Il Carcinoma del Colon-Retto Metastatico Ruolo degli inibitori del Recettore EGF Dott.ssa Katia Cannita U.O.C. Oncologia Medica Università degli Studi L'Aquila O n c o l Together for y L’Oncologia insieme per L*Aquila www.cinbo.org

Epidermal Growth Factor: 1962 Nel 1962 Stanley Cohen isolò e caratterizzò una proteina che determinava nei topi appena nati dentizione e apertura delle palpebre. Successivamente dimostrò che tale proyeina stimolava la proliferazione delle cellule epiteliali e la chiamò Epidermal growth factor

Successivamente Carpenter e collaboratori identificarono la presenza di proteine di membrana di 170 Kd che svolgevano funzione di specifici recettori per EGF.Solo nel 1984 medianti studi su carcinoma epidermoide e cellule placentari fu definita la sequenza dei recettori EGF.

EGFR EGFR venne riconosciuto come un recettore tirosin kinasico. Si individuo nel tempo che EGFR è strutturato con un dominio extracellulare di legame al ligando, una “single membrane spanning region” regione intramembranaria, un dominio citoplasmatico tirosin chinasico. Il legame con ligandi specifici, EGF e TGF-α, ne stimola la dimerizzazione e attiva la cascata del segnale attraverso il dominio recettoriale tirosin-chinasico, modulando vari processi cellulari, come la crescita cellulare e la proliferazione, la sopravvivenza e l’apoptosi, l’invasione, la metastatizzazione, l’angiogenesi e la chemio/radio-resistenza.

Family of Type I Receptors Tyrosine Kinases EGF TGFa AR NRG1 NRG2 NGR3 NGR4 BTC HB-EGF Ligands EGFR/HER1 HER1 HER2 HER2 HER3 HER1 HER4 HER1 P P P P P P P P P P P P P PKC PI3K Ras EGFR non è in realtà l’unico recettore conosciuto ma appartiene ad una più ampia famiglia detta recettori tirosin kinasici di tipo I. La famiglia dei recettori di tipo I delle TK consiste di 4 membri: EGFR (HER1), HER2, HER3, HER4. Comunemente tutti i membri della famiglia hanno un dominio extracellulare (extracellular ligand-binding domain) ed un dominio citoplasmatico (cytoplasmatic tyrosin kinase domain). Fattori di crescita peptidici legano come ligandi il dominio extracellulare di HER portando alla formazione di omo ed eterodimeri. La dimerizzazione stimola l’attività TK dei recettori ed innesca l’autofosforilazione dei recettori tirosinici all’interno del domain citoplasmatico. La fosforilazione innesca segnali a cascata a valle che influenzano la proliferazione cellulare, l’apoptosi, la migrazione, sopravvivenza nonché complessi processi come l’angiogenesi e la tumorigenesi. EGFR è in realtà membro di una più ampia famiglia di tirosin kinasi di tipi I che comprende non solo EGFR/HER1 ma anche HER2, HER3, HER4. I recettori HER sono ubiquitariamente espressi in vari tipi cellulari ma prevalentemente su cellule epiteliali, mesenchimali e di origine neuronale.al network di segnali sulla via HER e quindi di come agenti quali il trastuzumab, il panitumumab o cetuximab, lapatinib etc possano regolare questa via. La famiglia dei ligandi è divisa in : EGF,TGFa, amphiregulina specificamente per EGFR; B cellulina, EGF heparin binding, epiregulina per EGFR e HER4, neureguline che si dividono in base o solo HER4 (NRG3,4). La conoscenza dei meccanismi di attivazione, fosforilazione e regolazione dei segnali a valle via RAS/RAF, MAPK e l’individuazione negli anni 80 dell’overespressione di EGFR su diversi tumori epiteliali supportò l’ipotesi la disregolazione di EGFR e della via a cascata regolata potesse avere un ruolo critico nella etiologia di alcuni tumori umani.Questo portò quindi allo sviluppo (messa a punto) di una serie di anticorpi monoclonali anti EGFR . MAPK (mitogen activated protein kinase) e PI3K (phatidylynase 3 kinase). IMPORTANTE è la ridondanza nel pathway di segnali cellulari. L’inibizione singola di una TK upregola gli altri membri della famiglia. Quindi farmaci che hanno un doppio target come il lapatinib (EGFR , HER”) hanno una inibizione SINERGICA PIP2 PIP2 NFkB pTEN PDK P P Raf BAD Akt mTOR P MAPK HIF1A p27 Cyclin D1,E VEGF Survival Cell cycle progression Cell proliferation

