IMMUNITA’ E VACCINI Chiara Azzari Dipartimento di Pediatria Ospedale Pediatrico A.Meyer Firenze

La durata dell’immunità alle vaccinazioni – Il timing dei booster La precisione nei calendari di vaccinazione Vaccinazioni e rivaccinazioni con antigeni polisaccaridici

La protezione indotta dai vaccini dura tutta la vita?

La memoria immunologica al vaccino per epatite B La memoria immunologica indotta da vaccinazione primaria dura almeno 15 anni in soggetti immunocompetenti: non sono quindi necessarie dosi di richiamo in chi è regolarmente responders alla vaccinazione Resti, Azzari, Vaccine, 1997 Huang, Hepatology, 1999 European Consensus Group on Hepatitis B Immunity Lancet 2000

Cherry JD, Pediatrics 2003; 112:405-406 Casi di pertosse negli USA 1997-2000 Casi (migliaia) 300 250 200 150 100 50 1922 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 anno Cherry JD, Pediatrics 2003; 112:405-406

Cherry JD, Pediatrics 2003; 112:405-406 Casi di pertosse negli USA 1997-2000 300 10 250 (migliaia) Casi 5 200 150 1980 1990 2000 Casi (migliaia) anno 100 50 1922 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 anno Cherry JD, Pediatrics 2003; 112:405-406

IPOTESI Perché l’incremento? 1. Perché si sono verificate variazioni geniche nella Bordetella pertussis Studiato e smentito 2. Per ridotta efficacia dei vaccini Possibile per vaccini di 10 anni fa 3. Per perdita dell’immunità Possibile perché i casi sono soprattutto > 10 aa 4. Per maggior attenzione alla malattia Sicuro e provato 5. Per disponibilità di migliori test diagnostici

Distribuzione percentuale dei casi di pertosse per età Chi si ammala oggi di pertosse? Distribuzione percentuale dei casi di pertosse per età % 80 1978-1981 60 1997-2000 40 20 <1 a 1-4 5-10 > 10 Età (anni) Cherry JD, Pediatrics 2003; 112:405-406 Prima: 88.2% < 10 anni Oggi: 50.2% < 10 anni CDC, MMWR December 2005; 54:1283-1286 Schafer S, Arch Intern Med 2006;166:1617

Quanto dura la protezione indotta dal vaccino? Un soggetto vaccinato nell’infanzia è ancora protetto in età adolescenziale e adulta? Anni dalla malattia/ vaccinazione Cherry JD, Pediatrics 2003;112:405 Rota MC et al.,Vaccine 2005; 23:5299 malattia Vaccino cellulare Vaccino acellulare Schafer S, Arch Intern Med 2006;166:1617 Moerman L, Isr Med Assoc J 2006; 8:308

è tutt’altro che perenne A dispetto di quelle che sono le convinzioni popolari, esiste un’ampia evidenza a dimostrare che l’immunità indotta da malattia pertosse è tutt’altro che perenne e non dura di più dell’immunità indotta da vaccino…. Cherry JD. Clin Infect Dis. 1999;28:S112–S117 Cherry JD. Dev Biol Stand. 1997;89:181–186

Vaccinazione di tutti i contatti di neonati Vaccinazione di tutte le categorie a rischio professionale Vaccinazione di tutti gli adolescenti alla fine della scuola media

Cosa dice l’America Academy of Pediatrics? (AAP) Tutti gli adolescenti tra 11 e 18 anni dovrebbero ricevere una dose di TdaP anziché Td (età preferita: 11-12 anni) 1 Se hanno fatto già un richiamo Td, fare 1 dose di TdaP. L’intervallo consigliato è 5 anni, (anche 2 anni è accettabile, soprattutto per categorie a rischio per pertosse) 2 Il TdaP può essere somministrato insieme al menigococcico tetravalente coniugato (se non si somministra insieme, qualunque intervallo è accettabile) 3 La strategia di vaccinazione universale con TdaP ha un buon rapporto costo-beneficio 4 AAP, Pediatrics, 2006; 117:965-978

