Supportive Care in Oncology Rome, April 8, 2001 Neurological complications Paolo Aloisi U.O. Neurofisiopatologia P.O. San Salvatore ASL - L’Aquila

Modelli di continuità assistenziale Favoriscono l’integrazione tra Ospedale e Territorio; Mettono in rete (e non in conflitto o competizione) le risorse sanitarie; Facilitano l’accesso del malato ai servizi; Migliorano la qualità e l’omogeneità delle cure; Consentono la raccolta dati sulla storia naturale di malattia

Cure domiciliari Rispetto della Q of L del paziente; Umanizzazione del rapporto di cura; Riduzione del tempo di Ospedalizzazione, Riduzione del carico assistenziale per le famiglie; Riduzione dei costi a carico del SSN

Obiettivi assistenza continuativa neurologica domiciliare - Miglioramento Q of L; - Miglioramento della disabilità neurologica; - Controllo dei sintomi; Riduzione/Evitamento ricoveri inappropriati o non necessari (strumenti e suggerimenti di gestione offerti ai familiari); - Facilitazione dei decessi a casa

Sintomi Neurologici RILEVANZA DEL PROBLEMA

Cause di richiesta di intervento del neurologo nel “supportive care” a domicilio Ipertensione endocranica, gestione e controllo dell’edema cerebrale; - Epilessia: controllo e gestione crisi e terapia; Depressione, psicosi, stati confusionali con eccitamento, allucinatori o soporosi

Incidenza di sintomi neurologici nell’assistenza domiciliare Epilessia; Infezioni; Patologie del SNP (polineuropatie, mielopatie); Disturbi del sonno; Delirium, Psicosi, Ansia, depressione; Tossicità da CT; Altre

Epilessie e Stati di male epilettico ARGOMENTI Delirium Epilessie e Stati di male epilettico Importanza della DD con altre condizioni in oncologia Criteri di management

DELIRIUM

Stato confusionale-Delirium Sindrome cerebrale organica transitoria, multifattoriale, caratterizzata da compromissione acuta della sfera attentiva, cognitiva, psicomotoria e percettiva. Elevata fluttuazione dei sintomi con caratteristiche esacerbazioni notturne Presentazione clinica variabile, dall’agitazione allo stupor

PREVALENZA Alterazioni dello stato mentale in oncologia sono estremamente comuni Incidenza aumentata tra pazienti anziani e pazienti in fase di malattia avanzata 83% dei pz deceduti manifestava deficit cognitivo/comportamentale mediamente già 16 gg prima del decesso (Bruera, Pain,1992) 11

CAUSE di DELIRIUM in Oncologia Neoplasia primitiva o secondaria del SNC Complicanze non metastatiche: Encefalopatia metabolica Alterazioni idroelettroelettrolitiche Disidratazione Alterazioni ematologiche Effetti collaterali della chemioterapia Effetti collaterali di altri farmaci 12

Stato confusionale-Delirium IPOATTIVO: IPERATTIVO Caratterizzato Spesso associato da letargia ad allucinazioni 13

Fenomenologia Clinica Alterato livello di coscienza (aumentato o diminuito, spesso fluttuante),interferente con capacità attentive e cognitive, percettive e comportamentali, e con ritmo sonno veglia. Possono essere presenti movimenti involontari: mioclonie, tremore, asterixis, segni o riflessi tipici di danno corticale diffuso (riflesso del muso, prensione forzata, paratonia, etc)

DIAGNOSI DIFFERENZIALI Demenza: Esordio lento, coscienza integra, rari i movimenti involontari, le allucinazioni, l’agitazione psicomotoria Psicosi Acute: coscienza integra, assenza di movimenti involontari, deliri consapevoli e sistematizzati, EEG normale Sindromi neurologiche focali:Sindrome frontale, lesioni causa di afasia fluente, segni neurologici focali, (talora overlap di più d’una di queste condizioni).

DIAGNOSI DIFFERENZIALI Epilessia: in genere non confondibile, ma qualche tipo di crisi può essere seguita da stato confusionale protratto. Il perdurare di crisi parziali complesse o di assenze, senza recupero di coscienza, (Stato di Male Non Convulsivo- NCSM) può rappresentare un serio problema di Diagnosi Differenziale.

DIAGNOSI DIFFERENZIALI Ruolo dell’EEG: correlato allo stato clinico, fornisce informazioni sulla presenza ed entità di encefalopatia metabolica, da farmaci, tossica, comiziale, attraverso il riscontro di anomalie (pattern epilettiformi, modificazioni in frequenza ed ampiezza, ritmi rapidi) che,seppur non specifiche, sono di grande utilità nella D.D. tra Delirium, crisi comiziali e psicosi.

