Riproduzione assistita La salute riproduttiva viene definita dall’OMS come uno stato di benessere fisico mentale e relazionale e non semplicemente l’assenza di condizioni patologiche o infermità che riguardano il sistema riproduttivo in tutte le sue funzioni ed i suoi processi

Riproduzione assistita La specie umana presenta il tasso di fecondità più basso tra i mammiferi: infatti solo il 20-25% delle coppie che hanno rapporti regolari e non protetti in fase ovulatoria ottiene una gravidanza nel corso del primo mese, mentre occorre circa un anno perché si abbia una gravidanza nell’80-90% dei casi.

Riproduzione assistita Possiamo pertanto parlare di sterilità solo quando una coppia non è in grado di concepire dopo un anno di rapporti liberi e regolari. La sterilità rappresenta quindi l’effetto di un ostacolo alla fecondazione e deve essere distinta dall’infertilità, che è invece la conseguenza di un difetto dell’annidamento o dello sviluppo dell’embrione

Riproduzione assistita Le cause di sterilità si suddividono equamente nell’ambito della coppia,poiché nel 30-40% dei casi il problema è femminile, nel 30-40% maschile,mentre nella restante percentuale coesistono fattori maschili e femminili oppure gli esami diagnostici non riescono a mettere in evidenza nessuna alterazione,per cui si parla di sterilità da cause sconosciute

Riproduzione assistita Per queste ragioni, la sterilità deve essere affrontata come problema di coppia e non del singolo individuo: ogni soggetto presenta infatti un proprio potenziale di fertilità e la combinazione dei potenziali di entrambi, determina la fertilità della coppia.

Riproduzione assistita Il corretto approccio al problema della sterilità prevede lo studio della coppia nel suo complesso:è indispensabile effettuare una valutazione completa di entrambi i partners, senza interrompere l’iter diagnostico al riscontro della prima anomalia, in quanto spesso la sterilità non deriva da una unica causa maggiore, ma piuttosto dalla combinazione di molteplici fattori minori.

Riproduzione assistita IL COLLOQUIO: Il punto di partenza nello studio della coppia è il colloquio. Si tratta di una fase di grande interesse, durante il quale è necessario trattare gli aspetti medici, psicologici,sessuologici e sociali inerenti la coppia e la problematica dell’infertilità, attraverso un dialogo franco, aperto ed esplicativo delle varie problematiche. La visita iniziale ci consente di acquisire le prime informazioni relative alla coppia ed eventualmente di prendere visione dei risultati di esami diagnostico-terapeutici effettuati in precedenza

Riproduzione assistita Nel primo colloquio, oltre alle informazioni mediche di carattere generale, è necessaria l’acquisizione di informazioni relative al ciclo mestruale, alle precedenti gravidanze, alle metodiche anticoncezionali eventualmente utilizzate, i precedenti interventi chirurgici sulla pelvi e agli esami già effettuati sulla sterilità. Altre informazioni utili sono rappresentate dalla durata del rapporto di coppia, dagli anni di tentativi, dalla frequenza coitale e della eventuali presenza di figli derivanti da precedenti rapporti.

Riproduzione assistita STERILITA’ FEMMINILE Le cause di sterilità possono essere schematicamente suddivise nelle seguenti categorie: 1) fattore endocrino (30-40%) 2 )fattore tubarico (35%) 3 )fattore endometriale (5%) 4 )fattore cervicale (5-10%) 5 )fattore vaginale (3-5%) 6 )fattore immunologico (2-3%)

Riproduzione assitita FATTORE ENDOCRINO la sterilità da cause endocrine è legata, nella maggioranza dei casi, alla mancanza dell’ovulazione, meno frequentemente ad una alterata funzionalità del corpo luteo,ad una secrezione ormonale patologica (iperandrogeneismo,iperprolattinemia) o ad un’alterata recettività degli organi bersaglio.

Riproduzione assistita L’anovulazione rappresenta la causa di sterilità nel 25% dei casi e in circa la metà di tali pazienti essa si associa ad amenorrea. Nelle pazienti in cui l’anovulazione è sporadica si ha lo sviluppo ed un certo grado si maturazione dei follicoli, che determinano livelli di estrogeni in grado di stimolare l’endometrio e la mestruazione, senza portare però al picco di LH e all’ovulazione. Nelle pazienti amenorroiche, invece la produzione di gonadotropine è scarsa, per cui i livelli di estrogeni sono insufficienti sia per indurre l’ovulazione che per stimolare l’endometrio. L’anovulazione può esser causata da alterazioni ipotalamiche, ipofisarie od ovariche e queste possono essere sia di organica che disfunzionale.