Razionale di utilizzo  Il Cetuximab Anti-EGFR Il Cetuximab IgG1 MAb, chimerico, umano-murino, antagonista competitivo dell’EGF che blocca specificamente le interazioni EGFR-ligando, inibendo la proliferazione e sopravvivenza cellulare, la motilità cellulare, l’invasione e metastatizzazione e l’angiogenesi tumorale. Il Panitumumab . I dati promettenti ottenuti dal CET in studi preclinici determinarono una spinta ulteriore allo studio del EGFR pathway tanto che EGFR è uno dei pathway più studiato in oncologia ed attualmente cominciano a venir fuori i primi report sulle resistenze intrinseche o acquisite agli inibitori EGFR. La conoscenza dei meccanismi di attivazione, fosforilazione e regolazione dei segnali a valle via RAS/RAF, MAPK e l’individuazione negli anni 80 dell’overespressione di EGFR su diversi tumori epiteliali supportò l’ipotesi la disregolazione di EGFR e della via a cascata regolata potesse avere un ruolo critico nella etiologia di alcuni tumori umani.Questo portò quindi allo sviluppo di una serie di anticorpi monoclonali anti EGFR IgG1 MAb, completamente umano, antagonista competitivo dell’EGF che blocca specificamente le interazioni EGFR-ligando, inibendo la proliferazione e sopravvivenza cellulare, la motilità cellulare, l’invasione e metastatizzazione e l’angiogenesi tumorale. Razionale di utilizzo  Il Cetuximab

Razionale di utilizzo  Il Cetuximab Studi Preclinici in vitro: l’aggiunta del Cetuximab ad agenti citotossici o alla radioterapia induce un effetto aggiuntivo all’inibizione della crescita cellulare o all’induzione della morte cellulare nelle linee cellulari di vari tumori umani. Modelli di xenotrapianti di vari tumori umani hanno mostrato effetti antitumorali incrementati anche in vivo, quando il Cetuximab era associato a chemioterapia o a radioterapia. L’aggiunta del Cetuximab all’Irinotecan ha incrementato l’inibizione della crescita tumorale e l’efficacia in xenotrapianti di CRC umani, refrattari all’Irinotecan. Vantaggio nell’inibizione della crescita tumorale con l’aggiunta del Cetuximab all’Oxaliplatino, in xenotrapianti di CRC umani, sia sensibili che resistenti all’Oxaliplatino. I dati promettenti ottenuti dal CET in studi preclinici determinarono una spinta ulteriore allo studio del EGFR pathway tanto che EGFR è uno dei pathway più studiato in oncologia ed attualmente cominciano a venir fuori i primi report sulle resistenze intrinseche o acquisite agli inibitori EGFR. Razionale di utilizzo  Il Cetuximab

Studi clinici non randomizzati Cetuximab + Irinotecan/5-FU/FA: Efficacia Parametri Raoul et al, BMC Cancer 2009 (N. 42) Folprecht et al, Ann Oncol 2006 (N. 21) Overall response (%) CR PR SD n.v. 39 10 57 29 ORR (%) (C.I.95%) 48 (34-62) 67 (47-87) DCR (%) 87 95 Resection rate (R0) of initially unresectable metastases (%) 19 Median TTP (months) (C.I. 95%) 7.9 (5.3-12.2) 9.9 (7.9-NR) Median OS (months) 22.4 (16.5-24.9) 33 (20-NR) Due studi clinici di Fase I/II di associazione del Cetuximab con Irinotecan/5-FU/FA sono stati condotti in pazienti affetti da mCRC, esprimente l’EGFR, precedentemente non trattati per la malattia metastatica [26,27]. In entrambi gli studi, la combinazione del Cetuximab con CPT-11/5-FU/FA si è associata ad un’elevata attività, con tasso di risposte del 48% e 67% e OS mediana di 22 e 33 mesi. Un tasso di resezione R0 pari al 19% è stato raggiunto in entrambi gli studi. L’associazione è risultata, inoltre, ben tollerata. Le più comuni tossicità di grado 3-4 sono state: leucopenia, diarrea, reazioni cutanee, e nausea/vomito. Eventi cardiovascolari di grado 3-4 (compresi aritmia, insufficienza cardiaca, emorragia e tromboembolismo) sono state riportate nel 14% dei pazienti [26,27].

