TOSSICITA’ EMATOLOGICA DA CHEMIOTERAPIA Prof TOSSICITA’ EMATOLOGICA DA CHEMIOTERAPIA Prof. Giovanni Brandi Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Seragnoli” Bologna

Il midollo osseo è costituto da: Riserva funzionale Ogni volta in cui sia necessario un maggior numero di cellule emopoietiche mature, il mid. rosso “si espande” occupando il mid. giallo; ciò può avvenire sino ad un massimo di 5-8 volte la produzione normale Neutrofili Linfociti I rapporti tra adipociti ed elementi della mielopoiesi variano con l’età: i primi tendono progressivamente ad aumentare, i secondi a diminuire (10% ogni decennio) Monociti Il midollo osseo è costituto da: midollo ROSSO  parenchima “nobile” dove avviene la emopoiesi (granulopoiesi, eritropoiesi e piastrinopoiesi ed in parte la linfopoiesi) midollo GIALLO  tessuto adiposo Eosinofili Basofili

Immunity 31, October 16,2009

L’emopoiesi: è un complicato sistema dove interagiscono Cellule emopoietiche Microambiente midollare fibrobasti, macrofagi, cellule endoteliali, cellule avventiziali, fibre nervose, cellule mesenchimali matrice extracellulare, collagene, glicoproteine di adesione, proteoglicani Citochine  fattori di crescita, interleuchine

Cellule emopoietiche: Le cellule mature del sangue sono destinate a vivere da poche ore a molte settimane, prima di essere sequestrate e distrutte In un giorno miliardi di cellule emopoietiche devono essere prodotte per rimpiazzare quelle distrutte Le cellule staminali emopoietiche sono 0.005-0.01% della popolazione midollare Le cellule staminali emopoietiche si AUTOMANTENGONO: ciascuna cellula si divide dando origine a due cellule figlie, una prende il posto della cellula madre, l’altra va incontro a differenziazione e maturazione Le cellule staminali più indifferenziate sono in grado di dare origine a tutti gli elementi dell’emopoiesi (linea mieloide e linea linfoide), dalla proliferazione e differenziazione di queste originano le cellule staminali multipotenti che possono essere differenziate o per la linfopoiesi o per la mielopoiesi. Dalle cellule staminali multipotenti per ulteriore restrizione differenziativa originano i progenitori commissionati per lo sviluppo di una sola linea cellulare.

automantenimento, proliferazione > proliferazione Feed-back regulation Cellula staminale emopoietica  progenitore  precursore  cellule emopoietiche mature automantenimento, proliferazione > proliferazione < differenziazione < proliferazione > differenziazione e maturazione attive e mature vengono messe in circolo 6

Microambiente midollare Non ha funzione soltanto di supporto permissivo, ma anche di regolazione. E’ l’interazione tra le cellule emopoietiche, tra cellule emopoietiche e matrice midollare, tra cellule emopoietiche e citochine che permette un corretto svolgimento dell’emopoiesi C’è una distribuzione spaziale non-random delle cellule staminali e della loro progenie nei rapporti con la struttura vascolare “Nicchie emopoietiche”: due entità anatomo-funzionali responsabili del mantenimento e proliferazione delle cellule staminali emopoietiche : la nicchia endosteale ( osteoblasti, osteoclasti e cellule mesenchimali) ed è localizzata a livello dell’ endosteo: assicura la quiescenza cinetica e l’ auto mantenimento delle cellule staminali la “nicchia vascolare”, ( cellule sinusoidali endoteliali e periciti): regola i meccanismi di maturazione e mobilizzazione in circolo delle cellule staminali emopoietiche Le cellule staminali hanno la capacità di migrare da una nicchia a l’ altra Moore KA Science, 2006 Molecole di regolazione delle due nicchie

Citochine: Possono avere una funzione di stimolazione che di inibizione dell’emopoiesi Sono classificate a seconda del livello differenziativo e del potenziale proliferativo delle loro cellule bersaglio in: fattori specifici per una linea maturativa  stimolano cellule già commissionate fattori linea- non specifici  agiscono su progenitori emopoietici fattori che inducono in ciclo cellulare progenitori più primitivi - Le diverse fasi dell’emopoiesi sono indotte dalla contemporanea presenza di diverse citochine

Emopoiesi: anziano = giovane? Beerman I. Current Opinion in Immunology, 2010

Aging: a) riduzione delle stem cells and dei progenitori linfoidi H. Geiger. Trends in immunology, 2009 CHT Aging: a) riduzione delle stem cells and dei progenitori linfoidi b) riduzione di autorinnovo delle stem cells (influenzati da fattori sistemici e del microambiente) c) fattori stressanti il DNA provocano invecchiamento delle stem cells e della nicchia d) le stem cells invecchiate aderiscono meno allo stroma e) le stem cells invecchiate si differenziano preferenzialmente nella linea mieloide a scapito della linfoide ed ematopoietica

con l’aumentare dell’età? ….e nell’uomo con l’aumentare dell’età? Controverso: se il numero delle cellule staminali aumenta o diminuisce se l’attività delle cellule staminali diminuisce il trapianto di midollo osseo umano nel topo mostra cloni con funzionalità molto eterogenea, non si sa se questo rispecchi ciò che accade nel midollo umano!!! Diversi autori concordano nel dire che: a) DIMINUISCE la produzione della linea LINFOIDE, b) AUMENTA la produzione della linea MIELOIDE (aumento anche delle possibili alterazioni genetiche ed epigenetiche e quindi dell’incidenza di sindromi mielodisplastiche) c) …..e soprattutto diminuisce la capacità di rispondere agli stress ematopoietici che sono in grado di mettere in luce i difetti dell’emopoiesi associati all’età. Ciò è dimostrato dal fatto della incremento della prevalenza dell’anemia nell’anziano nonché delle sindromi mielodisplastiche Beerman I. Currant Opinion in Immunology, 2010 Geiger H. Trends in immunology, 2009 Rothstein g , J Am Geriatr Soc, 2003