Riproduzione assistita FATTORE TUBARICO Le alterazioni tubariche causa di sterilità possono essere di tipo organico o funzionale. Un’alterata funzionalità della tuba si ripercuote negativamente sia alla capacità e l’ascesa degli spermatozoi; influenza inoltre la fecondazione ed il trasporto dell’embrione verso la cavità uterina. Anomalie anatomiche delle tube di tipo congenito sono piuttosto rare. La prevalenza delle anomalie tubariche acqusite sia di origine organiche che funzionale, tende ad accrescersi nel corso degli anni, in rapporto alla maggiore frequenza delle malatie sessualmente trasmesse e all’uso di dispositivi intrauterini a scopo anticoncezionale(IUD) , poiché lo stato flogistico che si associa a tali condizioni interferisce fortemente con il fine sistema tubo-ovarico.

Riproduzione assistita NB: Le occlusioni tubariche, in particolare quelle di natura flogistica, rappresentano comunque l’anomalia che più frequentemente determina sterilità da cause tubariche. Negli ultimi anni sta crescendo endometriosi

Riproduzione assistita FATTORE UTERINO Le alterazioni uterine possono essere classificate in anatomiche congenite (agenesie e anomalie mulleriane) e acquisite (sinechie); quelle congenite sono il risultato di una difettosa fusione dei dotti mulleriani ed il tipo di anomalia conseguente deriva dalla fase in cui il processo si arresta, per cui possiamo avere un utero unicorno, dideflfo, bicorne o setto. Nell’ambito delle anomalie anatomiche acquisite la patologia aderenziale intrauterina riveste un ruolo importante e la forma più classica è rappresentata dalla Sindrome di Asherman, in cui si ha amenorrea grave o ipomenorrea associata ad anovulazione. Nelle donne portatrici di malformazione congenite dell’utero si può comunque instaurare una gravidanza, sebbene in esse il rischio di complicanze risulta molto elevato (aborto,parto pretermine, distacco di placenta). Il ruolo delle neoformazioni uterine (fibromi, grossi polipi) risulta invece molto controverso.

Riproduzione assistita FATTORE CERVICALE La struttura ed il microambiente cervicale influenzano la fertilità della donna interagendo sulla capacità di penetrazione, di sopravvivenza e migrazione degli spermatozoi. Fattori anatomici, funzionali, flogistici o iatrogeni possono infatti determinare un ostacolo meccanico oppure una inadeguata o alterata produzione di muco cervicale. Le anomali anatomiche possono essere in rari casi congenite( atresia o ipoplasia) e più frequentemente acquisite (stenosi,lacerazioni, sinechie); quest’ultime possono derivare anche da conizzazioni molto profonde, ripetute diatermocoagulazioni oppure da una modificazione patologica dell’epitelio endocervicale che causa l’assenza del muco cervicale.

Riproduzione assistita FATTORE VAGINALE Alterazioni vaginali possono interferire sulla fertilità ostacolando il rapporto sessuale oppure impedendo la fisiologica deposizione del liquido seminale; le uniche anomalie che sicuramente hanno un ruolo determinante sono l’agenesia totale (Sindrome di Rokitansky-Kuster-Hauser) o parziale della vagina, mentre le altre anomalie anatomiche (stenosi o setti trasversali) hanno un ruolo dubbio

Riproduzione assistita FATTORE IMMUNOLOGICO Tra le forme di sterilità da cause immunitarie ritroviamo la presenza di anticorpi antinemasperma e contro gli antigeni del plasma seminale in seguito a rottura della barriera emato-testicolare; tali anticorpi si legano alla superficie cellulare immobilizzando o agglutinando gli spermatozoi . la diagnosi viene posta osservando questi due fenomeni nel corso dell’esame seminale, con il postcoital test o con il test di MAR.

Riproduzione assistita ITER DIAGNOSTICO NELLA INFERTILITA’ FEMMINILE: ANAMNESI La raccolta di informazione dal paziente ci consente di ottenere notizie cliniche importanti per cui, dopo aver raccolto i dati anamnestici generali, è necessaria un’accurata anamnesi:

Riproduzione assistita v Familiare: infertilità, malattie genetiche, endocrine (diabete,ipotiroismo) e infettive (lue,TBC) v Patologica remota e prossima: sviluppo psicosomatico, storia mestruale (menarca, caratteristiche del ciclo, utilizzo dei metodi contraccettivi), storia ostetrica (precedenti gravidanze, aborti), storia sessuale (malattie sessualmente trasmesse, vaginismo, dispareunia), endocrinopatie (sindrome dell’ovaio policistico, sindrome androgenitale, sindrome di Cushing, diabete) e patologie che possono influenzare la fertilità (endometriosi) v Lavorativa e stile di vita: esposizione a fattori ambientali e occupazionali, assunzione di alcool, fumo, droghe, farmaci (antidepressivi triciclici, fenotiazine, antiipertensivi)

