TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009 1

EPIDEMIOLOGIA 3% di tutti i tumori Incidenza: 15-22 casi /100’000 per anno M:F = 2:1 In aumento dal 1975 di 2-4% all’anno Maggiore frequenza: 50-70 anni, razza nera 2% forme multiple sincrone o metacrone ITALIA: 4’000 casi/anno

CLASSIFICAZIONE ADENOCARCINOMI (95%) ALTRI TUMORI (5%) Ca a cellule chiare 70% Ca papillare (cromofilo) 12% Ca cromofobo 8% Ca dei dotti di Bellini 1% Oncocitoma 4% Ca non classificabili 5% Nefroblastoma (Tumore di Wilms) Sarcoma Linfoma Tumori iuxtaglomerulari Emangiopericitoma Angiomiolipoma Variante sarcomatoide: associata a qualsiasi tipo istologico ne peggiora la prognosi

FATTORI DI RISCHIO Familiarità positiva (x4) Forme ereditarie Fumo (x2) Ipertensione, obesità Nefropatia da abuso di analgesici (fenacetina) Malattia cistica acquisita (da emodialisi cronica) Fattori occupazionali  cadmio, asbesto, tricloroetilene

FORME EREDITARIE Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) Ca a cellule chiare ereditario Ca papillare ereditario (c-met) Ca renale da malattia cistica ereditaria Sclerosi tuberosa Sindrome di Birt-Hogg-Dubé (oncocitoma)

Malattia di Von Hippel-Lindau Frequenza 1:36’000 Mutazione gene VHL (3p- 25-26) Multipli tumori in giovane età Ca renale a cellule chiare bilaterale Cisti renali multiple

Proteina VHL Alterata nell’80% dei Ca renali a cellule chiare sporadici Ubiquitino-ligasi che promuove la degradazione delle subunità alfa degli hypoxia-inducible factors (HIF) 1, 2, e 3

VEGF elevato nei Ca renali Alterazione VHL - - Aumento HIF 1,2,3 VEGF elevato nei Ca renali

ALTRE ANOMALIE GENETICHE Delezione 3p- (gene VHL) Traslocazione t(3;8) (gene FHIT) Traslocazione t(3;11) Trisomia 7 Traslocazione t(X;1) (geni TFE3 e PRCC) Mutazioni oncogeni (c-myc, c-met, c-erbB)

STORIA NATURALE Sviluppo dalla corticale renale (tubulo prossimale) Pseudocapsula fibrosa Talvolta riscontrato incidentalmente Malattia localmente avanzata (33% alla diagnosi) Diffusione a distanza (33% alla diagnosi)

Vie di diffusione

Possono insorgere anche alcuni anni dopo l’asportazione del primitivo Metastasi a distanza Polmoni e mediastino 55% Linfonodi regionali 34% Fegato 33% Ossa 32% Surreni 19% Rene controlaterale 11% SNC 6% Possono insorgere anche alcuni anni dopo l’asportazione del primitivo

Varicocele improvviso QUADRO CLINICO Varicocele improvviso 5% Edema arti inferiori 5%

SINDROMI PARANEOPLASTICHE

IPERTENSIONE ARTERIOSA secrezione di renina fistole arterovenose ipercalcemia policitemia IPERTENSIONE ARTERIOSA secrezione di un analogo del paratormone (PTHrP) IPERCALCEMIA secrezione di eritropoietina POLICITEMIA

Presente nel 15% dei tumori renali Sindrome di Stauffer Presente nel 15% dei tumori renali Epatosplenomegalia reversibile Alterazioni indici di funzionalità epatica Aree di necrosi epatica senza metastasi Febbre Astenia Calo ponderale Leucopenia

Talvolta riscontro incidentale in eco/TC eseguiti per altri motivi DIAGNOSI Talvolta riscontro incidentale in eco/TC eseguiti per altri motivi Anamnesi ed esame obiettivo Ecografia TC addome cmc o RMN Rx urografia (in presenza di macroematuria) Eco Doppler, cavografia, RMN (nel sospetto di trombosi venosa neoplastica) Rx/TC torace Scintigrafia ossea PET Biopsia renale

TC ADDOME C.M.C. E’ la metodica di elezione per evidenziare e stadiare un carcinoma renale Va eseguita sempre dopo riscontro ecografico di una massa solida o di una cisti “complessa”.