CHEMIOTERAPICI AZIONE FASE TOSSICITA’ EMATOLOGICA AGENTI ALCHILANTI (ciclofosfamide, fotemustina, dacarbazina, busulfano, tio-tepa,) Citotossici Aspecifici (Fase G1, S) Sì ANALOGHI DEL PLATINO (cispaltino, carboplatino, oxaliplatino) Aspecifici (soprattutto Fase G1) ANTIMETABOLITI (5-fluoruracile, capecitabina, gemcitabina, methotrexate, fludarabina,) Specifici (Fase S) AGENTI ANTIMICROTUBULI (vincristina, vinblastina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel) Specifici (Fase M, S, G1, G0 e anti-angiogenesi) ANTIBIOTICI ANTITUMORALI (doxorubicina, epirubicina, mitoxantrone, bleomicina, mitomicina C) Aspecifici (soprattutto Fase S precoce; azioni multiple sul DNA; blocco produzione RNA) INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI I (irinotecan, topotecan) Specifici (Fase S, G2) Si INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI II (etoposide)

Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni schemi di chemioterapia Anemia Neutropenia Trombocitopenia FEC 100 1% 25% n.d. TAC 4% 66% 2% PEB 59% (G4) 14% CMF classico 78% GemOx (pancreas) 6% 20% FOLFOX-4 (adiuvante) 41% FOLFOXIRI 3% 50% EOX 9% 28% 5% DCF 18% 82% 8% M-VAC 21% Carboplatino e paclitaxel 37% 13% Cisplatino e vinorelbina (ad.) 85% Topotecan 42% 89% 58%

Incidenza degli eventi neutropenici per ciclo: schema CMF In totale il 29% dei 422 pazienti è andato incontro ad un evento neutropenico; il 23% ha subito un ritardo della somministrazione, l’8% una riduzione della dose, il 5% una ospedalizzazione 18 16 Evento neutropenico Ospedalizzazione Ritardo Riduzione di dose 14 12 10 Pazienti (%) 8 6 4 2 Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ciclo 4 Ciclo 5 Ciclo 6 (n = 257) (n = 252) (n = 249) (n = 245) (n = 235) (n = 227) Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group. Br J Cancer 2003,

Incidenza degli eventi neutropenici per ciclo: schemi CT contenenti antracicline In totale il 28% dei pazienti è andato incontro ad un evento neutropenico; il 21% ha subito un ritardo della somministrazione, il 5.5% una riduzione della dose, l’8.5% una ospedalizzazione 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1 (n = 161) 2 (n = 159) 3 (n = 155) 4 (n = 154) 5 (n = 130) 6 (n = 124) 7 (n = 58) 8 (n = 57) 9 (n = 37) 10 (n = 38) 11 (n = 35) 12 (n = 35) Pazienti (%) Ciclo Evento neutropenico Ospedalizzazione Ritardo Riduzione di dose Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group. Br J Cancer 2003,

EGFR NILOTINIB CETUXIMAB, ERLOTINIB Bcr-Abl C-KIT IMATINIB TRANSTUZUMAB HER 2 SUNITINIB BORTEZOMIB Proteosoma BEVACIZUMAB,VEGF-TRAP RAMUCIRUMAB EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS SORAFENIB TRABECTEDINA NF-Y TC-NER

* PERCENTUALE Più ALTA IN FASE BLASTICA O ACCELERATA FARMACO MECCANISMO D’AZIONE NEOPLASIA TOSSICITA’ EMATOLOGICA (G 3-4) A N P CETUXIMAB Ac monoclonale anti-EGFR Ca. colon retto Ca. squamoso testa-collo 2.6 <1 0.9 ERLOTINIB Inibitore anti- EGFR Ca. polmone non a piccole cellule Ca. pancreas <1 < 1 <1 TRANSTUZUMAB Ac monoclonale anti-HER2 Ca. mammella Ca. gastrico IMATINIB Inibitore BCR-ABL, c-KIT, PDGFR GIST Dermatofibrosarcoma protuberans LMC Ph+, LAL Ph+, Sd. mielodisplastiche 3.4-0.7 4.1-3.4 0.7 4.4/51* 14/62* 7/58* NILOTINIB LMC Ph+ <1 <1 <1 8-23 28-37 28-37 TRABECTEDINA Inibitore della trascrizione (NF-Y) Sarcomi dei tessuti molli (Liposarcoma mixoide, Leiomiosarcoma) 13 50 13 * PERCENTUALE Più ALTA IN FASE BLASTICA O ACCELERATA

TEMSIROLIMUS EVEROLIMUS BEVACIZUMAB SUNITINIB SORAFENIB BORTEZOMIB FARMACO MECCANISMO D’AZIONE NEOPLASIA TOSSICITA’ EMATOLOGICA (G 3-4) A N P TEMSIROLIMUS Inibitore selettivo di m-TOR Ca. renale Linfoma mantellare 20 3 1 EVEROLIMUS 12 <1 1 BEVACIZUMAB Inibitore di VEGF Ca. colon rettale Ca. mammella Ca. polmone non a piccole cell 3 4 2 SUNITINIB Inibitore di multiple tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR, PDGFR, FLT3, CSF-1R, RET) GIST 6.2 10 5.7 4.6 9.4 7.7 SORAFENIB Inibitore di multiple tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR, PDGFR, FLT3, KIT, RET) e serin/treonin chinasi (Raf1, B-Raf) Epatocarcinoma 3 <1 <1 BORTEZOMIB Inibisce il proteosoma Mieloma multiplo <1 <1 23-31

