Neoadjuvant/Adjuvant Treatment of RCC MEDITERRANEAN SCHOOL OF ONCOLOGY HIGHLIGTHS IN ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA MANAGEMENT Rome February 24, 2012 Neoadjuvant/Adjuvant Treatment of RCC Giuseppe Procopio Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano

Background: Renal Cell Ca: 7,000 cases/yr in UK (increasing incidence). 8th most common cancer in men, and 14th in women in UK. M:F=2:1 75% are clear cell subtype. Risk factors: smoking; obesity; diet; acquired cystic disease; analgesics; genetics (<5%).

Terapia neoadiuvante Neoadiuvante  terapia medica sistemica in pazienti in cui il tumore primitivo è in sede e possono essere presenti o meno metastasi a distanza Pazienti con malattia localizzata o in stadio localmente avanzato Pazienti M1 alla diagnosi Quando parliamo di terapia neoadiuvante ci riferiamo a due differenti situazioni cliniche in cui il tumore primitivo è in sede e possono essere presenti o meno metastasi a distanza In this review, presurgical therapy refers to the administration of targeted therapy prior to cytoreductive surgery in mRCC, while neoadjuvant therapy should refer to the administration of targeted therapy in RCC to improve surgical resection of otherwise resectable/nonmetastatic disease. Unfortunately, this distinction is not clearly made in the current literature.

Terapia adiuvante Dopo nefrectomia totale o parziale nei pazienti senza metastasi e senza residui di malattia evidente Terapia adiuvante post metastasectomia Quando parliamo di terapia neoadiuvante ci riferiamo a due differenti situazioni cliniche in cui il tumore primitivo è in sede e possono essere presenti o meno metastasi a distanza In this review, presurgical therapy refers to the administration of targeted therapy prior to cytoreductive surgery in mRCC, while neoadjuvant therapy should refer to the administration of targeted therapy in RCC to improve surgical resection of otherwise resectable/nonmetastatic disease. Unfortunately, this distinction is not clearly made in the current literature.

Vantaggi potenziali della terapia neoadiuvante con farmaci target Malattia localizzata Riduzione del volume del tumore primario con maggiore facilità all’exeresi chirurgica e alla nefrectomia parziale) Anticipo terapeutico Valutazioni in vivo della risposta Possibilità di studi bio-molecolari “in vivo”

Grosso tumore renale polare

Grosso tumore con trombo cavale Karakiewicz PI, Eur Urol. 2008

Indicazioni a terapia neoadiuvante  3 scenari 1 Tumorectomia possibile 2 Tumorectomia non possibile 3 Metastatici alla diagnosi T1 e T2 (selezionati) No studi ?? T2-T4, N0-N2 Solo studi fase 2 Piccole serie Eps: RR, tox M1 Solo studi di Fase 2, casistiche retrospettive Quando parliamo di terapia neoadiuvante ci riferiamo a differenti situazioni cliniche in cui il tumore primitivo è in sede e possono essere presenti o meno metastasi a distanza In this review, presurgical therapy refers to the administration of targeted therapy prior to cytoreductive surgery in mRCC, while neoadjuvant therapy should refer to the administration of targeted therapy in RCC to improve surgical resection of otherwise resectable/nonmetastatic disease. Unfortunately, this distinction is not clearly made in the current literature.

Stato dell’arte Non ci sono evidenze scientifiche per sostenere l’efficacia di un trattamento neoadiuvante Finora solo dati retrospettivi, con casistiche ridotte, istotipi diversi e terapie diverse End point degli studi: Localmente avanzati  Risposte e complicanze chirurgiche Metastatici  sopravvivenza totale

Efficacia Studi di neoadiuvante con terapia target Amin 2008 9 Autore N. Casi Farmaco % Pazienti con Riduzione T primitivo Decremento Medio (range) del T primitivo Amin 2008 9 Suni/Sora 90% 12% (1-54%) Veldt 2008 17 Sunitinib 76% 12% Cowey 2010 30* Sorafenib 82% 13% (1.40%) Thomas 2009 19 53% 9% (0-24%) Bex 2009 10 60% 14% Jonash 2010 50 Beva/Beva+ Erl 52% <10% (1-30%)