TRATTAMENTO del Delirium Acquisire dati anamnestici (ruolo del team) Identificare l’etiologia Trattare la condizione di acuzie Trattare il problema specifico che ha determinato il Delirium Monitorare la safety e lo stato psichico Stabilire e mantenere alleanze Educare paziente e familiari sulla malattia Provvedere alla gestione del post-Delirium

TRATTAMENTO del Delirium E’ ovviamente diverso se il Delirium è ipoattivo o iperattivo: D. ipoattivo: NO neurolettici, spesso opportuna astensione dal trattamento, farmaci che aumentano la vigilanza (Modafinil) D. Iperattivo: Neurolettici classici (aloperidolo, clorpromazina etc); Neurolettici atipici (olanzapina, risperidone, quetiapina,amisulpiride); Benzodiazepine (Midazolam, diazepam, lorazepam).

TRATTAMENTO del Delirium Se reversibile: trattamento delle cause e terapia sintomatica Se irreversibile: Solo terapia sintomatica, golden standard aloperidol: se necessario sedare il paziente: agitazione acuta 05-1 mg ogni 30 min fino a controllo dei sintomi Midazolam IV:1 max 2 mg/h in pompa in caso di metastasi cerebrali valutare l’opportunità di terapia antiedemigena

DELIRIUM Poichè spesso annuncia l’approssimarsi dell’exitus è necessario affinare in modo interdisciplinare le conoscenze e l’approccio neurologico, oncologico e di cure palliative per sostenere al meglio il paziente e la famiglia, anche ricorrendo, ove necessario, ad una sedazione “ per gestire problemi altrimenti intrattabili in prossimità della fine della vita” Cowan and Walsh, Support Care Cancer 2001

EPILESSIE e Stati di Male in Oncologia

Incidenza di Epilessia nei tumori cerebrali L’Epilessia è il sintomo più frequente nelle neoplasie cerebrali -incidenza di E all’esordio 20-40% -in progressione malattia 20-45% -in fase terminale 18% Tipo di crisi Netta, ovvia preponderanza delle crisi focali ( 75% ) rispetto alle generalizzate; non raro lo Stato di Male convulsivo o non convulsivo (10-14%), spesso “subtle” E tumorali 3,6-6% di tutte le Epilessie (in Italia circa 16.000) 23

Epilessia nei tumori cerebrali - Problema di difficile gestione per i familiari; -incidenza e sopravvivenza correlata a istotipo della neoplasia: Astrocitomi low-grade 80% Oligodendrogliomi 70% Gliomi anaplastici 35% Meningiomi 30-50% Metastasi cerebrali 20-40%

Epilessia nel paziente oncologico Crisi epilettiche come sintomo di neoplasia cerebrale primitiva o metastatica. Metastasi = maggior frequenza di crisi Gliobastomi = maggior severità del quadro EEG 2) Crisi epilettiche come complicanza di: - interventi neurochirurgici - radioterapia - chemioterapia In tutte queste situazioni cliniche è possibile l’esordio o la evoluzione delle crisi in Stato di Male Glantz MJ 2000; Vecht 2003 25

Epilessia tumorale In genere farmacoresistente: nella nostra casistica (circa 250 casi) questo dato mostra una significatività minore: sono cioè numerose le E “gestibili” ed i casi di overtreatment o di possibile sospensione della terapia. Tra le Epilessie, la forma ad etiologia tumorale va comunque posta tra le E parziali sintomatiche con prognosi negativa. 26

Epidemiologia Crisi epilettiche costituiscono una parte rilevante delle chiamate in emergenza di pazienti neurooncologici, rappresentando un situazioni di difficile gestione a domicilio, causa di ricoveri frequenti e ripetuti. In elevata percentuale (14%) si presentano con caratteri di crisi subentranti o SM Prasad K et al, Cochrane Datab. Syst.Reviews 2005 27

Epidemiologia dello Stato di Male nelle Epilessie tumorali Dati scarsi e non omogenei Riconosciuta maggior incidenza di Stato di Male nelle Epilessie oncologiche ( >>> nelle E secondarie a metastasi). Elevata incidenza di crisi (10%) non riconosciute all’esordio; (elevata % di SM non identificati in fase avanzata o terminale ) Van Breemen MS et al, Lancet Neurol 2007 28

Epidemiologia dello Stato di Male nelle Epilessie tumorali Le dimensioni del problema restano mal definite: esistono pochi studi sulla incidenza di SM nelle E tumorali primitive o secondarie, solo dati di piccole casistiche tratte da RCS su SM da tutte le possibili cause. Il fenomeno è sottostimato e ritenuto non prioritario, anche se denso di implicazioni prognostiche e terapeutiche gravi (mortalità del17-23%) Neligan A, Shorvon S, Arch Neurol 2010 Prasad K et al, Cochrane Datab. Reviews 2005 29

Modalità cliniche di presentazione dello Stato di Male in pz oncologico Stato Convulsivo Generalizzato: frequente soprattutto all’esordio, ma possibile in tutte le fasi di malattia, pur se verosimilmente a partenza focale non evidenziata. Stato Epilettico non Convulsivo: differenti condizioni epilettiche ( SNC Assenze, SNC focale semplice o complesso, SNC sequela di uno CGSE (subtle), manifestazioni parossistiche continue in corso di danno cerebrale acuto) 30