BORTEZOMIB (giorni 1, 4, 8, 11/21) PIASTRINOPENIA CICLICA TRANSITORIA

Neutropenia indotta da chemioterapia (numero di neutrofili/mm3) GRADO GRAVITA’ SCALA NATIONAL CANCER INSTITUTE SCALA WHO Nessuna >2000 >1500 1 Lieve 1500-2000 1000-1500 2 Moderata 750-999 3 Severa 500-1000 500-749 4 Rischio per la vita < 500 La neutropenia raramente dà una neutropenia febbrile Il rischio per il paziente dipende dal GRADO, ma soprattutto dalla DURATA della neutropenia febbrile

Neutropenia indotta da chemioterapia La chemioterapia sopprime il sistema ematopoietico alterando i meccanismi di difesa dell’ospite: Evento comune nei pz trattati con chemioterapia - 20-40% dei pz con neoplasie solide - 50-70% dei pz con neoplasie ematologiche La DURATA ed il GRADO della neutropenia:  condizionano il rischio infettivo nei confronti di batteri e miceti  possono ritardare o richiedere la riduzione dei chemioterapici e quindi influenzare la prognosi E’ la più importante tossicità dose-limitante Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009

Neutropenia chemio-indotta ed episodi infettivi Gli episodi infettivi gravi sono in rapporto alla durata e al grado di neutropenia

Fattori di rischio per neutropenia febbrile TRATTAMENTO-CORRELATI Pregresso episodio di neutropenia severa con simili chemioterapie Tipo di chemioterapia Relative dose intensity (rdi) pianificata >80% Persistente neutropenia (<1000/mmc) o linfocitopenia Pregressi trattamenti chemioterapici Concomitante e pregressa radioterapia sul midollo osseo Mucositi Diarrea (da irinotecan, da busulfano) PAZIENTE-CORRELATO Età >65 anni Basso Performance status (ECOG>2) Scarso livello nutrizionale Ferite aperte Infezioni tessutali attive Comorbidità (malattie cardiovascolari, BPCO, malattie epatiche, diabete, anemia) PATOLOGIA- CORRELATO Invasione midollare Malattia avanzata

Fever in Neutropenic Patients Etiology in Cancer % Clinically documented 21% Unknown origin 35% Microbiologically documented 39% Non-infective origin 5% Picazo JJ. Int J Hematol 1998

Neutropenia Febbrile in Oncologia “Reduction in febrile neutropenia is an important clinical outcome that justifies the use of CSFs” Smith JCO 2006,Linee guida ASCO Il segno di infezione più frequente nel paziente neutropenico è la comparsa di febbre Si definisce NEUTROPENIA FEBBRILE (NF) la concomitanza di neutropenia G4 (N<500/ml) e la temperatura ascellare >38.5°C per una durata superiore ad un’ora E’ ancora oggi considerata una “emergenza medica” associata ad importante morbilità (38%), mortalità (11%), ed a costi elevati (circa $ 8.376/caso) Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009

Fattori di crescita mieloidi GM-CSF (granulocyte-macrophage colony- stimulating factor) G-CSF (granulocyte colony- stimulating factor): - 3 forme: Filgrastim (non glicosilato): Granulokine, Neupogen Lenograstim (glicosilato): Granocyte, Myelostim, Refludan Pegfilgrastim (filgrastim pegilato): Neulasta, Neupopeg

FILGRASTIM,LENOGRASTIM PEGFILGRASTIM - 5 mcg/kg/die (o 300 mg/die) - som: sc o ev - quando: som da 24 a 72 ore dalla fine della chemioterapia fino al raggiungimento di 1000 neutrofili/ ml dopo nadir emivita plasmatica 3-4 ore clearence renale: riduzione del 50% del dosaggio in pz in dialisi o con grave insuff. renale costo per fiala: circa 130 euro PEGFILGRASTIM - 6 mg (una singola somministrazione) - som: sc - quando: som 24-72 ore dalla fine della chemioterapia - emivita plasmatica 33 ore ha un mecc di autoregolazione in proporzione alla conta dei neutrofili clearence renale ridotta, prevale la clearence sierica che è direttamente proporzionale al numero dei neutrofili costo per fiala: circa 1480 euro

“Previous studies and guidelines have concluded that myeloid growth factors are less effective if administered on the same day as chemotherapy, delayed more than 4 days after chemotherapy, or delayed until the onset of neutropenia” ( Kuderer, meta-analysis JCO 2007) -Gerhartz HH et al. Semin Oncol 21:25-28, 1994 -ASCO reccomendations. J Clin Oncol 12:2471-2508, 1994 -Bassan R. et al Leuk Lymphoma 26:153-161, 1997 -Crawford J. Ann Oncol 8:1117-1124, 1997 -Hartmann LC et al. N Eng J Med 336:1176-1780, 1997 -Dunlop DJ et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 10:107-114, 1998 -Kaufman PA et al. Breast Cancer Res Treat 88:559, 2004 (abstr 1054) -Crawford J. J Natl Compr Canc Netw 3:540-555, 2005 -Burton C et al. Br J Cancer 94:806-813; 2006 -Lokich JJ, Am J Clin Oncol 29:361-363, 2006 -Aaspro MS et al. Eur J Cancer 42:2433-2453, 2006 -Smith TJ et al J Clin Oncol 24:3187-3205, 2006 -Crawford J. J Natl Compr Canc Netw 5:188-202, 2007

G-CSF effetti collaterali Il G-CSF è solitamente ben tollerato e la tollerabilità delle varie formulazioni è sovrapponibile Effetto collaterale più frequente: Dolore osseo dovuto ad un aumento della massa midollare (15-39%) Altri possibili effetti collaterali sono: Riacutizzazione di condizioni infiammatorie, rash cutaneo, sindrome di Sweet Modesta riduzione del numero di piastrine, aumento dei livelli sierici di LDH, dell’acido urico e della fosfatasi alcalina Il G-CSF deve essere putativamente evitato nei pz sottoposti a terapia combinata radio-chemioterapia per l’elevato rischio di piastrinopenia Linee guida AIOM 2009