Studi di neoadiuvante con terapia target Complicanze Perioperatorie Autore N. Farmaco Complicanze Perioperatorie Amin 2008 9 Suni/Sora Nessuna Veldt 2008 17 Sunitinib Non riportate Cowey 2010 30 Sorafenib 6% (deiescenza ferita, IMA) Thomas 2009 19 Suni/Sora/Beva 16% (emorragia, ascesso, deiescenza ferita) Bex 2009 10 Jonash 2010 50 Beva/Beva+Erl 2 morti (emorragia, CID e infezioni) Margulis 44 Beva/Suni/Sora 39% neoadiuvante vs 28% chirurgia upfront (p = 0.287)

Indicazioni dagli studi di fase 2 Terapia neoadiuvante fattibile Riduzione in media del 10-15% del volume del T primitivo nel 50-80% dei casi Complicanze chirurgiche che sembrano nell’ordine di quelle osservate con chirurgia upfront Risposte talvolta dissociate ed effetto imprevedibile sui trombi venosi

Neoplasie metastatiche: vantaggi potenziali della terapia neoadiuvante con farmaci target Dare subito a tutti un trattamento sistemico attivo, prima della nefrectomia Evitare di non trattare una quota di pazienti con malattia a rapido decorso dopo la chirurgia Evitare un intervento inutile nei pazienti non responsivi e a rapido decorso Possibilità di studi bio-molecolari “in vivo”

Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte E’ utile la nefrectomia prima della terapia target? C’è vantaggio a fare una terapia target pre- chirugica vs post-chirurgica? E’ utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

Nefrectomia prima di VEGF-TKis Serie retrospettiva Kaplan-Meier curve depicting overall survival from initiation of VEGF targeted therapy for 314 patients who did or did not receive cytoreductive nephrectomy. Choueiri T et al Journal of Urology, The 2011; 185:60-66

Nefrectomia prima di VEGF-TKis Serie retrospettiva KPS ≥ 80 KPS ≤ 80 Kaplan-Meier curve depicting overall survival from initiation of VEGF targeted therapy for 314 patients who did or did not receive cytoreductive nephrectomy. Choueiri T et al Journal of Urology, The 2011; 185:60-66

OS in patients with or without nephrectomy HR 0.59 (0.35 ; 0.98) p= 0.041 Procopio G et al. Exp rev Anticancer ther 2011

OS according to ECOG PS Procopio G et al. Exp rev Anticancer ther 2011 Curve Sopravvivenza per Ecog: Procopio G et al. Exp rev Anticancer ther 2011

Nefrectomia  Sunitinib CARMENA Trial NCT00930033 Importanza della nefrectomia PAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI Nefrectomia  Sunitinib 576 Pazienti PS 0-1 No precedenti terapie Sunitinib senza nefrectomia End Point: Overall Survival Sponsor: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Pfizer

Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte E’ utile la nefrectomia prima della terapia target? C’è vantaggio a fare una terapia target pre- chirurgica vs post-chirurgica? E’ utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

Trial: NCT01099423 Efficacia dei TKis pre-chirurgia PAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI Nefrectomia  Sunitinib 458 pazienti PS 0-1 Nessun pre-trattamento Sunitinib x 3  Nefrectomia End Point primario: PFS Sponsor: EORTC

Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte E’ utile la nefrectomia prima della terapia target? C’è vantaggio a fare una terapia target pre- chirugica vs post-chirurgica? E’ utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

Trial: NCT00626509 Importanza della risposta PAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI Nefrectomia  Sunitinib 110 pazienti Malattia valutabile Nessun pre-trattamento Sunitinib x 2  Nefrectomia End Point primario: Risposte Obiettive Sponsor: Gruppo Italiano Carcinoma Renale

Altri studi ongoing di neoadiuvante (fase II, non randomizzati) A Phase II Neoadjuvant Clinical Trial to Evaluate the Efficacy of Sorafenib in Metastatic Renal Cell Carcinoma NCT00126659 (M.D. Anderson Cancer Center) STUDIO COMPLETATO. Pre-operative Sorafenib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Undergoing Cytoreductive Nephrectomy NCT00480389 (Toronto) A Phase II Trial Examining Neoadjuvant Axitinib On Primary Tumor Response In Patients With Locally Advanced Clear Cell Renal Carcinoma NCT01263769 (M.D. Anderson Cancer Center). Neoadjuvant Everolimus (RAD001) for Advanced RCC Before Cytoreductive Nephrectomy, With Correlative Tumor Studies NCT00831480

