituitarismo secondario a tumore

Evoluzione dinamica del deficit ormonale da eziologia neoplastica

Diagnosi di ipopituitarismo: criteri generali Le manifestazioni cliniche di ipopituitarismo sono molto varie, correlate all’entità del deficit endocrino presente, ad esordio spesso insidioso e pertanto non sempre facili da identificare. La diagnosi deve essere stabilita con certezza sulla base di dati ormonali e strumentali, prima di trattamenti ormonali sostitutivi spesso da mantenere a vita.

Diagnosi di ipopituitarismo: esami strumentali Rx del cranio per lo studio della sella turcica (sostanzialmente non più in uso) TC con mezzo di contrasto ad alta risoluzione RMN con mezzo di contrasto, (gadolinio, con immagini pre e post), sono le procedure di scelta nella diagnosi degli adenomi ipofisari.

Ipopituitarismo: esami ormonali basali e dinamici La diagnosi di ipopituitarismo si basa sulla misurazione della secrezione basale (spesso non sufficientemente informativa) e stimolata degli ormoni dell’ipofisi e delle rispettive ghiandole endocrine bersaglio Asse TSH tiroide (Ipotiroidismo centrale): basale: FT4 bassa, TSH basso o normale test dinamici: mancata risposta del TSH a stimolo con TRH Asse ACTH corticosurrene: basale: cortisolo h.8 basso, ACTH normale o basso, cortisolo libero urinario basso test dinamici: mancata risposta di ACTH e cortisolo a CRH o desmopressina o ipoglicemia insulinica (non più usato); normale risposta del cortisolo a ACTH

Ipopituitarismo: esami ormonali basali e dinamici Asse LH/FSH testicolo (Ipogonadismo ipogonadotropo): basale: testosterone basso, LH e FSH bassi o normali, alterata spermatogenesi, prolattina normale test dinamici: mancata risposta di LH e FSH a stimolo con GnRH Asse LH/FSH ovaio (Ipogonadismo ipogonadotropo): basale: estradiolo basso, LH e FSH bassi o normali, prolattina normale Asse GH IGF-1: basale: GH basso o normale, IGF-1 basso test dinamici: mancata risposta del GH a GHRH + arginina o ipoglicemia insulinica (non più usato)

Valutazione simultanea di più ormoni È stato suggerito che GHRH e CRH possono essere somministrati e.v insieme con TRH e GnRH in un test combinato di funzionalità anteroipofisaria. L’associazione con insulina oggi non viene più raccomandata L’accuratezza dello stimolo combinato rispetto alle stimolazioni singole è secondo alcuni autori inferiore

Terapia (1) La terapia è volta alla sostituzione degli ormoni delle ghiandole bersaglio ipofunzionanti. E’ possibile somministrare più ormoni considerando che: La correzione del deficit asse surrenalico è fondamentale (q condizione life-threating se grave), mediante terapia sostitutiva con - idrocortisone/cortisolo - cortisone acetato, da 20 a 37,5 mg 1 - prednisone, molto comodo e conveniente (da 5 a 7,5 mg)

Terapia (2) 2. Per la correzione dell’ipotiroidismo centrale, la terapia di scelta è la levotiroxina (da monitorare l’efficace dosando fT4). N.B poiché la levotiroxina accelera la degradazione del cortisolo e può scatenare una crisi surrenalica nei pz con ipopituitarismo, la correzione con glucocorticoidi deve sempre precedere quella con l’ormone tiroideo. 3. L’ipogonadismo nella donna è trattato con associazioni estro-progestiniche, mentre nell’uomo con la somministrazione di testosterone (intramuscolo, gel o cerotti transdermici). Per correggere l’infertilità, si utilizzano le gonadotropine (deficit ipofisario) o il gonadorelin (patologia ipotalamica).

Terapia (3) 4. Deficit di GH: GH replacement is an effective and rational therapy for adult men and women with known pituitary disease or risk factors for hypopituitarism. GH replacement therapy has been shown to improve the clinical features of GHD in adults, although there yet have been no studies on endpoints such as cardiovascular events, fractures, and death. GH at fixed dosage tailored on patient characteristic.

Ipofisi posteriore & Diabete Insipido

Asse Ipotalamo - Ipofisi Nuclei sopraottico e paraventricolare Ormone antidiuretico (ADH), Ossitocina Nuclei ipotalamici

Caratteristiche strutturali di ADH e Ossitocina

ADH e ossitocina: meccanismo di sintesi e secrezione

Funzioni fisiologiche di ADH e ossitocina

ADH: meccanismo d’azione (1) L'azione principale è di promuovere la ritenzione idrica da parte del rene. Ad alte concentrazioni esso determina anche vasocostrizione. Come l'aldosterone, l'ADH svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi dei liquidi e del contenuto idrico vascolare e cellulare. Lo stimolo principale per il rilascio di ADH è l'aumento della pressione osmotica dei liquidi corporei, rilevata da osmocettori situati nell'ipotalamo.

