MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) I- 3,5,3’ TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-

Accoppiamento di iodotirosine con formazione di T3 e T4 nella tireoglobulina importanza della configurazione spaziale della tireoglobulina

Riassorbimento della colloide nelle cellule del follicolo tiroideo e secrezione delle iodotironine

Trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue Iodio nella circolazione: 95% I organificato ( T4  90% ; T3  5%) 5% I - Gli ormoni tiroidei circolano associati a proteine plasmatiche free T4 = 0.03% freeT3 = 0.3% TBG (thyroxine-binding globulin): glicoproteina Lega T4 1:1 con alta affinità; minore affinità per T3 Transtiretina: prealbumina. Lega T4 ma non T3 Albumine: legano T4 con bassa affinità, rilevanti solo quando TBG è saturata (o nel caso di mutazioni nell’albumina, che ne aumentano l’affinità)

Regolazione della disponibilità di TBG Estrogeni Fenotiazine Eroina Metadone Tamoxifene Androgeni Steroidi anabolizzanti Glucocorticoidi ad alto dosaggio Antiepilettici

Degradazione per deiodinazione 5’-deiodination 5-deiodination 3,3’,5’-Triiodotironina . 3,5,3’-Triiodotironina ATTIVA INATTIVA

T3 nei tessuti periferici (fegato, rene) Conversione T4 T3 nei tessuti periferici (fegato, rene) (a carico della iodotironina 5’-deiodinasi) 80% di T3 circolante deriva dalla monodeiodinazione di T4 nei tessuti periferici 1/3 T4 convertito in T3 T3 è 4-5 volte più attiva di T4

Isoenzimi della deiodinasi: espressione e regolazione differenziale 5’-deiodinasi Tipo I (D1) -genera T3 circolante -presenta anche attività 5-deiodinasica (minoritaria) -inibita da propiltiouracile - ipertiroidismo ipotiroidismo 5’-deiodinasi Tipo II (D2) fornisce T3 intracellulare Km più bassa -non inibita da propiltiouracile (regolata da livelli di T4)

Degradazione ed escrezione L’associazione a proteine plasmatiche aumenta l’emivita degli ormoni circolanti (protegge da metabolismo/escrezione). Ipertiroidismo, ridotta (3-4 gg) ipotiroidismo, aumentata (9-10 gg) Gravidanza, aumentata (maggior legame a TBG) 25% di T4 viene catabolizzato nel fegato (sede principale della degradazione non-deiodinativa) ed escreto con la bile T4 = emivita 6-8 gg T3 = emivita 1-2 gg

TRH A A TSH B B (+ A)

TSH (Tirotropina) EFFETTI cAMP; IP3 e DAG glicoproteina, subunità / modalità circadiana di rilascio (max. sonno-notte) EFFETTI uptake I- organificazione I- degradazione tiroglobulina (per attivazione tiolo-endopeptidasi lisosomiali e stimolazione endocitosi) vascolarizzazione e proliferazione/differenziamento cellule tiroidee cAMP; IP3 e DAG

Meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei Recettori nucleari legano sequenze TRE (thyroid hormone response element) palindromiche nella regione promotore/enhancer di geni effettori. Generalmente già legati, inibiscono la trascrizione T3 lega con alta affinità e rilascia la repressione T4 lega con bassa affinità ma non attiva trascrizione (pro-ormone)

Recettori per gli ormoni tiroidei Omologhi cellulari dell’oncoproteina aviaria c-erb A Analogia strutturale con rec. ormoni steroidei (massima in DNA binding region) Molteplici isoforme derivate da 2 geni c-erb A  (TR) e c-erb A  (TR): TR1 e TR1 in tutti tessuti responsivi agli ormoni tiroidei; altre isoforme sono tessuto-specifiche (e.g. TR2 nell’adenoipofisi; c-erb A 2, la più abbondante nel cervello, lega TRE ma non T3)

EFFETTI NONGENOMICI DEGLI ORMONI TIROIDEI

Effetti degli ormoni tiroidei Crescita e sviluppo - metamorfosi degli anfibi (girino rana) - sviluppo del sistema nervoso (cretinismo -ritardo mentale irreversibile-per assenza di ormoni tiroidei nella fase di attiva neurogenesi) - mielinizzazione (sintesi di myelin basic protein controllata da T3) - differenziamento cellulare Effetto calorigenico - NON effetto disaccoppiante sulla fosforilazione ossidativa - stimolati cicli di lipolisi e sintesi dei trigliceridi (espressione enzimi lipogenici es. acido grasso sintasi) - aumentato lavoro cardiaco - modello: gli ormoni tiroidei stabiliscono il limite superiore del consumo energetico e orchestrano il macchinario metabolico per sostenerlo