Modalità cliniche di presentazione dello Stato di Male in pz oncologico Lo SENC può essere confuso con numerose patologie: Encefalopatie dismetaboliche Amnesia globale transitoria o post-trauma Stato confusionale postcritico o vascolare Disturbi psichiatrici Intossicazioni o abuso di farmaci Per effettuare una DD è indispensabile in area critica un monitoraggio EEG di lunga durata: con un cEEG di 24-48 h è possibile diagnosticare oltre 85% di CNC o di SENC Rossetti AO and Oddo M Curr Opin in Crit Care 2010 31

EPILESSIA NEL PAZIENTE ONCOLOGICO Crisi più frequenti per localizzazione sovratentoriale (> cortico-sottocorticale) rispetto a localizzazione sottotentoriale o profonda. Maggior potenzialità epilettogena (60-95%) per neoplasie a bassa malignità e lento accrescumento (astrocitomi, oligodendrogliomi, meningiomi) rispetto ai gliomi maligni (15-25%) (Glantz M 1997)

Incidenza di metastasi cerebrali in relazione al tipo di neoplasia - Microcitoma polmonare 80%; - Altre neoplasie polmonari 25-30%; - Melanoma 50%; - Rene 5-10%; - Mammella 10-20%; - Testicoli 8-15%; - Coriocarcinoma 10-15%;

L’Epilettogenicità tumorale è funzione dell’istotipo e del pattern di crescita -negli astrocitomi infiltranti il focolaio è solitamente periferico al tumore, spesso multiplo, e può coinvolgere strutture temporo-mesiali; -la corteccia adiacente al tumore presenta modificazioni istochimiche con riduzione dei neuroni e dei recettori GABAergici (inibitori).

Epilessie farmacoresistenti Scarso accumulo intraparenchimale di AED; Il gene MDR-1 codifica la glicoproteina pg P1, che trasporta i farmaci fuori dalle cellule endoteliali della barriera ematoencefalica; la sovraespressione di tale gene sarebbe responsabile della farmacoresistenza; In pz. con E tumorale l’incremento della pg P1 potrebbe essere causato dal tumore stesso.

Epilessia nel paziente oncologico Crisi epilettiche come sintomo di neoplasia cerebrale primitiva o metastatica. Metastasi = maggior frequenza di crisi Gliobastomi = maggior severità del quadro EEG 2) Crisi epilettiche come complicanza di: - interventi neurochirurgici - radioterapia - chemioterapia Glantz MJ 2000; Vecht 2003

Obiettivi prioritari della terapia Controllo delle crisi Riduzione degli effetti collaterali Limitazione dell’ interazione tra i farmaci Parametri di valutazione N° crisi (controllo o significativa riduzione delle crisi) Quadro cognitivo ed emotivo comportamentale (presenza e peso degli effetti collaterali) Qualità della vita e miglioramento soggettivo percepito 37

Aspetti controversi nella terapia antiepilettica - Profilassi peri-operatoria; - Profilassi post-operatoria; - Profilassi pre e post-radioterapia; - Scelta dei farmaci; - Terapia nella fase terminale.

Criteri di intervento terapeutico nei pz Criteri di intervento terapeutico nei pz. oncologici a rischio epilettogeno Verificare la necessità di terapia con AED Ricondurre le politerapie ad una monoterapia Sostituire farmaci con stretto indice terapeutico o con alto rischio di interazione Sostituire farmaci con importanti effetti sedativo e/o con impatto negativo cognitivo Sostituire farmaci induttori enzimatici con farmaci non interferenti con CY P450, utilizzando di preferenza quelli ad eliminazione esclusiva o prevalentemente renale e/o con via metabolica propria (tiagabina, gabapentin, pregabalin, topiramato, levetiracetam)

Considerazioni conclusive Nel pz oncologico con Epilessia i nuovi AED sembrano doversi preferire per: Minore incidenza di interazioni farmacologiche e di effetti avversi (soprattutto sotto il profilo cognitivo) Profilo di sicurezza migliore Pari efficacia

Considerazioni conclusive E’ necessario sviluppare strategie di collaborazione tra equipes (NCH, Oncologi, Epilettologi) al fine di: Individuare casi in cui una profilassi è necessaria Utilizzare, anche preventivamente, i nuovi AED per risolvere problemi di titolazione Impostare la miglior terapia possibile per il singolo pz tenendo conto della complessità delle politerapie (Chemioterapici, oppioidi, farmaci per comorbidità) Sviluppare studi più omogenei ed in linea con EBM per verificare potenzialità, efficacia ed incidenza di SE dei singoli AED nelle specifiche patologie

GRAZIE PER L’ATTENZIONE