Studi clinici non randomizzati Cetuximab + Oxaliplatino/5-FU/FA: Efficacia Parametri Tabernero et al, JCO 2007 (N. 43) Arnold et al, Ann Oncol 2008 (N. 49) Overall response (%) CR PR SD 9 63 23 2 55 20 ORR (%) (C.I.95%) 72 (56-85) 57 (42-71) DCR (%) 95 (84-99) 78 (63-88) Resection rate (R0) of initially unresectable metastases (%) 21 19 Median PFS (months) (C.I. 95%) 12.3 (7.7-15.8) 8.1 (6.0-9.7) Median OS (months) 30 (17.8-33.8) 28.2 (14.7-NR) Due studi clinici di Fase II randomizzato e di Fase I/II di associazione del Cetuximab ad Oxaliplatino/5-FU/FA, sono stati condotti in I linea in pazienti affetti da mCRC, esprimente l’EGFR [28,29]. In entrambi gli studi l’associazione si è dimostrata molto attiva, con tassi di risposta del 72% e 57%. Il PFS mediano è stato di 12,3 e 8,1 mesi e l’OS mediana di 30 e 28,2 mesi. Questi tassi di risposte si sono associati con la resezione di metastasi inizialmente non resecabili tra il 19% e il 27% dei pazienti e con tassi di resezioni R0 del 19% e 21% [28,29]. Nello studio Acrobat, il 23% dei pazienti con malattia inizialmente non resecabile, è stato sottoposto a metastasectomia con intento curativo. Il tasso di resezioni R0 è stato del 21% [28,29]. Razionale di utilizzo  Il Cetuximab

Cetuximab: Ricerca di predittori di risposta Chung KY et al. JCO 2005 Liévre et al. Cancer Res 2006 Di Fiore et al. Br J Cancer 2007 Gli studi cliici iniziali portarono all’osservazione di Chung che non tutti i tumori che overesprimevano EGFR era sensibili al cet. Si cercò di approfondire il valore predittivo di altri membri chiave del pathway EGFR. Nel 2006 Lièvre pubblico un lavoro su 30 pazaienti affetti da CCRM trattati con CET analizzati per mutazioni su KRAS; BRAF; PIK3CA. Mutazioni di kras furono trovate su 13/30 pazienti (43%) con associata resistenza al CEt (p 0.002). Successivamente DI Fiore pubblicò un lavoro su 59 pts trattati con CET+CT chemiorefrattari , analizzati con SNaPshots e sequenza diretta di kras, che dimostrava che kras era altamente predittivo di resistenza a CET+CT (p0.001)

Terapia anti EGFR e KRAS KRAS: proteina normalmente attivata transitoriamente in risposta all’attivazione dipendente dal ligando dell’EGFR. L’attivazione di KRAS, attraverso la cascata del segnale comprendente la pathway RAF-1/MEK/MAPK, stimola la crescita cellulare e la proliferazione. Mutazioni nel gene KRAS inducono la proteina KRAS in uno stato attivato, che conduce alla proliferazione cellulare incontrollata, alla differenziazione e alla perdita dell’apoptosi, portando alla crescita, invasione e metastatizzazione tumorale. Il più frequente sito di mutazione KRAS (90%) è nel codone 12 e 13 del gene, che codifica per residui del dominio di legame del nucleotide guaninico della proteina KRAS. Tali mutazioni stabilizzano KRAS in uno stato attivo legato al GTP, impedendo l’intrinseca attività GTPasica della proteina

Il genotipo KRAS nel Carcinoma del Colon-retto metastatico Implicazioni cliniche Predittivo Prognostico Bisognava vaidare il dato su studi più ampi

Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Panitumumab vs Best Supportive Care, pretreated patients (Phase III trial), Amado et al, JCO 2008 KRAS wild-type KRAS mutant Panitumumab N. 208 BSC N. 219 ORR (%) 17 - p-value Median PFS (weeks) 12.3 7.3 7.4 HR 0.45 (0.34-0.59) 0.99 (0.73-1.36) < 0.0001 n.s. Median OS (months) 8.1 7.6 4.9 4.4 0.99 (0.75-1.29) 1.02 (0.75-1.39) Amado et al, JCO 2008

Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Cetuximab + Irinotecan/5-FU/FA: Efficacia (Van Cutsem et al, NEJM 2009) ITT KRAS wt KRAS mt Parameters FOLFIRI N. 599 Cetuximab +FOLFIRI N. 176 N. 172 N. 87 N. 105 Overall response (%) CR PR SD 0.3 38 47 0.5 46 37 43 44 1 58 31 40 36 ORR (%) (C.I. 95%) 39 (35-43) 47 (43-51) 43 (36-51) 59 (52-67) 40 (30-51) 36 (27-46) p-value 0.004 0.003 0.46 DCR (%) 85 84 87 90 86 83 Median PFS, months 8.0 (7.6-9.0) 8.9 (8.0-9.5) 8.7 (7.4-9.9) 9.9 (8.7-14.6) 8.1 (7.5-9.4) 7.6 (6.7-9.4) HR (C.I. 95%) 0.85 (0.72-0.99) 0.048 0.68 (0.50-0.94) 0.02 1.07 (0.71-1.61) 0.75 Median OS, months 18.6 (16.6-19.8) 19.9 (18.5-21.3) 21 (19.2-25.7) 24.9 (22.2-27.8) 17.7 (14.4-20.6) 17.5 (15.6-20.2) 0.93 (0.81-1.07) 0.31 0.84 (0.64-1.11) 0.22 1.03 (0.74-1.44) 0.85 Da qui lo studio più ampio ma sempre retrospettivo di Van Cutsem su pz trattati con FOLFIRI vs CET+FOLFIRI (559vs559) dimostrò che l’associazione di CEt+CT determinava una riduzione del rischio di progressione statisticamente significativa e che il vantaggio era limitato alla popolazione WT. Ciò portò gli opinion leader all’ASCO 2009 a decretare che tutti i pazienti candidati a terapia anti EGFR dovessero essere testati per mutazioni di Kras e trattati solo i wt. Van Cutsem et al, NEJM 2009

Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Cetuximab + Oxaliplatino/5-FU/FA: Efficacia (Bokemeyer et al, JCO 2009) ITT KRAS wt KRAS mt Parameters FOLFOX-4 N. 168 Cetuximab +FOLFOX-4 N. 169 N. 73 +FOLFOx-4 N. 61 N. 47 N. 52 Overall response (%) CR PR SD 0.6 35 45 1 44 40 36 41 3 57 31 4 33 52 ORR (%) 46 37 61 49 p-value 0.064 0.011 0.106 DCR (%) 81 85 78 92 Median PFS, months (C.I. 95%) 7.2 (6.0-7.8) (5.6-7.7) (5.6-7.4) 7.7 (7.1-12) 8.6 (5.5-9.5) 5.5 (4-7.4) HR (C.I. 95%) 0.93 (0.71-1.23) 0.57 (0.36-0.91) 1.83 (1.10-3.06) 0.617 0.016 0.019 16 Bokemeyer et al, JCO 2009

Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Efficacia in I linea in pazienti KRAS wt CRYSTAL (Van Cutsem et al, ASCO 2010) OPUS (Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010) FOLFIRI N.176 Cetuximab+FOLFIRI N. 172 FOLFOX-4 N. 97 Cetuximab+FOLFOX-4 N. 82 ORR (%) 39.7 57.3 34 57 p-value < 0.0001 0.0027 Median PFS (months) 8.4 9.9 7.2 8.3 HR 0.696 0.567 0.0012 0.0064 Median OS 20.0 23.5 18.5 22.8 0.796 0.855 0.0093 0.39 Van Cutsem et al, ASCO 2010, Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010