Impiego in casi selezionati RMN ADDOME Impiego in casi selezionati Allergia al mezzo di contrasto Insufficienza renale Sospetto coinvolgimento organi adiacenti o vena cava Migliore valutazione di piccole masse solide

Differenziale cisti renale adenoma benigno angiomiolipoma nefroblastoma sarcoma renale linfoma metastasi da altro tumore infarto renale infezioni / ascessi

STADIAZIONE TNM (AJCC, 2002) Classificazione di Robson Grado istopatologico sec. Fuhrman

Tumore primitivo (T)

Linfonodi regionali (N)

Metastasi a distanza (M)

Classificazione di Robson

Grado istopatologico sec. Fuhrman Criterio basato sulla morfologia del nucleo cellulare G1 G2 G3 G4 Basso grado  prognosi favorevole Alto grado  prognosi sfavorevole

FATTORI PROGNOSTICI Dimensioni del tumore Stadio patologico Grading citologico Tipo istologico Performance status Cattiva prognosi per diametro > 10 cm Cattiva prognosi per T3 o N+ Cattiva prognosi per G3-G4 sec. Furhman

Dimensioni e Stadio patologico Sopravvivenza

Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

Amin et al. Am J Surg Pathol 2002 Grado tumorale Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

Amin et al. Am J Surg Pathol 2002 Tipo istologico Sopravvivenza Cellule chiare Non classif. Papillare Cromofobo Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

ISTOTIPO: a parità di stadio e grado tumorale ha diversa valenza prognostica ASPETTO SARCOMATOIDE: prognosticamente sfavorevole, principalmente per l’istotipo papillare NECROSI COAGULATIVA: prognosticamente sfavorevole, per gli istotipi a cellule chiare e cromofobo

TERAPIA Chirurgia Radioterapia Immunoterapia Ormonoterapia Farmaci biologici Ormonoterapia Chemioterapia

CHIRURGIA Malattia localizzata Interessamento di vena renale / vena cava Malattia con metastasi a distanza

Malattia localizzata Nefrectomia radicale GOLD STANDARD Rene Surrene Asportazione di: Rene Surrene Tessuto adiposo perirenale Fascia di Gerota Linfonodi regionali

Nefrectomia parziale Pz monorene Ca renale bilaterale Sopravvivenza simile alla chirurgia radicale

Interessamento vena renale/vena cava Nefrectomia radicale Asportazione trombo neoplastico Cavotomia Se trombo in atrio destro: circolazione extracorporea arresto cardiaco ipotermico

Malattia con metastasi a distanza Nefrectomia semplice Palliativa Citoriduttiva Metastasectomia metastasi unica (polmone) >1 anno dalla nefrectomia 30% sopravvivenza a 5 anni

IFN-alfa 2b +/- nefrectomia La sopravvivenza mediana aumenta del 61,5% con la nefrectomia No Nephrectomy Nephrectomy P Value 7.8 mos 13.6 mos .002 Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.

100 90 80 70 Nefrectomia 60 No nefrectomia Sopravvivenza 50 40 30 20 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Mesi Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.

RADIOTERAPIA Adiuvante Preoperatoria Palliativa Neoplasia infiltrante la fascia di Gerota o con linfonodi regionali positivi Migliora il controllo locale ma non la sopravvivenza Preoperatoria Non codificata, di dubbia utilità Palliativa Trattamento sintomatico Metastasi ossee e cerebrali

Anni ‘50: potenziale ruolo degli estrogeni nella cancerogenesi renale ORMONOTERAPIA Anni ‘50: potenziale ruolo degli estrogeni nella cancerogenesi renale Medrossiprogesterone acetato Privo di attività antitumorale Solo beneficio sintomatico Modulatore di citochine Tamoxifene Risposte occasionali

Spiccata resistenza alla maggior parte dei chemioterapici disponibili CHEMIOTERAPIA Gene MDR1 (Multi Drug Resistant) Glicoproteina di membrana gp-170  pompa di efflusso Spiccata resistenza alla maggior parte dei chemioterapici disponibili Vinblastina  5% di risposta 5-FU; Floxuridina  10-20% di risposta Gemcitabina