Riproduzione assistita ESAMI DI LABORATORIO E STRUMENTALI: ci consentono di indagare la principali cause di infertilità femminile ed in particolare: valutazione dell’ovulazione e della funzione luteinica studio delle tube laparoscopia postcoital test

Riproduzione assistita il dato più importante è quello anamnestico, poiché mentre la presenza di cicli regolari non indica necessariamente l’avvenuta ovulazione, al contrario il riscontro di cicli alterati è una spia fortemente suggestiva di anovulazione. È opportuna una valutazione ormonale con dosaggio dei livelli di LH,FSH,PRL,estradiolo, progesterone, androgeni e ormoni tiroidei mediante un prelievo ematico al 2°-3°giorno del ciclo, in caso di amenorrea il prelievo può essere effettuato in qualsiasi momento.

Riproduzione assistita Il metodo della rilevazione della temperatura basale risulta poco efficace e con ridotta compliance. La valutazione del muco cervicale pur essendo un metodo molto diffuso risulta poco efficace anche se molto semplice,perchè le sue modificazioni sono molto rapide e la compliance non è molto elevata. Tra gli esami strumentali l’ecografia è molto efficace, soprattutto mediante la scansione vaginale, ci permette di monitorizzare il diametro dei follicoli ovarici. Lo studio deve essere seriato a partire dalla 8° -10° giornata ogni 3 giorni per diventare giornaliero in prossimità dell’ovulazione. ci consente di valutare l’adeguata crescita della rima endometriale. Infine è possibile studiare l’aspetto istologico dell’endometrio attraverso una biopsia endometriale per via isteroscopica: se il prelevo eseguito tra il 23°ed il 25° giorno del ciclo presenta un aspetto tipico della fase secretivi s tratta di un ciclo ovulatorio,se invece risulta in fase proliferativi, il ciclo è anovulatorio

Riproduzione assistita STUDIO DELLE TUBE Un importante dato anamnestico che fa sospettare un’alterazione delle tube è dato da una storia di ricorrenti episodi di dolenza pelvica sia correlata all’uso di dispositivi intrauerini,(IUD) che di altra origine (gravidanze ectopiche, interventi chirurgici…..). E’ necessario comunque tener presente che circa il 50% di pazienti con alterazioni tubariche o aderenze peritoneali non presentano all’anamnesi episodi di questo tipo

Riproduzione assistita La pervietà tubarica più comunemente viene indagata con l’isterosalpingografia (ISG). Può essere eseguita per via radiologica che ecografia oppure con blu di metilene in corso di laparoscopia diagnostica. Nella valutazione delle pervietà tubarica può essere utile l’isteroscopia; che permette oltre, allo studio della cavità uterina, di valutare gli osti tubarici. Questo esame non permette lo studio sul decorso tubarico o sulla pervietà di conseguenza è utile associarlo all I.S.G. o alla laparoscopia diagnostica.

Riproduzione assistita LAPAROSCOPIA La laparoscopia rappresenta un’indagine molto utile nello studio della donna infertile;è senza dubbio tra le metodiche più sensibili e specifiche e ci consente di visualizzare direttamente la pelvi nel suo insieme evidenziando patologie aderenziali peritoneali o focolai di endometriosi studiando inoltre in maniera dettagliata ovaie, tube,utero. È tuttavia un intervento chirurgico in anestesia generale con un tasso di complicanze dell’1-2%.

Riproduzione assistita POSTCOITAL TEST Il postcoital test (PCT) è una metodica che ci permette di ottenere indicazioni sulle interazioni tra il muco cervicale e sperma ed in particolar modo sulla recettività del muco, sulla capacità degli spermatozoi di penetrarlo e di sopravvivere in esso per raggiungere la cavità uterina.

Riproduzione assistita STERILITA’ MASCHILE La fertilità nell’uomo richiede l’efficienza ed il coordinamento di processi fisiologici complessi coinvolti nella produzione, nel trasporto e nell’eiaculazione di un numero adeguato di spermatozoi, normoconformati e normofunzionanti e nella deposizione dello sperma in vagina

Riproduzione assistita Per cui i processi cardine che combinandosi determinano il grado di fertilità del soggetto sono: la spermatogenesi, il trasporto dello sperma attraverso un tratto genitale maschile normale ed un’adeguata funzionalità delle ghiandole accessorie, la funzione erettile ed una adeguata eiaculazione, associata ad una adeguata frequenza e regolarità del coito e della funzionalità spermatica. L’alterazione di una qualsiasi di queste fasi può determinare una situazione di sterilità. .