G-CSF può essere utilizzato PROFILASSI PRIMARIA della Neutropenia PROFILASSI SECONDARIA della Neutropenia TERAPIA della Neutropenia Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia, ma prima della comparsa della neutropenia Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia in un paziente che ha già avuto un episodio di FN in precedente ciclo chemioterapico

PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF Rischio complessivo Valutazione del “treatment risk” Valutazione del “patient risk” Valutazione del “treatment intent” Valutazione del tipo di Chemioterapia Rischio di NF >20% 10-20% <10% -Fattori correlati al tumore (tipo del T, infiltrazione midollare, M+..) -Fattori correlati al trattamento (precedente CT o RT..) -Fattori correlati al paziente Curativa Palliativa Impatto sulla OS/QdV Rischio complessivo

Predittività individuale di Rischio di neutropenia febbrile Il rischio di neutropenia febbrile è variabile in base a numerosi parametri Due terzi dei casi si osservano dopo il primo ciclo di chemioterapia Uno studio su 3760 pazienti con varie neoplasie maligne (in gran parte carcinomi mammari) ha dimostrato che fattori indipendenti di rischio sono: Precedenti cicli di chemioterapia (P<0,001); Fosfatasi alcalina elevata (P=0.002); Bilirubina > 1 mg/dl (P=0,007); GFR < 60 ml/min (P<0,001); WBC < 5000/µl (P<0,001); Intensità di dose ≥ 85% (P<0,001) Uso concomitante di farmaci immunosoppressori (P=0,011) Chemioterapia comprendente antracicline, composti del platino, taxani, ciclofosfamide, ifosfamide, inibitori della topoisomerasi (I o II), gemcitabina, vinorelbina. L’età di per sé non è significativa in analisi multivariata (P=0,089) L’impiego profilattico di G-CSF si conferma protettivo (RR 0,12; P<0,001) Lyman GH et al Cancer 2010

17 studi Randomizzati e controllati; 3.493 pz valutati Kuderer et al, JCO 2007 17 studi Randomizzati e controllati; 3.493 pz valutati Filgastrim, Lenogastrim, Pegfilgastrim G-CSF vs NO G-CSF RR Rischio e riduzione Rischio Relativo p Mortalità legata alle infezioni 0.55 1,5 vs 2.8 = <45% p: 0.018 Mortalità precoce 0.60 3,4 vs 5,7 = <40% p: 0.002 Rischio di NF 0.54 46% p: <0.001 Relative dose-intensity a favore di G-CSF Dolori muscolo-scheletrici 10.4% vs 19.6% a sfavore di G-CSF DFS e OS Dati insufficienti Significatività solo per filgastrim Significatività filgastrim e pegfilgastrim Pegfilgastrim max efficacia (RR= 0.08)

PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF Linee Guida NCCN 2009/ EORTC 2006/ ASCO 2006/AIOM 2009 CATEGORIE DI RISCHIO USO DI G-CSF CT con rischio di NF attesa ≥ 20% Sempre Considerare l’uso di G-CSF (Sì se presenza di altri fattori di rischio) 10-20% ≤ 10% Mai (eccetto presenza di alto rischio di gravi complicanza a causa della NF)

Pegfilgrastim vs Filgrastim Incidenza di NF e Durata della Neutropenia Severa Studi di fase III Ca mammario CT: Adri-TXT Holmes et al (n=296 pts) Green et al (n=152 pts) Filgrastim 5 µg/kg/d Pegfilgrastim 100 µg/kg Pegfilgrastim 6 mg fixed dose Incidenza di NF* durante tutti i cicli 18% 9% 20% 13% Durata Media Neutropenia Severa 1.8 1.7 1.6 Senza CSF, NF 38% (Messet et al 1999) p=0.029 p=0.279 *NF: ANC < 500 (0.5 x 105/L) e febbre (≥ 38.2 °C)

Filgrastim/ Lenograstim (377 pts) Peg-f + Ciproflox (305 pts) Pegfilgrastim ± ciprofloxacin for primary prophylaxis with TAC (docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide) neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Results from the GEPARTRIO study G von Minckwitz et al. Ann Oncol 2007 Studio prospettico, non random 1257 pazienti ; TAC neoadiuvante Ciprofloxacina ( 500mgx2)gg 5-14 Filgrastim ( gg 5-10) Pegfilgrastim (gg 2) Ciprofloxacina + Pegfilgrastim Controllo Attenzione la schedula del filgastrim non è convenzionale (da+5 a+10)!!!!!!! 1256 pts (T2-T4) Studio non R Ciproflox (253 pts) Filgrastim/ Lenograstim (377 pts) Peg-f (305 pts) Peg-f + Ciproflox (305 pts) Neutropenia G4 (%) 62 58 37 34** Neutropenia febbrile (%) 22 18 7 5** p<0,01 p<0,001

2009

PROFILASSI SECONDARIA CON G-CSF Linee guida ASCO 2006/AIOM 2009 In quali pazienti? In pazienti che hanno presentato un episodio di NF complicata nella precedente CT e per i quali una riduzione della dose di chemioterapia può compromettere la sopravvivenza libera da malattia e/o la sopravvivenza globale Deve essere stato provato un vantaggio clinico del regime CT pianificato (↑DFS, ↑ OS) altrimenti la prima opzione è la riduzione di dose o il cambio di trattamento!!!!!!!!!!!!!