IMMUNOTERAPIA Prima terapia efficace nella malattia metastatica RAZIONALE La funzione immunitaria dell’ospite può controllare la crescita del tumore può essere stimolata Tumori “immunogeni” Melanoma Carcinoma renale

Immunoterapia PASSIVA Somministrazione di sostanze immunologicamente attive che possano mediare direttamente o indirettamente effetti anti tumorali Citochine: IFN e IL-2 Immunoterapia ATTIVA Immunizzazione dell’ospite con antigeni che inducono una reazione immunitaria contro la neoplasia Cellule LAK TILs Trapianto allogenico

Interferone-alfa 2a / b Mediatore di diverse funzioni immunitarie dell’organismo umano Risposte oggettive  15% Durata mediana della risposta  6-10 mesi Assenza di chiara relazione dose-risposta Superiore a Medrossiprogesterone acetato e Vinblastina Fattori predittivi di risposta: massa tumorale limitata lesioni secondarie solo polmonari buone condizioni generali

Interleuchina-2 (IL-2) Schemi : alte dosi (HD), basse dosi (LD), endovena bolo/infusione continua, sottocute Tossicità dose dipendente: Più frequente  marcata ipotensione Astenia, diarrea, febbre, rash Combinazioni: IL-2 HD + IFN alfa meglio di IL-2 da sola

Cellule LAK IL-2 + Cellule LAK Prelievo di linfociti Attivazione in vitro con IL-2 per generare cellule LAK Reinfusione di cellule LAK Risposta  14,8% Risposta completa  6,3% Non migliore rispetto a IL-2 da sola Aumento tossicità polmonare

TILs IL-2 +TIL Prelievo dal pezzo operatorio di TIL (linfociti infiltranti il tumore) Attivazione dei TIL con IL-2 Reinfusione dei TIL attivati

Trapianto di midollo osseo allogenico Utilizzato in tumori solidi refrattari ad altri tipi di trattamento Infusione endovenosa di cellule staminali emopoietiche in un paziente sottoposto a radio e/o chemioterapia a dosi mieloablative o solo immunosoppressive ALLOGENICO: Da familiare HLA-identico Da familiare HLA-non identico Da donatore volontario

Graft Versus Host Disease L’organo immunocompetente del donatore innesca una risposta immunitaria verso i tessuti del ricevente che vengono riconosciuti come non self Graft Versus Host Disease Graft Versus Tumor

2000 (Childs): trapianto allogenico di cellule staminali periferiche da donatore familiare HLA-identico dopo condizionamento non mieloablativo (fludarabina-ciclofosfamide) in RCC Attecchimento linfoide precoce 44% risposte obiettive (20% complete, 80% parziali), più frequenti a livello polmonare 66% dei pazienti GVHD acuta di grado II-IV TRM (transplant related mortality): 12%

FARMACI BIOLOGICI Anticorpi anti-VEGF Inibitori di VEGFR Bevacizumab Inibitori di VEGFR Sunitinib Sorafenib Analoghi della Rapamicina Temsirolimus Everolimus

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Proteina multifunzionale Induce la crescita delle cellule endoteliali Promuove l’angiogenesi Aumenta la permeabilità vascolare Prodotta e secreta da diversi tumori Azione paracrina a supporto della crescita tumorale VEGF-A Primariamente coinvolto nell’angiogenesi Si lega a due recettori delle tirosino-chinasi (VEGFR-2 sulle cellule endoteliali vascolari)

Normoxia and Normal pVHL Function Hypoxia or Abnormal pVHL Function hp HIFa HIFa Ubiquitin attachment Constitutively expressed HIFa translocates into the nucleus HIFa Proteasome HIFb HIFa degradation Induction of hypoxia-inducible genes, eg, VEGF, PDGF

Espressione di VEGF nel Ca renale a cell. chiare Autore VEGF mRNA VEGF proteina Takahashi 1994 96% NR Nicol 1997 100% 93% Tomisawa 1999 Hemmerlein 2001 Lee 2001 81% Igarashi 2002 63% Na 2003 Rini B, et al. J Clin Oncl. 2005;23:1028-1043.