Meccanismi di protezione immunologica a lunga durata: cellule della memoria immunologica a lunga vita Experimentum naturae delle Isole Far Oer: Isole Far Oer Nel 1781 gli abitanti vengono decimati da un’epidemia di morbillo 1846: dopo 65 anni nuova epidemia; Non contraggono l’infezione solo coloro che hanno > 65 anni. Si ammalano figli e nipoti: il virus non era più comparso nelle isole dalla precedente epidemia

esposizione a radiazioni linfociti Nagasaki 9 agosto 1945 esposizione a radiazioni danni cromosomici 1997

inoculo di virus di Pichinde meccanismi di protezione immunologica a lunga durata: antigeni su virus diversi cross-reagenti per TCR inoculo di virus di Pichinde topo immunizzato per LCMV T Tc anti-virus di Pichinde T richiamo per LCMV T Tc anti-virus di Pichinde

ILs ILs CD8RSV CD8RSV APC CD8 per LCMV Virus RSV Brehm MA, Nat Immunol, 2002;3:627-34. Fletcher JM, J Immunol. 2005;175:8218-25 Fujinami RS, Clin Microbiol Rev. 2006;19:80-94.

Quanto è importante rispettare i tempi di immunizzazione?

PROTOCOLLI ACCELERATI Efficacia della vaccinazione anti-Hib in UK - 1997 accelerated 2, 3, and 4 month schedule Efficacy: at 5-11 months 99.1% 12-23 months 97.3% 24-35 months 94.7% Although with increasing age there was a small decline in efficacy of PRP-T, Hib disease is now close to being eliminated in the UK, and we suggest that a booster is not necessary in the second year of life. Booy R et al., Lancet, 1997;349:1197-202 Sebbene con l’aumentare dell’età ci sia una piccola diminuzione dell’efficacia del PRP-T, la malattia da Hib sta per essere eliminata in UK e noi riteniamo che una dose booster non sia necessaria nel II anno di vita.

Casi di Hib in adulti (> 15 anni) in UK anni 1991-2003 numero di casi Inizio vaccinazione di routine 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 “…L’incremento è stato associato ad un parallelo incremento nei bambini e ad una riduzione dell’immunità nelle coorti vaccinate per prime…” Mc Vernon J et al., BMJ 2004;329;655-658

accelerated 2, 3, and 4 month schedule Efficacia della vaccinazione anti-Hib in UK - 1997 accelerated 2, 3, and 4 month schedule Although with increasing age there was a small decline in efficacy of PRP-T, Hib disease is now close to being eliminated in the UK, and we suggest that a booster is not necessary in the second year of life. Booy R et al., Lancet, 1997;349:1197-202 Sebbene con l’aumentare dell’età ci sia una piccola diminuzione dell’efficacia del PRP-T, la malattia da Hib sta per essere eliminata in UK e noi riteniamo che una dose booster non sia necessaria nel II anno di vita.

La memoria indotta non è sufficiente per la protezione a lungo termine Declino dell’immunità per MenC in UK Come per il vaccino Hib, anche la protezione indotta dal MenC Dipende dal protocollo usato…. Solo in UK si usa il protocollo 2, 3, 4 per Hib, ma molti paesi usano un protocollo simile per MenC…. …I nostri risultati indicano che i protocolli accelerati non sono ottimali per i vaccini coniugati…. La memoria indotta non è sufficiente per la protezione a lungo termine Trotter CL et al., Lancet, 2004;364:365-367

PROTOCOLLI RITARDATI:L’esperienza dell’epatite B E se passa troppo tempo? PROTOCOLLI RITARDATI:L’esperienza dell’epatite B Ritardare la III dose induce livelli anticorpali più elevati. Un intervallo di 6 mesi tra le prime due dosi induce un livello anticorpale più elevato rispetto a un intervallo di 4 mesi Cassidy WM et al., Pediatrics 2001; 107:626-31 Anche protocolli a 2 dosi inducono eccellente memoria immunologica Cassidy WM et al., Pediatrics 2001; 107:626-31 Duval B et al., Ped Infect Dis J 2005; 24:213-8

