Ospedale Renzetti, Lanciano (CH) Focus sul Carcinoma della Mammella: Ruolo delle Antracicline Chieti 11 Dicembre 2012 Casi clinici Samantha Forciniti, Antonello Nuzzo, Oncologia Medica Ospedale Renzetti, Lanciano (CH)

Caso clinico 1 (I) Generalità: Donna di anni 64, Casalinga, coniugata, 2 figli. Menarca a 14 anni. In menopausa dall’età di 56 anni. Non familiarità oncologica. Comorbidità: ipertensione lieve non trattata farmacologicamente.

Caso clinico 1 (II) Settembre 2012: autorilievo nodulo mammella dx  05/10/12: Mammografia: nel QII mammella dx nodulo a margini irregolari e spiculati come da lesione eteroproliferativa che determina retrazione della cute e del capezzolo. Ecografia: nodulo disomogeneo  35x31 mm, prevalentemente ipoecogeno, spiculato. Adenopatie ascellari omolaterali.

Caso clinico 1 (III) 05/10/12: Visita senologica: neoformazione duro-lignea QII mammella dx con retrazione cutanea dell’areola e del capezzolo. Ecografia di completamento: lesione ipoecogena a margini frastagliati,  ca. 4 cm, vascolarizzata. Linfonodi dubbi in ascella omolaterale.

Caso clinico 1 (IV) 08/10/12: tru cut su nodulo mammario dx: Carcinoma duttale infiltrante, G2, RE 98%, RPG 98%, MIB1 5%, Hercept-test neg. Agoaspirato su linfonodo dubbio in ascella omolaterale: Negativo per cellule maligne.

Caso clinico 1 (V) 22/10/12: Decisione Gruppo Interdisciplinare Cure Oncologiche mammella: Chemioterapia (CT) preoperatoria 26/10/12: Accesso c/o il nostro Ambulatorio: proposta CT con AC x 4 cicli Taxotere 100 x 4 cicli previo completamento stadiazione (TC total body e scintigrafia ossea) ed es. ecocardiografico.

Caso clinico 1 (VI) 07/11/12: Accesso c/o il nostro D.H. per trattamento. Esami di stadiazione negativi per lesioni ripetitive. All’ecocardiogramma lieve riduzione della FEVS (49%) + sclerosi mitro-aortica. Richiediamo ECG e visita cardiologica: consigliata terapia anti-ipertensiva con ACE-inibitore. Apparentemente non correlazione tra la ridotta FEVS e la lieve ipertensione.

Cosa fare? Caso clinico 1 (VII) Ripetere l’esame? (variabilità tra operatori) Sostituire adriamicina con epirubicina? (dose cumulativa per tossicità cardiaca differente) Altro?

Caso clinico 1 (VIII) Discussione collegiale: ci chiediamo se non sia rischioso utilizzare Adriamicina o Epirubicina in questo caso. Discutiamo con i farmacisti della nostra ASL.

Caso clinico 1 (IX) Proponiamo: trattamento con doxorubicina cloridrato liposomiale + CTX q21 x 4 cicli in considerazione di: - malattia localmente avanzata; - rischio di accentuazione del danno cardiaco con antracicline classiche; - richiesta di estensione di indicazione per usi consolidati presente nel prontuario farmaceutico regionale.

PTR aggiornato al 11/7/12 DOXORUBICINA CITRATO LIPOSOMIALE CLORIDRATO e DOXORUBICINA PEGHILATA Utilizzo esteso…. al carcinoma della mammella inizialmente non operabile o metastatico all'esordio….. Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.3, Legge 648/96. L'utilizzo è particolarmente indicato nei pazienti  con elevato rischio cardiologico. 

Caso clinico 1 (X) 14/11/12: La paziente esegue il 1° ciclo di chemioterapia con doxorubicina liposomiale + ciclofosfamide con ottima tolleranza. Prevediamo un nuovo controllo ecocardiografico dopo 3 cicli.