Pts con Neutropenia afebbrile in atto G-CSF: uso terapeutico Pts con Neutropenia afebbrile in atto In quali pazienti? Tempo di recupero dei neutrofili da 4 a 2 giorni ma non beneficio clinico ed economico in termini di: - numero e giorni di ospedalizzazione numero di infezioni impiego di antibiotici Hartmann LC; NEJM 1997 , 336; 1776-80

Pts con Neutropenia febbrile in atto JCO, june 20 , 2005 Pts E+O= HR 0.68; p= 0.1 Mortalità complessiva Pts O= HR 0.87; p= 0.6 Pts E+O= HR 0.51 p=0.05 Mortalità per infezione Pts O= HR 0.85; p= 0.7

Pts con Neutropenia febbrile in atto JCO, june 20 , 2005 HR=0.32 p<0.001 Tempo recupero neutrofili HR=0.63p<0.001 Tempo di ospedalizzazione

J. de Naurois Annals of Oncology, 2010, Linee guida NCCN,2009 Concerning : lo MASCC non considera importante la durata della neutropenia durante un episodio febbrile, nell’influenzare il decorso clinico di un paziente Il MASCC score è un indice prognostico:  MORTALITA’ < 3% se MASCC >21 MORTALITA’ > 36% se MASCC < 15

PAZIENTE CON NEUTROPENIA FEBBRILE Calcolare MASCC scoring index Ad ALTO rischio di complicazioni  Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro e.v. A BASSO rischio di complicazioni Terapia antibiotica empirica per os ( chinolonici se non usato in profilassi) - Considerare la rimozione del CVC qualora presente Condizioni cliniche paziente e comorbidità Possibili sedi di infezione (polmoni, vie urinaria, sepsi..) Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è emodicamente stabile  continuare trattamento in atto; Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è peggiorato cambiare antibiotico; Se febbre persiste > 4-6 giorni  iniziare terapia antifungina J. de Naurois Annals of Oncology,2010 Linee guida NCCN 2009

USO TERAPEUTICO DEL G-CSF Linee Guida ASCO 2006/AIOM 2009 Nutropenia afebbrile La somministrazione di CSF nei pazienti neutropenici apiretici NON è raccomandata perché non vi è evidenza di alcun beneficio clinico 2. Neutropenia febbrile - L’uso di fattori di crescita associato alle terapia antibiotica NON è raccomandato di routine nei pazienti con neutropenia febbrile L’uso di CSF può essere considerato in pazienti con fattori di rischio correlati ad un maggior tasso di mortalità in caso di neutropenia febbrile: 1) Neutropenia attesa prolungata (>10 gg) e con neutrofili < 100/mm3 2) Malattia neoplastica non controllata 3) Età > 65 anni 4) Sindrome settica 5) Polmonite 6) Necessità di ospedalizzazione

Classificazione dell’anemia (Hb g/dL) < 6.5 < 8.0-6.5 < 10-8.0 < 12-10  12 EORTC < 9.5-8.0 < 11-9.5  11 WHO 4 3 2 1 Grado U 14-18 D 12-16 < LN-10 < 10-8.0 < 8.0-6.5 < 6.5 NCI 12 10 Lieve 10 8 Moderata 8 Grave Groopman J, Itri L. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616–1634.

Va sempre tenuto conto del quadro completo Anemia neoplastica: eziologia Va sempre tenuto conto del quadro completo MALATTIA TRATTAMENTO INVASIONE CARENZE EMORRAGIE MIELOTOSSICITA' MIDOLLARE NUTRIZIONALI < PRODUZIONE > DISTRUZIONE GR GR da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif.

Anemia neoplastica: incidenza per sede 80 70 (193 centri, 1763 paz.) 60 Dal 30 al 70% 50 40 30 20 10 rene retto vescica ovaio colon osso mammella melanoma polmone stomaco tess.molli pancreas Bernardo G. et al., Rec.Progr.Med. 2001;92:580-588, modif.

Anemia nel paziente oncologico: Segni clinici e sintomi I sintomi si verificano quando la quantità di ossigeno trasportato dal sangue è inferiore alla quantità richiesta dai tessuti La gravità dei sintomi dipende dal rapidità di sviluppo dell’anemia, dalla malattia sottostostante e dalla funzionalità cardiopolmonare Sistema Nervoso Centrale Fatigue Vertigini Depressione Calo funzioni cognitive Sistema Immunitario Riduzione funzione macrofagi e cellule T Apparato cardio-respiratorio Dispnea da sforzo Tachicardia, palpitazione Ipertrofia cardiaca Rischio di insufficienza cardiaca Apparato Gastroenterico Anoressia Nausea Apparato genitale Calo libido Problemi mestruali Sistema vascolare Vasocostrizione Pallore cute, membrane e congiuntive Ludwig H, Fritz E. Semin Oncol. 1998;25(suppl 7):2–6.

Anemia ed efficacia terapeutica La ridotta ossigenazione del tumore legata all’ anemia: riduce l’ efficacia della terapia radiante e della chemioterapia. L’ipossia del tessuto neoplastico può influenzare negativamente l’attività proliferativa del tumore e la percentuale di cellule in ciclo, e di conseguenza ridurre l’efficacia di alcuni farmaci citotossici L’ipossia diminuisce l’efficacia della radioterapia in quanto previene la stabilizzazione dei radicali liberi (che causano danno al DNA), con conseguente riduzione dell’apoptosi delle cellule tumorali L’ ipossia tumorale può esaltare la neo-angiogenesi, che accresce la capacità invasiva e diffusiva della neoplasia L’ ipossia aumenta l’ instabilità genetica delle cellule tumorali e favorisce la selezione di cloni biologicamente più aggressivi.

Le opzioni terapeutiche Trasfusione EPO Pro Esperienza ampia Risposta rapida Buona tolleranza Norm. emivita GR Analogia HuEPO Contro Rischio infettivo Effetto breve Costi Euro 500/UI Euro 270/sett. da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif.