Altri predittori di risposta :….BRAF

Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo KRAS e BRAF (CRYSTAL/OPUS) KRAS wt (N. 845) KRAS wt/BRAF wt (N. 730) KRAS wt/BRAF mt (N.70) CT (N.447) Cet+CT (N.398) (N.381) (N.349) (N.38) (N.32) Median OS, Months (95% C.I.) 19.5 (17.8-21.1) 23.5 (20.7-25.7) 21.1 (19.5-23.6) 24.8 (22.1-27.0) 9.9 (5.7-13.6) 14.1 (8.8-18.5) Hazard ratio (95% C.I.) 0.81 (0.69-0.94) 0.84 (0.71-1.00) 0.62 (0.36-1.06) p 0.0062 0.0479 0.0764 Median PFS, 7.6 (7.4-8.4) 9.6 (8.9-11.3) 7.7 (7.4-9.0) 10.9 (9.2-11.9) 3.7 (2.1-7.9) 7.1 3.7-9.1) 0.66 (0.54-0.80) 0.64 (0.52-0.79) 0.67 (0.34-1.29) < 0.0001 0.2301 ORR, % 38.5 57.3 40.9 60.7 13.2 21.9 Odd ratio 2.16 (1.64-2.86) 2.27 (1.68-3.07) 1.60 (0.45-5.67) < 0.001 0.4606 Bokemeyer et al, ASCO 2010

Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo KRAS e BRAF KRAS wt (N. 179) KRAS wt/BRAF wt (N. 164) KRAS mt (N.136) FOLFOX4 (N. 97) Cet+ (N. 82) (N. 92) FOLFOX4 (N. 72) (N. 59) (N. 77) Median OS, Months (95% C.I.) 18.5 (16.4-22.6) 22.8 (19.3-25.9) 19.5 (17.0-23.8) (19.3-25.8) 17.5 (14.7-24.8) 13.4 (10.5-17.7) Hazard ratio (95% C.I.) 0.855 (0.599-1.219) 0.894 (0.615-1.301) 1.290 (0.873-1.906) p 0.39 0.56 0.20 Median PFS, 7.2 (5.6-7.4) 8.3 (7.2-12.0) (7.3-12.7) 8.6 (6.5-9.4) 5.5 (4.0-7.3) 0.567 (0.375-0.856) 0.556 (0.358-0.864) 1.720 (1.104-2.679) 0.0064 0.0083 0.0153 ORR, % 34 (25-44) 57 (46-68) 36 (26-47) 60 (48-71) 53 (39-66) (23-46) Odd ratio 2.551 (1.380-4.717) 2.649 (1.390-5.048) 0.459 (0.228-0.924) 0.0027 0.0029 0.0290 La p è Tra folfox4 e folfox+cet o tra le popolazioni? Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010

Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Panitumumab + FOLFIRI, II linea (Phase III trial) Peeters et al, JCO 2010 KRAS wild-type KRAS mutant FOLFIRI N. 294 Panitumumab+ N. 303 N. 238 N. 248 ORR (%) 10 35 14 13 p-value < 0.0001 1.0 Median PFS (months) 3.9 5.9 4.9 5.0 HR 0.73 (0.59-0.90) 0.85 (0.68-1.06) 0.004 0.14 Median OS 12.5 14.5 11.1 11.8 0.85 (0.70-1.04) 0.94 (0.76-1.15) 0.12 n.v. Peeters et al, JCO 2010

Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras PRIME Trial: Panitumumab + FOLFOX4, I linea (Phase III trial), Douillard et al, JCO 2010 KRAS wild-type KRAS mutant FOLFOX-4 N.331 Panitumumab+ N. 325 FOLFOX4 N. 219 N. 221 ORR (%) 48 55 40 p-value 0.0068 1.0 Median PFS (months) 8.0 9.6 8.8 7.3 HR 0.80 (0.66-0.97) 1.29 (1.04-1.62) 0.0234 0.02 Median OS 19.7 23.9 19.3 15.5 0.83 (0.67-1.02) 1.24 (0.98-1.57) 0.07 0.068 Douillard et al, JCO 2010

MCRC: I line treatment Evolution of activity and efficacy over 15 years ORR (%) PFS (months) OS Mono ≤ 20 5 ≤ 14 Doublet 20.0-47.0 5.9-9.0 15.1-21.5 Triplet 39.0-66.0 8.3-10.6 20.3-26.1 Bruera and Ricevuto, December ’10