In conclusione, terapia “neoadiuvante” con farmaci target Nei pazienti M0 consigliabile se: tumore esteso, difficilmente resecabile o bilaterale trials clinici Nei pazienti M1: Basso PS,volume metastasi rilevante,sedi fegato,osso,encefalo Chirurgia complessa Non è noto se è meglio prima o dopo nefrectomia oppure da sola senza nefrectomia Già dalla presente riunione potrebbero esserci persone disponibili a fare parte del network

Terapia adiuvante:

Rationale behind adjuvant therapy for renal cell cancer. Overall 5 yr survival for RCC in England and Wales: 44% 70% have localised disease on diagnosis. However, 30-50% will develop metastases after radical nephrectomy (occur at a median time of 1.3 yrs post nephrectomy)

Metastasis-free Survival after RCC Resection Leibovich et al Metastasis-free Survival after RCC Resection Leibovich et al. Cancer, 2003 Primary Tumour pT1a = 0 pT1b = 2 pT2 = 3 pT3a or worse = 4 Regional Lymph Nodes pNx or pN0 = 0 pN1 or pN2 = 2 Tumour Size <10cm = 0 >10cm = 1 Nuclear Grade 1 or 2 = 0 3 = 1 4 = 2 Histological Tumour Necrosis Present = 0 Absent = 1

Adjuvant Immunotherapy Trials in RCC Study Design N. of trials Vaccine vs Obs 2 IFN vs Obs HD IL-2 vs Obs 1 IL-2 + IFN vs Obs IL-2 + IFN + 5FU vs Obs HSPPC-96 vs Obs

Studi completati di terapia adiuvante nel RCC Trattamento N. Autore Risultato Radioterapia vs Osservazione 72 Kjaer 1987 Nessuna differenza MPA vs Osservazione 136 Pizzocaro 1987 Nessuna differenza. Cellule tumorali autologhe + BCG vs Osservazione 120 Galligioni 1996 Nessuna differenza. DFS a 5 anni: 63% nei trattati vs 72% nei controlli (P=NS) Alte dosi di IL-2 vs Osservazione 69 Clark 2003 Nessuna differenza. Recidive: 76% nei trattati vs 65% nei controlli (P=0.73) IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro 2001 Nessuna differenza. OS a 5 anni: 56.7% nei trattati vs 67.1% nei controlli (P=0.86) IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza. Sopravvivenza mediana: 5.1 anni nei trattati vs 7.4 nei controlli (p=0.90)

Studi completati di terapia adiuvante nel RCC Trattamento N. Autore Risultato Cellule tum. autologhe criopreservate vs Osservazione 558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni: 77.4% nei trattati vs 67.8% nei controlli (P=0.02) IL-2 + IFN-a + 5FU vs Osservazione 203 Atzpodien 2005 Nessuna differenza. DFS a 8 anni: 39% nei trattati vs 49% nei controlli (P=0.23) IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua 2007 Nessuna differenza. DFS a 10 anni 73% nei trattati vs 60% nei controlli (P=0.47) Heat Shock Protein Peptide Complex (HSPPC- 96) vs Osservazione 818 Wood 2008 Nessuna differenza. Recidive a 1,9 anni: 136 (37·7%) nel gruppo trattato vs 146 (39·8%) nei controlli (P=0·506).

Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine Progression Free survival Jocham et al: The Lancet 2004

Stratification Factors Randomization Scheme R A N D O M I Z T IL-2 + IFN-α N=151 N=310 Stratification Factors Stage Grading OBSERVATION N=152 35

Recurrence-Free Survival - All Patients Hazard Ratio= 0.81 (95%CI: 0.51-1.27) P=0.36 IL-2+IFNα Observation

Recurrence-Free Survival ≥2 Factors (60%) <2 Factors (40%) HR= 0.44 (0.24-0.82) P<0.01 HR= 1.81 (0.89-3.70) P=0.10 IL-2+IFNα (n=96) IL-2+IFNα (n=55) Observation (n=87) Observation (n=65) Months Months Interaction=0.24; p value=0.002 37

Studi ongoing 38

The ideal adjuvant therapy: Well tolerated. Effective. Low impact delivery. Be able to predict which patients are likely to benefit.