BEVACIZUMAB (Avastin®) Anticorpo anti-VEGF ricombinante (IgG1) Regione legante VEGF murina (7%) Regione costante IgG1 umana (93%) Lega e neutralizza tutte le isoforme di VEGF Inibisce l’angiogenesi

Bevacizumab vs placebo Placebo q2W (n = 40) PD Patients with treatment-refractory, metastatic RCC (N=116) Bevacizumab 3 mg/kg q2W (n = 37) Bevacizumab 10 mg/kg q2W (n = 39) Endpoints Time to progression Response rate Survival Toxicity Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

High-Dose Bevacizumab Bevacizumab vs placebo Placebo Low-Dose Bevacizumab High-Dose Bevacizumab Response rate 0% 10% TTP (months) 2.5 3.0 4.8 OS (months) 13.0 15.1 15.5 Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

Bevacizumab vs placebo Risultati Risposta parziale (PR) in 4 pazienti (10% con alte-dosi) Aumento del tempo alla progressione (TTP) Alte dosi: HR = 2.55; P < .001 Basse dosi: HR = 1.26; P < .053 Nessuna differenza significativa in sopravvivenza (OS)

Treatment-Related Toxicity, Any Grade (Grade 3) High-Dose Bevacizumab Bevacizumab vs placebo Treatment-Related Toxicity, Any Grade (Grade 3) Placebo Low-Dose Bevacizumab High-Dose Bevacizumab Hypertension 5% 3% 36%* (21%*) Proteinuria 38% 41% (5%) 64%* (8%) Epistaxis 14% 21%* Hematuria 0% 13% Hemoptysis Pulmonary embolism Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab Studio randomizzato di fase III in doppio cieco Patients with previously untreated, metastatic RCC Stratified by MSKCC risk group, nephrectomy status (Planned N = 700) IFN-alfa 9 MU 3 times weekly IFN-alfa 9 MU 3 times weekly + Bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks Primary endpoint: PFS Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.

1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab Risultati Significativo aumento del PFS per IFN-alfa + Bevacizumab Trend di vantaggio anche in OS RR p PFS (months) HR IFN-alfa 12,8% <0,0001 5,4 0,63 <000,1 IFN-alfa + Bevacizumab 31,4% 10,2 Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.

Selective Multitarget Tirosine Kinase Inhibitor SUNITINIB (Sutent®) Selective Multitarget Tirosine Kinase Inhibitor VEGF 1-2-3 PDGFR alfa/beta c-KIT FLT-3 CSF1-R RET Attività antitumorale Inibizione angiogenesi

Receptor Tyrosine Kinase Cellular IC50 (μM) VEGFR2 0.07 VEGFR1 0.002 0.017 PDGFRa/b KIT 0.022 FLT3 ITD 0.05 FLT3 0.25 RET 0.1 Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337.

Sunitinib in pz refrattari alle citochine Studio multicentrico di fase II, a braccio di trattamento singolo (Trial 014: N = 63; Trial 1006: N = 106) Patients with advanced disease and failure of prior cytokine therapy Continue Sunitinib treatment unless progression or intolerability Sunitinib 50 mg/day* 4 weeks on, 2 week off (4/2) Dosing schedule Sunitinib Sunitinib *Dose reduction permitted (to 37.5 mg/day and then to 25 mg/day).

Sunitinib in pz refrattari alle citochine Risultati N (%) Response Trial 1 (N = 63) Trial 2 (N = 105)* Trials 1 and 2 Pooled (N = 168) Overall response 25 (40) 46 (44) 71 (42) Complete response 0 (0) 1 (1) 1 (< 1) Partial response 45 (43) 70 (42) SD ≥ 3 mos 17 (27) 23 (22) 40 (24) PD, SD < 3 mos or not evaluable 21 (33) 36 (34) 57 (34) Motzer RJ, et al. JAMA. 2006;295:2516-2534.

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa Studio randomizzato di fase III Sunitinib 50 mg PO daily on 4-weeks-on, 2-weeks-off schedule (n = 375) Patients with previously untreated, measurable, clear-cell metastatic RCC (N = 750) Interferon alfa 9 MU administered 3 times weekly (n = 375) Endpoints: - PFS(primary) - OS, RR, safety Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa Response Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 375) Pts with measurable disease at baseline, n* 335 327 Overall response, n (%)† 103 (31) 20 (6) Complete response Partial response 103 20 Stable disease, n (%) 160 (48) 160 (49) Progressive disease/not evaluable, n (%) 72 (21) 147 (45) Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa Progression-Free Survival Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa Overall Survival Motzer RJ, et al; J Clin Oncol; Aug 1,2009; vol 27, N°22.

