Mediterranean School of Oncology CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE SANDRO BARNI

La Storia La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nella pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed inoperabili. Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti con tumori operabili ma voluminosi. Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, si sta guadagnando una posizione anche nella malattia più limitata. Leggi la diapositiva

Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 13, 2003: pp 2600-2608 SPECIAL ARTICLE International Expert Panel on the Use of Primary (Preoperative) Systemic Treatment of Operable Breast Cancer: Review and Recommendations By Manfred Kaufmann, Gunter von Minckwitz, Roy Smith, Vicente Valero, Luca Gianni, Wolfgang Eiermann, Anthony Howell, Serban Dan Costa, Philippe Beuzeboc, Michael Untch, Jens-Uwe Blohmer, Hans-Peter Sinn, Rolf Sittek, Rainer Souchon, Augustinos H. Tulusan, Tanja Volm, and Hans-Jorg Senn The recommendations, of an international expert panel, for the use of primary systemic therapy in early-stage disease were published in the Journal of Clinical Oncology on July 2003. In the following slides I will summarize these recommendations.

RECOMMENDED TERMINOLOGY PST represents the use of medical therapy as the first modality of treatment for a primary malignant tumor. This strategy also has been referred to as - preoperative therapy - induction therapy - neoadjuvant therapy The term PST has been proposed as appropriate. Leggi la diapositiva

Prima generazione di Studi randomizzati (1985 -1999) ~5 293 Powles 271 Semiglazov 698 Van der Hage 5 423 Jakesz 9 390 Scholl 1,523 Fisher 10 272 Mauriac Median FU (yr) # patients 1st Author

NSABP B-18 Operable Breast Cancer Stratification • Age • Clinical Tumor Size • Clinical Nodal Status Operation AC x 4 + TAM if >50 yrs. AC x 4 Operation + TAM if >50 yrs.

NSABP B-18: Clinical and Pathologic Breast Tumor Response pCR (63 pts) 9% 36% cCR (249 pts) 4% pNon-Inv (26 pts) 23% cPR (296 pts) 43% pInv (160 pts) cSD + cPD (140 pts) 20%

NSABP B-18 Disease-Free and Overall Survival 100 80 60 P = 0.5 P = 0.8 Pts. Events Pts. Events 40 Postop 751 338 Postop 751 218 20 Preop 742 323 Preop 742 221 Year 2 4 6 8 2 4 6 8 Wolmark N: CDC, 2000

Downstaging linfonodi ascellari Correlazione altamente significativa tra risposta tumorale e stato linfonodale E’ indicata chemioterapia adiuvante per le paz. N+ ?

pCR Un Marker di Outcome?

La risposta locale si correla alla prognosi? 5 ys OS P < .005 NSABP B18, Fisher JCO 1998 Data confirmed at 8 years , Bethesda, November 2000

La risposta locale si correla alla prognosi? > pCR > DFS Bonadonna, JCO 1998

Barni el al.Oncology, 67: 40-47, 2004

LA PRIMA GENERAZIONE DI STUDI RANDOMIZZATI (1985 -1999) E’ efficace almeno come la CT adiuvante Ottiene downstage del tumore e permette, in una percentuale molto alta, una chirurgia conservativa Ottiene alcune risposte complete patologiche, che correlano con OS

ECTO Study Design A S TAM x 5 yrs* ± RT T > 2 cm Stratification: T, ER/PgR, grade S TAM x 5 yrs* ± RT B S TAM x 5 yrs* ± RT C A vs B; B vs C. End-points: disease free & overall survival * since December 2000 in ER+ve and/or PgR+ve only N = 1350 Doxorubicin AT CMF S surgery

First report of the European Cooperative Trial in Operable breast cancer (ECTO): effects of primary systemic therapy on local-regional disease 52% 81% Gianni L, ECTO Study Group ASCO 2002

Risposte complete patologiche AT  CMF (single cell-cluster <2 mm) 75 65% 50 Patients (%) 25 22% 13% pCR+pNon-Inv Invasive (single cell-cluster <2 mm) Invasive (>2 mm) Gianni L, ECTO Study Group ASCO 2003

Probabilità di ottenere una pRC Analisi Multivariata Category Odds ratio p (95%CI) ER status neg vs pos 2.2 (1.44-3.49) P=0.0004 Gianni L, ECTO Study Group ASCO 2002

Studio ECTO - Conclusioni ASCO 2002: elevata percentuale di risposte complete patologiche (22%) dopo trattamento neoadiuvante (ATCMF) con maggior probabilità di ottenere una pRC per le pz HR (-); non c’è differenza invece per età e T di partenza. ASCO 2003: Dati preliminari dimostrano una riduzione del rischio di recidiva dopo trattamento neoadiuvante (ATCMF) e chirurgia conservativa

Neoadiuvante sequenziale: Aberdeen TAX301 Prima Fase Seconda Fase Terza Fase Tutte le Pazienti (158) : CVAP x 4 Non Risposta 4 cicli di Docetaxel Tutte le Pazienti: Chirurgia Valutazione Clinica 4 cicli di Docetaxel Risposta R a n d o m 4 cicli di CVAP Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002