Kras wt MCRC: Intensive 3-drugs chemotherapy phase II studies: activity and efficacy ORR (%) PFS (months) OS IFL+Bev (Hurwitz, The Oncologist 2009) 60 13.5 27.7 FOLFOX4 + Cet (Bokemeyer, Ann Oncol 2010) 61 7.7 n.r. FOLFIRI + Cet (Van Cutsem, NEJM 2009) 59 9.9 24.9 FOLFOX4 + Pan (Douillard, JCO 2010) 55 9.6 23.9 CT + Bev (+ Pan) (Hecht, JCO 2008) 50 (56) 9.8 (11.5) 20.7 (24.5) XelOx + Bev (+Cet) (Tol, NEJM 2009) 61.4 (50) 10.5 (10.6) 21.8 (22.4) Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; Pan, Panitumumab; CT, chemotherapy; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; n.r., not reported. Bruera and Ricevuto, December ’10

Poker Schedule (FIr-B/FOx) 5-Fluorouracil (5-FU), time flat infusion of 12h, Irinotecan (CPT-11) / Bevacizumab (BEV), Oxaliplatin (l-OHP), as I line treatment of MCRC: a fase II study. Bev 5 mg/kg Bev 5 mg/kg Bruera G et al, BMC Cancer 2010 Patients and methods  Poker Schedule (FIr-B/FOx)

Activity and efficacy data Intent-to-treat Analysis As-treated No % Enrolled patients 50 100 Evaluable patients 49 98 43 86 Objective Response Partial Response Complete Response 40 36 4 82 (CI±11) 73 8 32 84 (CI±11) 75 9 Stable Disease 2 5 Progressive Disease 7 14 12 Median Progressio-free survival, months Range Progression events 3-46+ 38 76 Median Overall Survival, months Deaths 28 3-47 56 Liver metastasectomies No/Overall patients (50) No/Patients with liver metastases (33) No/Patients with liver-only metastases (22) 13 26 39 55 Results  Activity and efficacy Bruera G et al, BMC Cancer 2010

Kras wt MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy phase II studies: activity and efficacy ORR (%) PFS (months) OS Triplet+Bev (Masi, Lancet Oncol 2010; Bruera et al submitted 2011) 82-88 13.6-14 31 Triplet+Cet (Garufi, BJC 2010) 79 14 37 Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival. Median follow up 21 mesi 27 Bruera and Ricevuto, December ’10 27

MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy, pathologic complete responses (%) FOLFOXIRI-Bev (Masi, Lancet Oncol 2010) 17 FIr-B/FOx (Bruera, BMC Cancer 2010) 15 Chrono/IFLO-Cet (Garufi, BJC 2010) 8 Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab. Bruera and Ricevuto, December ’10

MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy, liver metastasectomies Overall (%) Liver metastases Liver only 100 66 44-53 Triplet FOLFOXIRI (Falcone, JCO 2007) 15 - 36 Cet-FOLFOX6 (Folprecht, Lancet Oncol 2010) 38 Cet-FOLFIRI 30 4-Drugs FOLFOXIRI-Bevacizumab (Masi, Lancet Oncol 2010) 32 40 FIr-B/FOx (Bruera, BMC Cancer 2010) 26 39 54 Chrono/IFLO-Cetuximab (Garufi, BJC 2010) 60 Bruera and Ricevuto, December ’10

FIr-B/FOx in MCRC Kaplan-Meier survival estimate: Liver-only versus multiple metastatic sites Median PFS Liver-only 17 months Multiple metastatic sites 11 months Median OS Liver-only 44 months Multiple metastatic sites 15 months Bruera G et al, Submitted 2011

Schedula di associazione Poker (FIr-C/FOx-C) Chemioterapia con Cetuximab (Cet), Irinotecano (CPT-11), Oxaliplatino (l-OHP), 5-Fluorouracile in infusione continua di 12 ore, nel carcinoma del colon-retto metastatico. Pazienti e metodi  Schedula di associazione Poker (FIr-C/FOx-C)

Il Carcinoma del Colon-retto in fase avanzata Problematiche aperte Identificazione di fattori genetici prognostici e predittivi BRAF (5-9%) PI3K-CA (17%) p53 (40%) MLH1 loss e MSI (10-15%) Integrazione trattamenti intensivi medico e chirurgia delle metastasi Epatiche Polmonari Peritonectomia Standardizzazione di percorsi terapeutici in pazienti anziani e/o con comorbidità (55% dei pazienti)