ADH: meccanismo d’azione (2) La deplezione di volume, rilevata da barocettori situati nell'atrio sinistro, nelle vene polmonari, nel seno carotideo e nell'arco aortico, è il secondo maggior stimolo per la secrezione dell'ormone. I segnali di deplezione di volume vengono trasmessi al SNC attraverso il nervo vago e il glossofaringeo. Altri stimoli per il rilascio di ADH sono il dolore, lo stress, l'emesi, l'ipossia, l'esercizio fisico, l'ipoglicemia, gli agonisti colinergici, i β-bloccanti, l'angiotensina e le prostaglandine. Tra gli inibitori della secrezione di ADH vi sono il peptide natriuretico atriale (ANP), l'alcol, gli a-bloccanti e i glucocorticoidi.

Diabete insipido : definizione Il diabete insipido è una sindrome poliurica e di ipernatremia cronica correlata a un deficit di secrezione o di azione dell’ ormone antidiuretico (ADH)/arginina-vasopressina (AVP) = incapacità a concentrare le urine

Diabete insipido : eziologia Centrale, per mancanza di ADH Nefrogenico, per difetto di azione del ADH, raro: forma congenita in due varianti: - recessivo legato al cromosoma X, gene mutanteXq28 che codifica per i recettori di tipo 2 della vasopressina - autosomico recessivo, gene che codifica per l‘acquaporina 2, a livello dei tubuli collettori renali forme secondarie a danni tubulari, ipokaliemia, ipercalcemia, farmaci.

Eziopatogenesi del diabete insipido

Eziologia del diabete insipido centrale (1) Il diabete insipido colpisce parimenti sesso maschile e femminile, a qualsiasi età ma con un picco di maggiore incidenza compreso tra i 10 e i 20 anni. Forme congenite Familiari (meccanismo autosomico dominante. Rispondono alla somministrazione esogena di ADH e sono forme chiaramente distinguibili da quelle familiari di diabete insipido nefrogenico nelle quali l’ADH è inattivo) Displasia setto ottico Ipopituitarismo familiare Infezione congenita da citomegalovirus

Eziologia del diabete insipido centrale (2) B. Forme acquisite Idiopatiche Post-trauma 3. Post-chirurgiche (l'ipofisectomia/rimozione della ghiandola pituitaria generalmente non dà luogo a un diabete insipido permanente, perché un gran numero di neuroni contenenti ADH termina nell'eminenza mediana dell'ipotalamo e continua a funzionare) 4. Neoplastiche: - craniofaringioma - tumori ipofisari - linfomi - meningiomi - metastasi

Eziologia del diabete insipido centrale (3) 5. Cause ischemiche - sindrome di Sheehan’s - morte cerebrale 6. Malattie granulomatose - sarcoidosi - istiocitosi - granulomatosi di Wegener 7. Infezioni - tubercolosi - blastomicosi - sifilide - encefalite virale - meningite batterica 8. Malattie autoimmuni

Eziologia L’impatto delle diverse cause di diabete insipido centrale è cambiato nel corso di questi decenni: nelle prime casistiche, più della metà dei casi riconosceva un origine neoplastica (tumori cerebrali), 1/10 dei casi aveva un’eziologia post-traumatica, mentre ¼ dei casi era causata a forme infettivo-infiammatorie (meningiti) in serie pubblicate successivamente, il 30% era di origine idiopatica, il 25% era da neoplasie benigne o maligne cerebrali o ipofisarie, il 16% era secondario a traumacerebrali e il 20% era da cause chirurgiche infine, in uno studio retrospettivo condotto su popolazione pediatrica le cause principali sono risultati i tumori cerebrali (60%) e le malformazioni cerebrali (25%) I tumori primitivi cerebrali causa di diabete insipido sono prevalentemente i craniofaringiomi, gli adenomi ipofisari e le metastasi da Ca mammella o polmone.

Fisiopatologia Concettualmente si possono distinguere 4 tipi di diabete insipido centrale: Tipo 1 – Pz non secernenti ADH: aumento molto modesto dell’osmolalità urinaria quando aumenta l’osmolalità plasmatica (curva 1) e no evidenza di secrezione ADH dopo stimolo con infusione ipertonica. Rapporto tra osmolalità plasmatica (Posm) e urinaria (Uosm) in condizioni diverse di idratazione in controlli normali (area punteggiata) e in 4 tipi di pz con diabete insipido