Regola generale L’ aumento di intervallo tra le dosi di un vaccino multidose non diminuisce l’ efficacia del vaccino La diminuzione dell’ intervallo tra le dosi può interferire con la risposta anticorpale. Pink Book 2006

Cosa c’è di vero nel fatto che una rivaccinazione con vaccini polisaccaridici può essere pericolosa?

Sicurezza della rivaccinazione con vaccino pneumo polisaccaridico n=513 rivaccinati, 901 mai vaccinati) % Solo reazioni locali 15 Le reazioni non sono tali da controindicare la vaccinazione in pazienti a rischio 11 3 3 Tutti i soggetti Solo gli immunocompetenti Rivaccinati (> 5 anni) Jackson LA,et al. JAMA 1999; 20(281):243-8 I vaccinazione

Che rischi si corrono ad effettuare una rivaccinazione anti-pneumococcica? % n 181 179 1-2 dosi > 3 dosi Nessuna reazione Reazioni locali: 0,6% pazienti inclusi nello studio Walker FJ et al., CID 2005; 40:1730–5

Può anche darsi che preoccuparsi della rivaccinazione con il 23-valente sia superfluo …. 13- valente 11- valente 9- valente 7- valente Ma solo una sorveglianza che comprenda la sierotipizzazione dei ceppi ce lo può dire

Antigene virale CMV HLA Classe I A2 HLA Classe I A1 HLA Classe I B7

Importanza della scelta dell’antigene nella formulazione di vaccini ? HLA Classe I A2 HLA Classe I B7 ? HLA Classe I A1

Associazione tra HLA classe I e risposta immune al vaccino del morbillo HLA-B13 HLA-B44 HLA-C5 non-responders HLA-B7 HLA-B51 Iper-responders Poland, Vaccine, 1998 Jacobson, Hum Immunol, 2003

Risposta immune all’HBV:la risposta specifica anti-pre-S può superare il problema del non-responder all’antigene S Antigene S Antigene S+pre S Individuo responder all’antigene S anti-S Individuo non-responder all’antigene S No anticorpi Milich DR, J Immunol, 1986 anti-S anti-preS

Principali differenze tra antigeni T-dipendenti e T-indipendenti Polisaccaridi (T-indipendenti) Proteici (T-dipendenti) scarso effetto priming scarso switch IgM-IgG risposta IgG2 scarso effetto booster buon effetto priming buono switch IgM-IgG elevata risposta IgG1 valido effetto booster

Quali vaccini potremmo ipotizzare in gravidanza per proteggere il neonato? Pertosse pneumo

Vaccinazione anti-epatite B in neonato da madre HBsAg + - situazione pre-booster a 10 anni Resti, Azzari, Vaccine, 1997 B5-B10 <10 10-100 101-1000 >1000 B10 <10 p=0.081 10-100 101-1000 >1000 anti-HBs (GMC): B5-B10:562+5 B10:142+4 p<0.001

Vaccinazione anti-epatite B in neonato da madre HBsAg + - situazione dopo il booster a 10 anni Resti, Azzari, Vaccine, 1997 B5-B10 10-100 101-1000 1001-10.000 >10.000 B10 10-100 101-1000 1001-10.000 >10.000

Vaccinazione anti-epatite B in neonato da madre HBsAg + - situazione dopo il booster a 10 anni in 27 bambini con anti-HBs <10 prima del booster Resti, Azzari, Vaccine, 1997 1 101 102 103 104 105 c B5-B10 B10 anti-HBS UI/L Anti-HBS (GMC) p=0.43 543 + 4 859 + 4

attivatore CD8RSV ILs CD8RSV APC ILs CD8 per LCMV