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360) Event, % All Grades Grade 3/4 Fatigue 51 7/0 11/1* Diarrhea 53 5/0* 12 0/0 Nausea 44 3/0 33 1/0 Vomiting 24 4/0* 10 Stomatitis 25 2 Hypertension 8/0* 1 Hand-foot syndrome 20 LVEF decline 2/0 3 Pyrexia 7 34 Chills 6 29 Myalgia 5 16 Flu-like symptoms Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360) Event, % All Grades Grade 3/4 Neutropenia 72 11/1* 46 7/0 Anemia 71 3/1 64 4/1 Thrombocytopenia 65 8/0* 21 0/0 Lymphopenia 60 12/0 63 22/0* Hypophosphatemia 36 32 6/0 Hyperamylasemia 4/1* 28 2/1 Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

SORAFENIB (Nexavar®) Ampio spettro di attività antitumorale Identificato come inibitore della serina/treonina chinasi Raf-1 Inibitore multitarget delle chinasi: - B-Raf - VEGF-R2 - PDGF-R - FLT-3 - c-KIT Ampio spettro di attività antitumorale

Studio multicentrico randomizzato di fase III in doppio cieco Studio TARGET Studio multicentrico randomizzato di fase III in doppio cieco Sorafenib 400 mg BID Stratification by MSKCC criteria Country Randomization (1:1) Patients with histologically/ cytologically confirmed, unresectable and/or metastatic disease (N > 900) Placebo Major Endpoints: Survival (alpha = .04) PFS (alpha = .01) Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

Studio TARGET Best Response (RECIST), n (%) Sorafenib (n = 335)* Placebo (n = 337)* Partial response 7 (2%) 0 (0%) Stable disease 261 (78%) 186 (55%) Progressive disease 29 (9%) 102 (30%) Missing 38 (11%) 49 (15%) *Patients randomized at least 6 weeks before data cutoff of January 28, 2005. Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

Proportion of Patients Progression Free Studio TARGET Progression-Free Survival 1.00 Sorafenib Placebo Censored observation 0.75 Proportion of Patients Progression Free Median PFS Sorafenib = 5.5 months Placebo = 2.8 months Hazard ratio (S/P) = 0.51 0.50 0.25 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time From Randomization (mos) Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

Studio TARGET Overall Survival (interim analysis) Sorafenib Placebo 1.00 Sorafenib Placebo Censored observation 0.75 Overall Survival 0.50 Median OS Sorafenib = Not reached Placebo = 14.7 months Hazard ratio (S/P) = 0.72 P = 0.018† (NS) 0.25 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time From Randomization (mos) Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

Studio TARGET Sorafenib (n = 384) Placebo (n = 384) Cardiovascular Any Grade Grades 3/4 Hypertension 30 (8%) 4 (1%) 1 (< 1%) – Constitutional symptoms Fatigue 70 (18%) 7 (2%) 54 (14%) 5 (1%) Gastrointestinal Diarrhea 116 (30%) 27 (7%) 3 (1%) Nausea 41 (11%) Anorexia 33 (9%) 2 (1%) 21 (6%) Vomiting 31 (8%) Mucositis Dermatologic Rash/desquamation 120 (31%) 43 (11%) Hand-foot skin reaction 101 (26%) 20 (5%) 18 (5%) Neurologic Sensory neuropathy 9 (2%) Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib Studio randomizzato di discontinuazione Sorafenib 400 mg BID Patients with advanced RCC (N = 202) Patients with tumor shrinkage < 25% after 12 wk induction with sorafenib 400 mg BID (n = 65) Randomization (1:1) Placebo Primary endpoint: proportion of patients progression-free at 12 wks postrandomization Secondary endpoints: PFS postrandomization, overall PFS from Day 1, RR, safety Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.

Survival Distribution Function Days From Randomization Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib Progression-Free Survival Censored 1.00 Sorafenib (n = 32) Placebo (n = 33) 0.75 Median PFS from randomization: Placebo = 6 weeks Sorafenib = 24 weeks P = .0087 Survival Distribution Function 0.50 0.25 0.00 - 84 50 100 150 200 250 300 350 400 450 12-week run-in period Days From Randomization Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.