Riproduzione assistita Le cause di sterilità maschile possono essere classificate in secretorie ed escretorie STERILITA’ SECRETORIA: la sterilità secretoria è correlata ad una alterata funzionalità testicolare di tipo primitivo (anomalie congenite e genetiche ) o secondarie (disendocrine, infiammazioni vascolari). STERILITA’ ESCRETORIA La sterilità escretoria si riscontra nel 7% dei soggetti studiati per infertilità ed è dovuta ad un impedimento alla fuoriuscita degli spermatozoi mediante l’eiaculazione a causa di un ostacolo localizzato a qualsiasi livello delle vie escretrici (dai tubuli retti all’uretra); può essere di tipo congenito o acquisito.

Riproduzione assistita ITER DIAGNOSTICO NELLA INFERTILITA’ MASCHILE L’approccio deve essere multidisciplinare quindi specialisti quali l’andrologo, l’ urologo, l’endocrinologo, l’internista, il genetista e lo psicologo.

Riproduzione assistita Anamnesi L’anamnesi è il punto di partenza della valutazione al soggetto infertile e rappresenta un momento fondamentale che ci può fornire delle informazioni utili per il primo inquadramento del paziente e per indirizzarci verso il migliore iter diagnostico

Riproduzione assistita v Familiare: infertilità,nati morti, malattie genetiche ed endocrine; v Patologica remota e prossima: età puberale, fattori lesivi che agiscono sull’apparato genitale (parotite epidemica, tubercolosi e malattie sessualmente trasmesse), endocrinopatie (diabete…) patologie che possono influenzare la fertilità (distrofia muscolare miotonia, fibrosi cistica) v Lavorativa e stile di vita: esposizione a fattori ambientali e occupazionali, assunzione di alcool, fumo, droghe farmaci; v Sessuale: frequenza dei rapporti (rapporti molto frequenti possono influenzare negativamente la qualità del seme) libido, erezione ed eiaculazione.

Riproduzione assistita In prima istanza è opportuna una valutazione del liquido seminale basale; La raccolta avviene dopo 3-5 giorni di astinenza dai rapporti sessuali, il liquido deve essere conservato in un contenitore per circa un’ora dall’emissione senza essere sottoposto a variazioni di temperatura e successivamente viene analizzato sia macroscopicamente che al microscopio. Si valuta: macroscopicamente: volume (2-5ml) liquefazione (il liquido va incontro a coagulazione appena emesso e fluidifica dopo 30-60 min) viscosità (un aumento della viscosità interferisce con la motilità) colore (tra il bianco opaco ed il giallo) odore (in genere sui generis)PH (7.2-8.2) Microscopicamente: numero (è difficile da valutare ma si può considerare normale un valore uguale o superiore a 20 milioni/ml) motilità (dopo 2 ore si considera normale che il 20% abbia una motilità rettilinea progressiva) valutazione morfologica (testa ovale,segmento intermedio ed una coda).

Riproduzione assistita In base a quanto stabilito dall’OMS, dal liquido seminale possiamo classificare i quadri osservati in: ASPERMIA: eiaculato assente IPOSPERMIA: volume <2ml IPERSPERMIA: volume >6ml AZOOSPERMIA: assenza di spermatozoi nell’eiaculato OLIGOSPERMIA:numero di spermatozoi inferiore a 20 milioni/ml POLISPERMIA: numero degli spermatozoi superiore a 200 milioni/ml ASTENOSPERMIA: mobilità ridotta TERATOSPERMIA: numero degli spermatozoi malformati > del 40% NECROSPERMIA: spermatozoi morti

Riproduzione assistita Come secondo step dell’iter diagnostico è possibile effettuare: spermiocoltura con conta delle colonie e antibiogramma ricerca degli spermatozoi nelle urine dopo eiaculazione test di capacitazione dosaggi ormonali analisi genetica biochimica seminale studio immunologico ecografia ed ecocolor doppler biopsia testicolare Su pazienti altamente selezionati è possibile in centri ad alta specializzazione eseguire indagini più sofisticate: studio dell’integrità cromatinica spermatica studio dei radicali liberi nel liquido spermatico studio computerizzato della cinetica nemaspermatica microscopia elettronica

Riproduzione assistita SCELTA PER LA RIPRODUZIONE ASSISTITA Approssimativamente la metà delle coppie che iniziano un percorso diagnostico per sterilità giunge ad un programma di procreazione medicalmente assistita. In ogni tecnica di fecondazione assistita è necessaria un’adeguata preparazione del liquido seminale ed una stimolazione ovarica a cui consegue, nelle tecniche più complesse un pick-up ovocitario.

Riproduzione assistita METODICHE di 1°livello inseminazione intracervicale Inseminazione intrauterina inseminazione intraperitoneale METODICHE di 2°livello FIVET fecondazione in vitro con trasferimento degli embrioni GIFT trasferimento intratubarico di gameti ZIFT/ TET trasferimenti intratubarico di zigoti o embrioni METODICHE di 3°livello PZD dissezione parziale della zona pellucida SUZI inezione subzonale degli spermatozoi ICSI iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo

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