Mediamente il 67% dei pazienti oncologici sviluppa anemia Trattamento dei pazienti anemici Survey europea su oltre 15.000 pazienti oncologici Mediamente il 67% dei pazienti oncologici sviluppa anemia 18% ERITROPOIETINA Hb media ad inizio trattamento : 9.9 g/dL 60% NESSUN TRATTAMENTO 15% TRASFUSIONE Hb media ad inizio trattamento : 8.6 g/dL 7% SOLO FERRO Ludwig, Eur J Cancer 2004 Hb media ad inizio trattamento: 11.1 g/dL

Considerazioni sulle trasfusioni RBC Rischi Infezioni Sovraccarico di volume e di ferro Reazioni acute e ritardate Alloimmunizzazione Immunosoppressione Fluttuazione livelli di Hb Limitata disponibilità delle riserve di sangue Necessarie per l’ emergenza (anemia acuta) 1. Lawrence. Clin Lab Sci 2004;17:178–186 2. Balducci, Cancer 2006;106:2087–2094 3. Gardin & Fenaux Rev Clin Exp Hematol 2004;8:E3 4. NCCN Guidelines for MDS. Source: www.nccn.org 53

Erythropoiesis and erythropoietin Colony-forming cells Morphologically identifiable cells Mature cells Pluripotent stem cells BFU-E CFU-E Erythro- blasts reticulocytes Erythrocytes Cells responsive to EPO

IFN-g Erythroid Progenitor cells Apoptosis EPO Survival and differentiation IFN-g Erythroid Progenitor cells Down regulation EPO receptor Upregulation of caspases 1,3,8 Upregulation of Fas antigen (CD95) Expression of BCL-X Bcl-2 Activation of kinase 1 Activation of iron-regulatory protein Upregulation of TFR TNF-a Apoptosis EPO

Molecole Obbiettivi ESA (erythopoiesis stimulating agents) Epoetina alfa: - 10.000 UI 3 volte/sett. o 40.000 UI 1 volta/sett s.c. -Emivita: 20 h Epoetina beta: -10.000 UI 3 volte/sett. o 30.000 UI 1 volta/sett s.c. -Emivita: 28 h  Darbepoetina alfa: - 150 μg/sett. o 200 μg/ogni 2 sett. o 500 μg/ogni 3 sett s.c. -Emivita: 49-72 h AUMENTO DELL’Hb  2 g/dL NEL CORSO DEL TRATTAMENTO RIDUZIONE DEL 50% DELLE TRASFUSIONI DI RBC NORMALIZZAZIONE DELL’EMOGLOBINA MIGLIORAMENTO DELLA QoL Gordon MS. Oncologist 2002; 7 (4): 331-41

Farmacocinetica delle EPO EPO NATURALE Al-Huniti NH et al. J Pharmacol Exp Ther 2004 Cheung W et al. Eur J Clin Pharmacol 2001 EPO ALFA EPO BETA DARBEPOETINA Fujisaka Y et al. Jpn J Clin Oncol 2006 Glaspy J et al. Eur J Cancer 2005 57

Change in Mean Hb Levels * 275 pts con breast cancer o ematologici sottoposti a CHT priva di platino Littlewood (2001); Littlewood (2000) 15 p<0.001 for epoetin alfa vs placebo (full study population); statistics not done on subpopulations 14 Epoetin alfa Full study cohort* Hematologic subgroup Placebo Full study cohort* Hematologic subgroup 13 12 Hb level (g/dL) mean ± 2 SEM 11 10 9 8 Week 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Epoetin alfa in anemic patients with hematologic malignancies resulted in: Decreased transfusion requirements Increased Hb levels Improved QOL, as measured by FACT-An and CLAS Efficacy results for hematologic malignancy subgroup Similar to statistically significant (p<0.01) findings for the overall study population

EPO ottiene un aumento duraturo di Hb rispetto a trasfusione 14 Epo 12 Trasfusione 10 Hb (g/dl) 8 6 trasfusione 4 30 60 90 120 150 180 210 Giorni di trattamento Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9 Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9

Prevenire, Ridurre o Eliminare le trasfusioni ESA: Scopo del trattamento Prevenire, Ridurre o Eliminare le trasfusioni Studio di fase III, Randomizzato in doppio cieco, su 344 pz in chemioterapia e trattati con Eritropoietina α 40.000 UI/sett Pz trasfusi: 40% G. Placebo 25% G. EPO p < 0,005 Unità Trasfuse: 256 G. Placebo 127 G. EPO p < 0,0001 Witzig, 2005

ESA: Scopo del trattamento Risposta Emoglobinica Incremento di > = di 1 g/dL dopo 4 settimane di trattamento con epoetina alfa o dopo 6 settimane con darbepoetina Incremento dei valori di HB a partire dalla 4° sett. fino al termine dello studio (16 sett) in paz trattati con EPO p < 0,001 Witzig, 2005

ESA: Scopo del trattamento 3. Miglioramento della qualità di vita Studio su 4382 pazienti oncologici anemici per valutare la relazione esistente fra variazioni di HB e di QoL, misurata tramite Linear Analog Scale Assessment (LASA) Plateau Correlazione diretta fra Hb e punteggio LASA P < 0,01 Crowford, 2002 Dati confermati dalla metanalisi di Jones nel 2004 su 23 studi randomizzati e dalla Cochrane Review di Milton nel 2008

Mantenere il target vicino a 12 g/dl riduce il rischio trasfusionale Valori Hb e rischio trasfusionale (n=2185) Transfusioni in ESA CIA studies* (n=2286) *Retrospective chart review of ESA studies Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting May 10, 2007. Source: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/slides/2007-4301s2-03-Amgen Crawford.ppt#272,5,Slide 5 63