L’Aquila…06.04.09

L’Aquila....Giulianova

The Mechanisms of Cetuximab action P HER2 HER1 HER3 HER4 Survival Cell cycle progression Cell proliferation Cyclin D1,E PI3K PIP2 PDK Akt p27 BAD NFkB PKC mTOR Raf Ras MAPK pTEN cetuximab VEGF Binds to HER1 and Increase p27 level promoting cell cycle arrest and apoptosis; Induces internalization and degradation of HER1 receptor protein; Induces HER1 down-regulation; Increase pTEN and decrease phosphorilated Akt level; Reduces angiogenesis (reduces level of VEGF); Inhibits DNA repair; Immune effects: stimulation of NK and activation of ADCC. ADCC citotossictà cellulare anticorpo dipendente. Si è visto che il trastuzumab induce apoptosi mediante un meccanismo ADCC. Le cellule NK esprimono un recettore gamma Fc che lega il domain Fc dell’anticorpo IgG1 trastuzumab, Quindi le cellule NK vengono attivate a lisare le cellule che esprimono HER2 legate al trastuzumab.

Resectability categories Non resectable > 70-80% of liver involvement; < 25% of remnant after liver resection; 6 segments involved. Potentially resectable high risk, with advanced surgery > 1 hepatic vein involved; portal vein embolization; two-stage hepatectomy necessary; intraoperative ablation necessary. Resectable high risk, with conventional surgery multiple metastases; involvement of < 4 segments. Resectable low risk, with conventional surgery single metastasis ≤ 5 cm; metastatic disease metachronous. Patients and methods  Study design

Results  Liver resectablility Distribution of pts with liver-only metastases according to resectability categories, prior and after treatment Prior treatment After treatment No. of patients (%) Non resectable 6 (27) 2 (9) Potentially resectable high risk Advanced surgery 4 (18) Resectable high risk Conventional surgery 7 (32) 8 (36) Resectable low risk 5 (23) Not evaluable - 1 (5) Results  Liver resectablility

Cumulative toxicity Results  Toxicity Patients Cycles Number 50 247 NCI-CTC Grade 1 2 3 4 Nausea (%) 23 (46) 15 (30) 3 (6) - 81 (33) 23 (9) 4 (2) Vomiting (%) 10 (20) 6 (12) 2 (4) 19 (8) 9 (4) 2 (1) Diarrhea (%) 20 (40) 12(24) 14 (28) 76 (30) 28 (11) 15 (6) Hypoalbuminemia (%) 1 (2) 1 (0.5) Constipation (%) 17 (34) 22 (9) Stomatitis/mucositis (%) 16 (32) 29 (12) 3 (1) Erythema (%) Asthenia (%) 13 (26) 48 (19) 38 (15) Neurotoxicity (%) 36(72) 5 (10) 126(51) 6 (2) Hypertension (%) 4 (8) 27 (11) Hypotension (%) Hematuria (%) Gengival recession/gengivitis (%) 7 (14) 10 (4) Rhinitis (%) 38 (76) 110(44.5) Epistaxis (%) 31 (62) 68 (27.5) HFS (%) Headache (%) Hypokalemia (%) Hypertransaminasemy (%) Hyperpigmentation (%) 14 (6) 5 (2) Fever without infection (%) 10 (4) Alopecia (%) 9 (18) 11 (4) 17 (7) 7 (3) Results  Toxicity

Cumulative toxicity Patients Cycles Number 50 247 NCI-CTC Grade 1 2 3 Anemia (%) 7 (14) 4 (8) - 16 (6) 4 (2) Leucopenia (%) 13 (26) 17 (34) 49 (20) 26(10.5) Neutropenia (%) 9 (18) 14 (28) 5 (10) 35 (14) 32 (13) 8 (3) Trhombocitopeny (%) 1 (2) 1 (0.5) Results  Toxicity

MCRC: Intensive triplet chemotherapy phase III studies: activity and efficacy ORR (%) PFS (months) OS Triplet CT 43-66 8.4-9.8 21.5-23.4 Doublet+Bev 39.0-52.0 8.3-10.6 20.4-26.1 Doublet+Cet 46-68 7.2-8.9 19.9 Abbreviation: CT, chemotherapy; Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival. Bruera and Ricevuto, December ’10