Tyrosine Kinase Inhibitors:Biological Rationale: Inactivation of the VHL TSG in > 60% of clear cell renal cell cancer. VHL protein normally regulates HIF (hypoxia-inducible transcription factor), and degrades it when enough O2. HIF regulates gene expression of VEGF, TGF and PDGF.

S-TRAC Accrual goal: 600 Primary endpoint: disease-free survival High-risk patients per UISS staging system: T3 N0 or NX, M0, Fuhrman’s grade ≥2, ECOG ≥1 OR T4 N0 or NX, M0, any Fuhrman’s grade, and any ECOG status Any T, N1-2, M0, any Fuhrman’s grade, and any ECOG status Sunitinib 50mg daily (4w/2w) for 1 year Randomisation Placebo for 1 year Accrual goal: 600 Primary endpoint: disease-free survival 41

ECOG 2805 (ASSURE): study design Sunitinib 50mg q.d.  4 weeks followed by rest  2 weeks for nine cycles† STRATIFICATION Tumour–node–metastases Intermediate or high risk Very high risk Histological sub-type Clear cell Non-clear cell (except collecting duct or medullary) ECOG PS 1 Surgery Laparoscopic Open Preregister* Nephrectomy Randomisation n=1,332* Sorafenib 400mg b.i.d. for nine cycles† Placebo Accrual goal: 1332 Primary endpoint: disease-free survival 42

SORCE: study design Accrual goal 1656 Primary endpoint: DFS Sorafenib 400mg b.i.d. 3 years Patients with resected RCC and at high or intermediate risk of relapse Sorafenib 400mg b.i.d. 1 year then placebo 2 years Randomisation n=1,656* Accrual goal 1656 Primary endpoint: DFS Placebo 3 years www.clinicaltrials.gov 43

PROTECT : Adiuvante Pazopanib pT2, G3 or G4, N0; or, pT3, G any, N0; or, pT4, G any, N0; or, pT any, G any, N1 Pazopanib for 1 year Randomisation Placebo for 1 year Accrual goal: 1500 Primary endpoint: disease-free survival NCT01235962 Start Ottobre 2010 44

Issue No clear evidence of benefit Inclusion criteria: mainly high risk patients (pT3, pT4 or N1-N2) Immunotherapy could be beneficial in some subgroup Effect of trial with target therapy are awaited

Metastasectomia e Terapia adiuvante

Chirurgia delle metastasi Elementi a supporto: Lungo intervallo libero dalla nefrectomia > 12 mesi; Malattia limitata sede unica (polmone o pancreas); Ottenimento di radicalità chirurgica; Malattia a basso rischio; metacrona Agevole fattibilità; Non rilevanti comorbidità Kavolius JP et al JCO 1998

Chirurgia delle metastasi Chirurgia delle metastasi: 141 pazienti Sopravvivenza globale 5 aa: 44% Il post nefrectomia >12 mesi vs. IL <12 mesi OS 5 anni: 55% vs 9% Malattia sede unica vs. malattia sedi multiple, OS 5 anni: 54% vs 29% Età < 60 vs >60, OS 5 anni: 49% vs 35% Kavolius JP et al JCO 1998

RESORT Trial :Study Design Randomized, open label, phase II study. The study will be balanced with regard to the site of disease (lung vs non-lung) number of sites (unifocal vs multifocal) Diagnosis Neph. Diagnosis Surgery * (Adv. RCC) (Metastases) (on Metastases) ----//---------------//---------------//------------------//-------------//--------//------ ↑_______↑ ↑ Neo Adj Sorafenib vs BSC (Allowed) * Elegibility Criteria: Radiological Complete Response Disease free margins histologically proven of resected surgical speciment Primary endpoint :Recurrence free survival NCT01444807.

Conclusion: Renal cell cancer incidence is rising. Currently no proven benefit for adjuvant therapies. However, good evidence for multi-targeted tyrosine kinase inhibitors in the metastatic setting. Further research into these drugs neoadjuvantly.