DA 200 µg Q2W ha la simile efficacia di EA 40000 U QW Glapsy J et al, JCO 2006 1209 pts, 606 in arm with DA 200 µg Q2W, 603 in arm with EA 40000 U QW DA 200 µg Q2W ha la simile efficacia di EA 40000 U QW La percentuale di pazienti con necessità di trasfusioni è stata 21% nel braccio DA e 16% in quello EA. La differenza non è stato statisticamente significativa. Più di 3/4 dei pazienti in ciascun gruppo ha raggiunto il range di Hb di 11 - 13 g/dl, il tempo mediano per il conseguimento di tale obiettivo è stato 6 settimane con DA e 5 con EA La maggior parte dei pazienti ha mantenuto il risultato durante il periodo di trattamento Non differenze nel FACT-Fatigue score

Pz neoplastici non in trattamento chemioterapico SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents) Dal 2001 è partito un filone di studi volti ad analizzare il possibile beneficio di ESA in termini di sopravvivenza Hb > = 12 g/dL Pz neoplastici non in trattamento chemioterapico 8 studi clinici controllati rilevavano un peggioramento della sopravvivenza per pazienti trattati con eritropoietina In vitro: EPOR espressi anche su cellule neoplastiche come ca, mammario, gastrointestinale, ginecologici e del tratto testa-collo (+snc + sistema immune) Acs et al. 25% di aumento del tasso di proliferazione di cellule di ca. mammario dopo somministrazione di EPO Dati non confermati su modelli animali.

SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents) Raccomandazioni riportate in scheda tecnica - 2007 Iniziare il trattamento per valori di HB < = 10 g/dL Sottoporre il paziente sintomatico alla valutazione del medico Non oltrepassare valori di HB di 12g/dL Evitare livelli di HB continuativi oltre i 12 g/dL Assicurarsi che venga utilizzata la dose di eritropoietina più bassa possibile per garantire un adeguato controllo dell’anemia e dei suoi sintomi Controllare i valori di HB per evitare valori sopra il target Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005

Metanalisi – Bennet, 2008 (38 studi clinici) SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents) Nel 2003 lo studio retrospettivo di Wun ha dimostrato che l’utilizzo di ESA in pazienti oncologici anemici aumentava il rischio di TEV di 15 volte Metanalisi – Bohlius, 2006 RR 1,67 Metanalisi – Bennet, 2008 (38 studi clinici) RR 1,57 MECCANISMO PATOGENETICO: Gawaz at al. ha dimostrato che le piastrine di pz trattati con EPO esprimono maggiori quantità di glicoproteina IIb-IIIa sulla membrana ed abbiano maggiore aggregabilità in vitro

SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents) Dati pubblicati da Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) ha messo in correlazione il livello di HB riportato negli studi analizzati con il RR di eventi tromboembolici: HB<12 RR n.n 12 = <HB<13 RR 0,70 13 = <HB<14 RR 1,71 14 = <HB<15 RR 1,92

In trattamento chemioterapico Bohlius et al. Lancet 2009; 373: 1532–42 13 900 pts con cancro , 53 trials EPO vs Controlli EPO causa un incremento stimato di mortalitò del 17% in tutti i pazienti con cancro EPO causa un incremento stimato di mortalitò del 10% in tutti i pazienti con cancro In trattamento chemioterapico

ANEMIA DOVUTA A CHEMIOTERAPIA Linee guida AIOM 2009/ESMO 2010/ASCO 2010 L’utilizzo dell’EPO è consigliato per pz con anemia (Hb < 10 g/dl) indotta da chemioterapia Da valutare in base condizioni cliniche se iniziare trattamento in pz con Hb < 11 g/dl Modifiche di dosaggio se dopo 6-8 settimane di trattamento non c’è un aumento di almeno 1 g/dl di Hb Prima di iniziare tp e se non c’è risposta al trattamento valutare l’assetto marziale, semmai associare tp marziale Non è indicata se il pz con neoplasia non sta facendo chemioterapia Non è indicata se il pz sta facendo chemioterapico ad intento curativo Riduce la necessità di trasfusioni Aumenta il rischio di eventi tromboembolici Possibile lieve aumento di mortalità complessiva

Piastrinopenia indotta da chemioterapia (numero di piastrine/mm3) GRADO GRAVITA’ Piastrine/mm3 Nessuna > 150.000 1 Lieve 75.000-150.000 2 Moderata 50.000-75.000 3 Grave 25.000-50.000 4 Rischio per la vita < 25.000 La piastrinopenia si può manifestare clinicamente con petecchie, porpora, ecchimosi, epistassi, gengivorragie, ma anche ematemesi, melena, ematuria, meno-metrorragie. Sd. emorragiche la cui gravità generalmente, è proporzionale alla riduzione del numero di piastrine. L’aferesi piastrinica è l’unico presidio terapeutico che abbiamo per la piastrinopenia indotta da chemioterapia Schiffer C A. JCO 2001 Linee guida AIOM 2009

Correlazione tra n° piastrine e sindrome emorragica Lacey JV and Penner JA Sem Thromb Hemost 1977 gravità 73

Tasso di emorragie dopo trasfusione profilattica Tutte le emorragie terapeutica Emorragie maggiori ( ematuria , melena ecc)

Slichter S. Transfus Med Rev, 2004 Schiffer C A. JCO 2001/ linee guida ASCO 2001 Quando trasfondere le PLT? La comunità scientifica si è orientata storicamente sul valore soglia di 10.000 plt/mm3. Dall’esame di questi 5 studi il valore soglia di 10.000/mm3 raggiunge un livello di evidenza 4B)

RISCHIO EMORRAGICO FATTORI CONDIZIONANTI Età del paziente Tipo di patologia responsabile della piastrinopenia Entità della piastrinopenia Durata della piastrinopenia Presenza di locus minoris resistentiae (es tumore) Febbre Associazione di coagulopatia Uso di farmaci che interferiscono con la funzione piastrinica