Fisiopatologia Tipo 2 – Pz con alterazione degli osmorecettori: brusco aumento dell’osmolalità urinaria durante la disidratazione (curva 2) e no evidenza di soglia osmotica durante lo stimolo con infusione di soluzione ipertonica. Questi pazienti secernono ADH solo in risposta all’ipovolemia o a una grave disidratazione. Rapporto tra osmolalità plasmatica (Posm) e urinaria (Uosm) in condizioni diverse di idratazione in controlli normali (area punteggiata) e in 4 tipi di pz con diabete insipido

Fisiopatologia Tipo 3 – Pz con meccanismo di secrezione rallentato: in seguito a un aumento dell’osmolalità plasmatica, si ha un certo aumento dell’osmolalità urinaria durante la disidratazione (curva 3) in presenza di un’aumentata soglia osmotica per la secrezione di ADH. Questi pazienti hanno come una sorta di alta soglia di eccitabilità degli osmorecettori. Rapporto tra osmolalità plasmatica (Posm) e urinaria (Uosm) in condizioni diverse di idratazione in controlli normali (area punteggiata) e in 4 tipi di pz con diabete insipido

Fisiopatologia Tipo 4 – Pz con ridotta secrezione di ADH: la secrezione di ADH in questi pazienti inizia a una normale osmolalità plasmatica ma in quantità ridotta. Rapporto tra osmolalità plasmatica (Posm) e urinaria (Uosm) in condizioni diverse di idratazione in controlli normali (area punteggiata) e in 4 tipi di pz con diabete insipido

Manifestazioni cliniche Il diabete insipido secondario a manovre chirurgiche o a traumi dell’ipotalamo-ipofisi si può manifestare con 3 diverse modalità: transitorio permanente trifasico 1. Il diabete insipido transitorio solitamente ha un esordio improvviso, immediatamente nel 1°giorno post-operatorio e si risolve nei giorni successivi. Questo è il quadro più comune (50-60%) delle forme post-chirurgiche e può manifestarsi anche a seguito di rimozione transfenoidale di microadenomi. 2. Il diabete insipido persistente o permanente ha pure un esordio acuto ma persiste per settimane potendo anche non risolversi.

Manifestazioni cliniche 3. Il diabete insipido trifasico si manifesta con un immediato aumento della diuresi dopo trauma/chirurgia, seguito da una riduzione dell’osmolalità urinaria che dura per 4-5 giorni. Nel mentre si ha un intervallo (interfase) di 5-7 gg in cui il flusso delle urine si riduce drasticamente e l’osmolalità aumenta. Segue poi danno permanente.

Segni e sintomi Poliuria persistente: la diuresi può variare da pochi litri/die (deficit ormonale parziale) finanche a 18 litri/die, con minzioni ogni 30-60 minuti. La nicturia è sempre presente in questi pazienti, sintomo che -al contrario- si ha raramente nella polidipsia primaria. Le urine hanno un aspetto trasparente legato al basso peso specifico. Polidipsia: i pazienti ingeriscono grandi quantità di liquidi con preferenza per le bevande fredde. La sete è secondaria alla perdita di acqua.

Diagnosi: considerazioni generali Il sodio e l'osmolalità plasmatici sono mantenuti entro limiti normali dall'asse sete-ADH-rene. La sete ed il rilascio di ADH, stimolati entrambi da un aumento dell'osmolalità plasmatica, rappresentano un sistema a doppio feedback negativo. Anche quando la componente ADH di questo feedback regolatorio viene perduta, il meccanismo della sete ancora è in grado di mantenere il sodio e l'osmolalità plasmatica entro intervalli normali, ma a spese di marcata polidipsia e poliuria. Quindi, la concentrazione plasmatica di sodio o l'osmolalità di un paziente con diabete insipido non trattato possono essere leggermente aumentati rispetto ai valori medi normali, ma questo piccolo aumento non ha valore diagnostico.

Diagnosi: esami di laboratorio 1. Urine: ridotta osmolarità urinaria, nel senso che in corso di diabete insipido non supera 300 mmOsm/L (VN: 500-800mOsm/L)); peso specifico urinario <1008, per incapacità a concentrare le urine 2. Osmolarità plasmatica: Come si calcola: Osmolarità sierica = [(2 Na) + (Azotemia/2,8) + (Glucosio/18)]; Valori normali 275 - 295 mOsm /L. E’ lievemente aumentata nel diabete insipido 3. Natremia: tendenzialmente elevata 4. Valutazione del rapporto tra osmolarità plasmatica e urinaria: elevato 5. ADH basale: raramente necessaria

Diagnosi: esami di laboratorio Valutazione del rapporto tra osmolarità plasmatica e urinaria Il paziente viene mantenuto a regime di completa restrizione dai fluidi, finché l'osmolalità plasmatica non raggiunge un plateau, indicato da un aumento orario di meno di 30 mOsm/kg per almeno tre ore consecutive. Dopo la misura della osmolalità plasmatica, vengono somministrati sottocute 2 microgrammi di dDAVP. L'osmolalità urinaria viene misurata dopo 30 e 60 minuti. Vengono confrontate l'ultima osmolalità ottenuta prima dell'iniezione di dDAVP e il più alto valore ottenuto dopo l'iniezione. Nei pazienti con grave diabete insipido neurogeno, l'osmolalità urinaria dopo la disidratazione di solito è bassa (<200 mOsm/kg) e aumenta di oltre il 50 percento dopo la somministrazione di dDAVP