Aberdeen TAX301 Clinical Responses Type of surgery Breast conservation surgery: Docetaxel 67% CVAP 48% p<0.01 Type of surgery Overall response rate: Docetaxel 94% CVAP 66% P<0.001 Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002

Pathologic Complete Responses Aberdeen TAX301 Pathologic Complete Responses 34 16 Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002

Docetaxel aumenta significativamente la DFS e la OS Aberdeen TAX301 Overall Survival Disease Free Survival time (months) 60 50 40 30 20 10 Survival probability 1.0 .9 .8 .7 docetaxel CVAP p=0.05 Log Rank Test Docetaxel aumenta significativamente la DFS e la OS Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002

Conclusions Aberdeen TAX301 Patients who respond to primary CVAP chemotherapy and are randomized to further sequential docetaxel vs CVAP achieve: Higher Clinical ORR (94% vs 66%, p=0.001) Higher pCR rates (34% vs 18%, p=0.035) Higher 3 year DFS (90% vs 71%, p=0.03) Higher 3 year OS (97% vs 84%, p=0.05) Higher rates of Breast Conserving Surgery (67% vs 48%, p=0.01) Patients unresponsive to primary CVAP chemotherapy receiving further sequential docetaxel achieve: 55% Clinical ORR

Riassumendo…. Con 3 - 4 cicli di regimi tradizionali Possibilità chirurgia conservativa : 70% pCR 5 % circa Con regimi contenenti nuovi farmaci e 6-8 cicli Possibilità chirurgia conservativa : 80% pCR 15% circa Con 6-8 cicli con un regime contenente antracicline seguito da un regime efficace cross non-resistente (TAXANI) Possibilità chirurgia conservativa : 90% pCR 30% circa

Randomised trial in HER2-positive BC: trial design

In vivo chemosensitivity adapted PCT in patients with primary breast cancer GEPARTRIO STUDY TAC x 4 cCR, cPR TAC x 2 TAC x 4 Non responder R NX x 4 TAC Doc 75 mg/m2 A 50 mg/m2 Cyclo 500 mg/m2 d 1 q 22 NX VNB 25 mg/m2 d 1,8 Capec 2000 mg/m2 d 1-14,q 22 304 pts (276 operable 28 non-operable) Von Minckwitz 2003

In vivo chemosensitivity adapted PCT in patients with primary breast cancer GEPARTRIO STUDY 26.3 Neutropenia G3/4 26.2 19 pCR 25 54 45.8 cCR 2 TAC +4 NX% 2 + 4 TAC% 6 TAC% TOT% 45.8 “Response after 2 cycles can identify pts with a high or minimal change of achieving a pCR and could be used as an in vivo chemosensitivity test” Von Minckwitz 2003

GENE-EXPRESSION PROFILE IN BREAST CANCER Perou et al, Nature 2000

“….transcriptional profiling has the potential to identify a gene expression pattern in breast cancer that may lead to clinically useful predictors of pCR to T/FAC neoadjuvant therapy” J Clin Oncol,2004; 22, 2284-93

Gene profiling can predict the response to primary Selection of genes differently expressed in pCR and MRD Better predictivity profiles selected by supervised clustering analysis 74 genes selected and prospectivily tested to validate results on 21 pts treated with T/FAC 17 12 MRD 4 3 pCR expected observed Individualized gene profiling of pCR have 75% of probabiltity to predict the pCR Pusztai, ASCO 2003

Ci sono fattori predittivi di risposta alla CT ? ER-poor tumors Increased pCR (4-6 fold) High tumor/ nuclear grade Increased pCR High proliferation index Increased clinical response

Problemi non risolti della chemioterapia primaria Il valore della chirurgia e della radioterapia dopo CT La sequenza ottimale e la combinazione della CT, chirurgia, RT e CT adiuvante Il ruolo delle Targeted therapy con nuovi composti biologici Il ruolo e il timing della ormonoterapia

Ci sono schemi di trattamento da raccomandare? Sono in corso numerosi studi randomizzati con diversi schemi di CT per valutare il ruolo di regimi con taxani di regini sequenziali non-cross resistenti di regimi dose-dense

Ci sono schemi di trattamento da raccomandare? La prima generazione di studi randomizzati ha provato schemi con antracicline e lo schema AC per 4 cicli è probabilmente il piu’ usato, ma ………

Studi di nuova generazione Grandi studi per validare l’accuratezza predittiva del profilo di espressione genica E questa è specifica per un certo farmaco o per molte associazioni di farmaci ? Nuova generazione di studi: Validazione dei profili genetici Specificità delle combinazioni Trattamento ‘per la singola paziente’

Studi di nuova generazione Solo con una accuratezza molto specifica avremo a disposizione un potente strumento per un vero “tailor treatment” per il singolo paziente. Nuova generazione di studi: Validazione dei profili genetici Specificità delle combinazioni Trattamento ‘per la singola paziente’