Caso clinico 2 (I) Generalità: Donna di anni 74, Commerciante, coniugata, 2 figli. Menarca ad 11 anni. In menopausa dall’età di 50 anni. Non familiarità oncologica. Comorbidità: diabete mellito tipo II in trattamento con antidiabetici orali.

Caso clinico 2 (II) Febbraio 1988: Mastectomia radicale sin. sec Halsted per Ca. duttale infiltrante RO +. Metastasi in 1/14 linfonodi ascellari esaminati. Seguono chemioterapia sec. schema CMF classico per 6 mesi e successiva terapia ormonale con Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa.

Caso clinico 2 (III) Ottobre 2005: esegue per dolore TC rachide L-S: lesione litica di L5 (unica sede di malattia). 0309 Novembre 2005: RT su L3-S2 (20 Gy tot.). Intraprende Anastrozolo.

Caso clinico 2 (IV) Settembre 2006: comparsa di adenopatia in sovraclaveare sin. Ottobre 2006: TC torace-addome s/c mdc: a livello mediastinico numerose tumefazioni linfonodali Ø max 2.5 cm; a livello retroperitoneale alcune tumefazioni linfonodali, soprattutto in sede paraortica sin, Ø max 1.6 cm.

Caso clinico 2 (V) Novembre 2006: Biopsia linfonodo sovraclaveare: Ca. poco differenziato compatibile con origine mammaria. ER+ 80%, PgR -, Ki 67 10%, Herceptest 2+, FISH test per erbB2 neg. passa ad Exemestane.  

Caso clinico 2 (VI) Passa a Fulvestrant 250 1 fl i.m. mensile.  Giugno 2007: TC torace-addome s/c mdc.: PD linfonodale retroperitoneale. Passa a Fulvestrant 250 1 fl i.m. mensile.   Dicembre 2007: TC torace-addome s/c mdc con finestra ossea su rachide L-S: sostanziale SD. Prosegue Fulvestrant.

Caso clinico 2 (VII) Marzo 2008: TC torace-addome: PD linfonodale a livello addominale. Sospende Fulvestrant. Si propone chemioterapia sistemica. Marzo  Giugno 2008: effettua 3 cicli di chemioterapia con Docetaxel sett (6/8 al I ciclo e poi 3/4).

Caso clinico 2 (VIII) 01 Luglio 2008: TC torace-addome: Netta PD linfonodale a livello addominale. Quadro toracico e sovraclaveare sin invariato.   18 Luglio 2008: per ricaratterizzare la malattia esegue, su nostra indicazione, laparotomia diagnostica con asportazione di linfonodo preaortico. E.I.: infiltrazione da carcinoma scarsamente differenziato CK 7+ CK 20-, p53 70%, RE+ 40 %, RPg neg., Herceptest 3+

Caso clinico 2 (IX) Agosto 2008: ecocardiogramma: FEVS 56% Dal Settembre 2008 al Settembre 2009 esegue 48 somministrazioni di Trastuzumab-Vinorelbina sett. ottenendo RP.   Dal 10 Settembre 2009 fino al Dicembre 2010 prosegue con solo Trastuzumab (settimanale fino al 01/10/09 poi trisettimanale) con stabilità di malattia. Ecocardiogrammi periodici con FEVS sempre nei limiti della norma.

Caso clinico 2 (X) Gennaio 2011: TC total body: progressione mediastinica di malattia.  

Cosa fare? Caso clinico 2 (XI) Herceptin + taxano? (precedente risposta mantenuta per circa 1 anno) Lapatinib-Capecitabina? (pz esposta a taxani ma non antracicline) Antracicline classiche? (pz anziana già esposta a Trastuzumab) Altro?

Caso clinico 2 (XII) in considerazione di: - età  Proponiamo: trattamento con doxorubicina cloridrato liposomiale peghilata in considerazione di: - età - precedente trattamento potenzialmente cardiotossico con trastuzumab. - assenza di esposizione ad antracicline neppure in fase adiuvante - nell’idea di riservare un trattamento con Lapatinib- Capecitabina a successiva PD.