Diagnosi: prove dinamiche La diagnosi differenziale si pone con la polidispia psicogena, il diabete mellito, e l’abuso di diuretici. La determinazione dell‘ormolarità urinaria dopo prova di assetamento o dopo somministrazione di arginina-vasopressina è diagnostica. Prova di assetamento: In un soggetto sano comporta un aumento dell'osmolarità urinaria: nel diabete insipido questa resta <300mOsm/L, mentre l'osmolarità plasmatica è superiore a 295.

Diagnosi: prove dinamiche (2) Test alla desmopressina Dopo questa somministrazione l'osmolarità urinaria aumenta in caso di diabete insipido centrale, ma non nel nefrogenico. Nei pazienti con grave DIN, l'osmolalità urinaria dopo disidratazione è pure bassa (<200 mOsm/kg), ma non aumenta dopo la somministrazione di dDAVP (meno del 20 percento). Nei pazienti con polidipsia primaria, la massima osmolalità urinaria si ottiene dopo disidratazione (>295 mOsm/kg), e non aumenta dopo somministrazione di dDAVP (meno del 10 percento).

Diagnosi differenziale di poliuria-polidipsia Solitamente correlata a disturbi psichiatrici Causato da deficit o mancanza di secrezione di ADH Conseguente a resistenza all’azione dell’ADH nel tubulo renale (aumento concentrazione plasmatica di ADH)

Diagnosi: Imaging Combining clinical information with Magnetic Resonance Imaging (MRI) provides a specific diagnosis in almost all cases of central diabetes. MRI allows identification of the posterior pituitary hyperintensity and of hypothalamic-pituitary abnormalities. Thickening of the pituitary stalk is the second most common finding on MRI scans in several local inflammatory pathologies and autoimmune diseases or germinoma, but it is not specific to any single subtype. A progressive increase in the size of the anterior pituitary gland should alert physicians to the possibility that a germinoma is present, whereas a decrease can suggest the presence of an inflammatory or autoimmune process.

Terapia Correzione della volemia mediante somministrazione di fluidi La terapia del diabete insipido può essere quindi mediante: terapia ormonale sostitutiva o terapia orale con agenti non-ormonali, nei pazienti che hanno ancora una certa quantità residua di ADH (tipi 2 e 4, v. Fisiopatologia)

Terapia ormonale sostitutiva Desmopressina (1-deamino-8-D-arginine vasopressin, DDAVP) is the current drug of choice for long-term therapy of central diabetes insipidus. It can be given parenterally, orally, or intranasally. For all dosage forms, the starting dosage is 10 μg at night to relieve nocturia. A morning dose can be added if symptoms persist during the day. The duration of effect of this synthetic peptide is well reproducible in an individual. Therefore, desmopressin dosage and scheduling should be adjusted individually according to the degree of polyuria.

Terapia non ormonale Chlorpropamide (Diabinese), an antidiabetes drug, decreases the clearance of solute free water, but only if the neurohypophysis has some residual secretory capacity. Its antidiuretic effect is likely due to raising the sensitivity of the epithelium of the collecting duct to low concentrations of circulating ADH. Carbamazepine (Tegretol), an anticonvulsant, reduces the sensitivity of the osmoregulatory system of ADH secretion and simultaneously raises the sensitivity of the collecting duct to the hydro-osmotic action of the hormone. Clofibrate (Atromid-S), a lipid-lowering agent, stimulates residual ADH production in patients with partial central diabetesinsipidus. Chlorpropamide, carbamazepine, and clofibrate all can be used in cases of partial central diabetes insipidus.

Terapia non ormonale Thiazide diuretics paradoxically can be used for treating central diabetes insipidus. They exert their effect by decreasing sodium and chloride absorption in the distal tubule, therefore allowing more sodium absorption— and therefore water absorption—in the proximal tubule. After starting one of the above agents, it is important to monitor the efficacy of the therapy. This is easily performed by follow-up of electrolyte values.

Prognosi La prognosi dipende in primo luogo dalla malattia di base: in assenza di tumore cerebrale o di malattia sistemica, un intervento tempestivo di reidratazione e un’adeguata terapia della poliuria permettono una vita e un’aspettativa normali. Gravi complicanze possono insorgere nei pazienti con diabete insipido in stato di incoscienza: è raccomandato perciò che i soggetti affetti portino sempre un cartellino di riconoscimento che attesti la malattia e la necessità di somministrazione di liquidi