Effetti cardiovascolari - frequenza cardiaca, forza contrazione, gittata Per: - recettori -adrenergici del cuore - diversa composizione isozimica della miosina Effetti metabolici - stimolato metabolismo del colesterolo ad acidi biliari (riduzione colesterolo nel plasma) Per: aumento concentrazione recettori per LDL sugli epatociti - stimolata lipolisi (effetto indiretto per aumentata risposta lipolitica delle cellule adipose ad altri ormoni, ad es. catecolamine) - accresciuta utilizzazione di carboidrati (forse secondaria ad aumentata richiesta calorica). ( espressione catena pesante , ) Aumentata attività ATPasica (aumento espressione miosina Ca2+-ATPase)

Fabbisogno di iodio Apporto quotidiano necessario 1-2 g / Kg) Cibi ricchi in iodio: Prodotti caseari Pesce Cereali Aggiunta di iodio al sale da cucina all’acqua potabile ai mangimi per animali all’acqua per irrigazione

USI TERAPEUTICI DEGLI ORMONI TIROIDEI Preparazioni sintetiche degli ormoni naturali (T3, T4) Polveri/estratti tiroidei Utilizzare sempre tiroxina di buona qualità, e non cambiare produttore nel corso della terapia: la bioequivalenza per la tiroxina non corrisponde all’equivalenza terapeutica! Aumento graduale della dose Steady state dopo 4-6 settimane Utilizzo di T3 nel caso in cui sia richiesto effetto rapido

Inibiscono l’assorbimento intestinale di T4: Stati di malassorbimento Farina di soia, Olio di semi di cotone Fegato Colestiramina, colestipol, Sucralfato, Al(OH)3, suppl. di Fe e Ca Accelerano il metabolismo di T4: Sertralina, rifampicina Effetti collaterali Angina, aritmie Scompenso cardio-circolatorio Psicosi Osteoporosi

Farmaci Antitiroidei

Farmaci Antitiroidei Tiourileni Effetti collaterali: ipotiroidismo orticaria agranulocitosi alterazioni epatiche dolori articolari, parestesie, cefalea,… Usi terapeutici nell’ipertiroidismo a- come unico trattamento (ad es. in gravidanza) b- assieme allo iodio radioattivo c- in preparazione all’intervento (assieme a propranololo e iodio) Propiltiouracile, carbimazolo (profarmaco), metimazolo

Farmaci Antitiroidei Tiourileni Il raggiungimento del pieno effetto richiede la deplezione dei depositi di TG preformati. In seguito, la dose va riaggiustata. Monitoraggio della terapia: Free T4, T3

Farmaci Antitiroidei Inibitori anionici - tiocianato (SCN-): dieta, fumo, sodio nitroprussiato perclorato di potassio (ClO4-): più potente; poco utilizzato (anemia aplastica fatale dose-correlata) - fluoborato

IODIO TSH I- I- TG I Effetto acuto, transitorio TG TG colloide cAMP IP3/DAG I- I- TG I MIT DIT Effetto acuto, transitorio TG MIT DIT TG T3 T4 colloide

IODIO - unico rimedio all’ipertiroidismo prima di farmaci antitiroidei Effetti sulla tiroide (solo temporanei) Inibizione rilascio ormoni (effetto immediato) Riduzione volume Aumento consistenza Riduzione vascolarizzazione Riaccumulo della colloide nei follicoli Effetto massimo: 10-15 gg. Usi terapeutici preparazione all’intervento crisi tireotossica contaminazioni da iodio radioattivo

IODIO: TOSSICITA’ TOSSICITA’ ACUTA: Reazioni da ipersensibilità TOSSICITA’ CRONICA (IODISMO): Sapore metallico Bruciore di bocca e gola “Raffreddore di testa” Tosse produttiva Irritazione gastrica Eruzioni cutanee (ioderma) Eliminazione dello ioduro accelerata da: diuretici osmotici e cloruretici, carico salino

IODIO RADIOATTIVO 131I : - emivita 8 gg - sia  che  emittente terapia ipertiroidismo terapia metastasi carcinoma follicolare VANTAGGI: sicurezza, efficacia, selettività, richiede solo 1 o poche somministrazioni, non richiede ospedalizzazione SVANTAGGI: induzione di ipotiroidismo, lentezza degli effetti, controindicato in gravidanza, Possibile peggioramento iniziale dell’oftalmopatia 123I : - emivita 13 h;  emittente - per scansioni tiroide