Caso clinico 2 (XIII) Fino al Giugno 2011 la pz. effettua 6 cicli di terapia patendo PPE G2 con necessità di riduzione di dosi a partire dal 3° ciclo. Ottiene stabilità di malattia che mantiene sino a Marzo 2012.   Febbraio 2012: ecocardiogramma: FE 66%.

Caso clinico 2 (XIV)   Marzo 2012: TC cranio-torace-addome: PD linfonodale mediastinica. Proponiamo pertanto trattamento con Lapatinib-Capecitabina.

Caso clinico 2 (XV)   La paziente esegue il trattamento fino a luglio 2012 quando si manifestano ipertransaminasemia G2 ed iperbilirubinemia G2. 19 luglio 2012: TC torace-addome: obiettività linfonodale mediastinica migliorata; per il resto stabilità di malattia; assenza di secondarismi epatici. Markers epatitici ed autoanticorpi: negativi.

Caso clinico 2 (XVI)  23 agosto 2012: persiste ipertransaminasemia ed iperbilirubinemia G2 nonostante l’interruzione del trattamento. Ripetiamo su consiglio dei nostri gastro-enterologi markers epatitici ed autoanticorpi: ANA ed ASMA +.

Caso clinico 2 (XVII) Settembre 2012: ricovero c/o reparto internistico e terapia steroidea ad alte dosi con risoluzione del quadro clinico-laboratoristico. Ottobre 2012: TC torace-addome: stabilità di malattia. Programma: a progressione pensiamo di riprendere trastuzumab-paclitaxel.

Grazie per l’attenzione! Focus sul Carcinoma della Mammella: Ruolo delle Antracicline Chieti 11 Dicembre 2012 Grazie per l’attenzione!

ETEROGENEITA’ TUMORALE HER2

DISCORDANZA HER2 Range: 0% - 28.6%. Media: 7.7% Recidive Metastasi Rec. / Meta. Shimizu 2000 0% Tanner 2001 Gancberg 2002 7% Vincent-Salomon 4,5% Edgerton 2003 20% Regiting 2004 9,7% Gong 2005 6% Zidan 2005 14% Tapia 2007 3% Santinelli 2008 13,3% 28,6% Simmons 2009 8% Broom 2009 5,5% Liedtke 2009 13,6% Idirisinghe 2010 2% Locatelli 2010 13,9%* Amir 2010 5,4%

Studi comparativi su metastasi multiple Eterogeneita’ di HER2 in differenti siti metastatici in 3/16 (19%) pazienti Gancberg et al. Annals of Oncology 2002 Omogeneita’ di ER, PR, HER2 in differenti siti metastatici in 10 pazienti Wu et al. Clin Cancer Res 2008

DISCORDANZA HER2 ICH / SISH IHC Neg SISH Pos IHC Pos SISH Neg

Discordanza Core vs Specimen HER-2 Burge 2006 4% Wood 2007 13,4% Sutela 2008 7% Arnedos 2009 1,2 Park 2009 13,5% Tamaki 2010 10,7% Lebeau 2010 13,3% Valore Medio 9%

Shift HER-2 molto raro: < 1% (LR: 1.1%; DM: 0%) “Comparison of hormonal receptor and HER-2 status between breast primary tumours and relapsing tumours: clinical implication of progesterone receptor loss.” Bogina et al Virchows Archives 2011 Shift HER-2 molto raro: < 1% (LR: 1.1%; DM: 0%) - Utile tipizzazione con doppia metodica IHC – ISH (4 casi discordanti) Shift ER infrequente: 6.1% (LR: 5.5%; DM: 8%) Shift PR frequente: 21.4% (LR: 15.5%; DM 32%) Perdita di PR influenzata da terapia