Trasfusione piastrinica PLT< 10.000/mm3  trasfusione profilattica di piastrine In pz neoplastici sottoposti a chemioterapia, c’ è un beneficio clinico nella profilassi con trasfusione di piastrine quando PLT< 10.000/mm3 La trasfusione profilattica deve essere considerata per valori < 20.000/mm3, in presenza di fattori che possono predisporre al sanguinamento (es. biologia del tumore, aree necrotiche nella massa tumorale, uso di FANS…) La sopravvivenza delle plt trasfuse è di circa 5 gg purchè non siano presenti fattori che provocano un rapido consumo di plt (febbre, infezioni, CID…) Effetti collaterali: febbre, reazioni allergiche, trasmissione di infezioni batteriche e virali, alloimmunizzazione, insufficienza polmonare acuta, sovraccarico circolatorio

By Liver,kidney, MO, spleen PLT/die=2 X1011 Gernsheimer T, The Oncologist, 2009

Stasi, Drug 2008

il futuro? Mimetici della TPO ROMIPLOSTIM Nplate In Italia trova attualmente indicazione per: pz con porpora trombocitopenica immunitaria idiopatica (PTI) splenectomizzati che sono refrattari ad altri trattamenti; come seconda linea in pz con PTI non splenectomizzati per controindicazioni all’intervinto chirugico; som s.c., 1volta/sett mecc.d’az: è una proteina che stimola la produzione di piastrine legando i recettori per la trombopoietina e attivando la via trascrizionale promuove la produzione delle piastrine  Effetto collaterale più frequente: cefalea, vertigini, epistassi ELTROMBOPAG Non ancora in commercio Som per os, 1 volta/die Mecc d’az: agonista del recettore per la trombopoietina non proteico stimola la megacariocitopoiesi Primi studi sull’uomo fatti in pz con piastrinopienia da epatopatia cronica e pz con PTI  Effetti collaterali: cefalea, fibrosi midollare, cataratta, complicanze tromboemboliche Kuter DJ. Lancet 2008, Cheng G. Lancet 2010

Correlazione tra Hb e fatigue Relazione tra livelli di Hb e fatigue: risultati di un’analisi multivariata Questionnaire Cause of Fatigue Correl coeffic. (r) P FACT F Age 0.51 0.012 Sex (F) 3.69 0.43 Time to Diagnosis - 0.11 0.070 Hb 6.88 <0.001 FACT An 0.49 0.032 5.03 0.34 Time to Diagnosis 0.13 0.068 8.19 <0. 001 Lind, 2002

Correggere l’anemia con ESA riduce i sintomi della fatigue Pazienti oncologici in CHT (Cochrane Library 2008) Eritropoietine a breve emivita (n= 2226) 5 studi open label 5 studi controllati con placebo Z= 8.32 P<0.0001 Minton et al., The Cochrane Library 2008

Anemia post-C: schemi con >20% G3-4 NSCLC SCLC CA MAMMARIO CA OVAIO PE CDDP+GEM CDDP+TAX CBDCA+TAX CE CBDCA+VP VIP HD-PTX CBDCA+PTX IFO PC Groopman J. Et al., JNCI 1999,91.1616-34, modif.

EMOPOIESI nell’adulto MIELOPOIESI SEDI Cranio - Avviene nel midollo osseo; - da origine a: globuli rossi, granulociti neutrofili, granulociti eosinofili, granulociti basofili, monociti, piastrine Scapole Sterno Coste Vertebre LINFOPOIESI Bacino Inizia nel midollo osseo, ma si completa nel timo e nei linfonodi; da origine a: linfociti B, linfociti T, linfociti NK Estremità prossimale delle ossa lunghe 84

L’emopoiesi in un soggetto giovane è uguale a quella in un soggetto anziano? Con l’età ci sono modifiche significative nelle condizioni cliniche dovute a cambiamenti del sistema emopoietico: la capacità adattativa del sistema emopoietico la capacità rigenerativa del midollo osseo l’eritropoiesi la progenie linfocitaria l’incidenza di anemia l’incidenza di patologie autoimmuni l’incidenza di malattie ematologiche della linea mieloide Beerman I. Current Opinion in Immunology, 2010 Geiger H. Trends in immunology, 2009 85

CONFRONTO FRA LINEE GUIDA ASCO/ASH Riduzione dose ESA quando Hb aumenti di un 1g/dL in 2 settimane o quando superi gli 11 g/dL Non si raccomanda l’impiego di ESA in pz con anemia non indotta da chemioterapici Valutazione dell’assetto marziale (TIBC, TSAT, ferritina) In pazienti in trattamento chemioterapico con Hb<12 g/dL la decisione di utilizzare immediatamente ESA oppure aspettare che i livelli di Hb scendano intorno a 10 g/dL va presa in base alle circostanze cliniche. NCCN Inizio del trattamento con ESA anche con valori di Hb < 11 g/dL Terapia marziale endovenosa in concomitanza a trattamento con ESA AIOM ESA nel paziente sintomatico con Hb fra 10 -11 g/dL ESA nell’anemia asintomatica in presenza di fattori di rischio clinici ESA non è indicato nei pazienti che ricevono trattamenti ad intento guaritivo

TERAPIA MARZIALE ESA Stimolo eritropoietico Aumento del ferro necessario al midollo Manifestazione o aggravamento di Carenza Funzionale di Ferro Ferro Corporeo Laboratorio Terapia Carenza Assoluta TSAT< 10% + Ferritina Bassa Ferro e.v Carenza Funzionale TSAT 10-20% + Ferritina nrl o  ESA + Ferro e.v Normale TSAT >20% + Ferritina nrl o  Sovraccarico TSAT >45% + Ferritina>1000 μg/L ESA

Hematologica 2001:86;504-509 88 88

Linee guida sull’uso di CSF Le linee guida danno chiare indicazioni sull’utilizzo dei CSFs: - quando non utilizzarli - tempo di somministrazione e dosi Nei pazienti con neutropenia senza febbre Nei pazienti con neutropenia febbrile senza fattori di rischio