SEQUENZE Sequencial Sorafenib and Sunitinib for renal cell carcinoma Studio retrospettivo Valutazione cross-resistenza Valutazione migliore sequenza DFS (weeks) OS (weeks) HR p Sunitinib  Sorafenib 22+17 82 0,49 0,04 Sorafenib  Sunitinib 26+28 135 Escudier B, et al.; J Urol., Jul 2009; 182(1): 29-34.

ADIUVANTE Studio ECOG E2805 Multicentrico randomizzato, in doppio cieco Sunitinib  placebo Sorafenib  placebo Patients after nefrectomy N= 1923 placebo  placebo

TEMSIROLIMUS (Torisel®) Inibitore specifico della chinasi mTOR Si lega in complesso a FKB12 bloccando il signaling di mTOR Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti mTOR, mammalian target of rapamycin; FKBP12, FK binding protein 12

Studio di efficacia Fase II, randomizzato, doppio cieco Pazienti pretrattati o non candidabili a HD IL-2 (N = 111) Bracci: Temsirolimus 25 mg, 75 mg, or 250 mg IV settimanale L’entità della dose non influenza tossicità ed efficacia Risposta completa/parziale: 7.2% (stabile/nessuna risposta in 71.2%) Tempo medio alla progressione: 5.8 mesi Sopravvivenza media: 15.0 mesi Tossicità più comuni di grado 3/4: iperglicemia (17%), ipofosfatemia (13%), anemia (9%), ipertrigliceridemia (6%) RCC, renal cell carcinoma; IL-2, interleukin-2; CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; TTP, time to progression Atkins MB, et al, J Clin Oncol. 2004; 22:909-918.

1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa Studio randomizzato di fase III IFN escalating up to 18 MU SC 3 times weekly (n = 207) Patients with: advanced RCC poor prognostic features No previous systemic therapy KPS ≥ 60 Measurable disease (N = 626) Temsirolimus 25 mg IV weekly (n = 209) IFN, interferon; RCC, renal cell carcinoma Temsirolimus 15 mg IV weekly + IFN 6 MU 3 times weekly (n = 210) Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.

1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.

1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa Tossicità Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.

Studi in corso 1° linea 2° linea Temsirolimus + Sunitinib FASE II Temsirolimus + Bevacizumab vs IFN-alfa + Bevacizumab FASE III 2° linea Temsirolimus + Sorafenib (dopo 1°linea con Sunitinib)

EVEROLIMUS (Afinitor®) Inibitore specifico della chinasi mTOR Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti Marzo 2009 – Everolimus approvato in 2°linea nel carcinoma renale metastatico dopo terapia con un inibitore del VEGF o delle tirosino-chinasi

Studio RECORD-1 Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.

Studio RECORD-1 Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.

NOVITA’ Pazopanib: inbitore delle tirosino-chinasi  fase III vs placebo Axitinib: inibitore delle tirosino-chinasi  simile al Sunitinib, ma più potente; fase II in pz pretrattati con citochine Perifosine: composto di alchil-fosfocolina che interagisce con i lipidi di membrana e la tirosino-chinasi MAPK  fase II in pz refrattari AV-951: inibitore delle tirosino-chinasi (VEGFR 1-2-3)  potente e con ottimo profilo di tossicità  studi di confronto / associazione Volociximab: anticorpo monoclonale chimerico contro l’integrina alfa5-beta1  fase II in pz pretrattati AMG-386: lega e neutralizza Angiopoietina 1 e 2 per inibire la neoangiogenesi  fase II in associazione a Sunitinib e Sorafenib

TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA Nefrectomia citoriduttiva / palliativa Metastasectomia RT palliativa 1° linea 2° linea Sunitinib Sorafenib Bevacizumab + IFN-alfa Temsirolimus (pz alto rischio) Sunitinib (se non usato in 1°) Sorafenib Everolimus STUDI CLINICI

Prospettive future Aumento del numero di farmaci e schemi terapeutici disponibili Utilizzo di terapie di combinazione - VERTICALI  farmaci che agiscono sullo stesso pathway - ORIZZONTALI  farmaci che agiscono su pathway paralleli Costruzione e chiarificazione degli algoritmi terapeutici Riduzione degli studi “marketing oriented” Attenta gestione delle tossicità

Grazie per l’attenzione! 97