30 Marzo 2012 La radioterapia nei tumori dell’ anziano tra vecchi dubbi e nuove certezze G. AUSILI-CEFARO Professore Ordinario Radioterapia Università “G. d’Annunzio” - CHIETI -

ENTITA’ DEL PROBLEMA I soggetti con età superiore ai 65 anni rappresentano oggi il 13% della popolazione; in Italia le stime parlano del 20% Più del 50% dei nuovi casi di tumore sono diagnosticati in pz con età superiore ai 65 anni Il cancro è la principale causa di morte nelle donne e nell’uomo con età compresa tra i 60 e gli 80 anni I 65 anni non rappresentano più l’ingresso alla età geriatrica ISTAT - Annuario Statistico Italiano Yancik RM, Sem Oncol, 2004

Popolazione con almeno 65 anni %

Cancro nel paziente anziano

Rischio relativo per cancro

Incidenza neoplasie nell’anziano Sedi più frequenti Età>75 aa 13,2 16,9 31,6 40 23,5 28,3 8,7 14,5 18,7 4,6 Uomini Donne NCI SEER Program e NPCR

DATI AIRO Nel 1993-94 il censimento della associazione eseguito nei centri di Radioterapia Italiani, evidenziò che il 30% dei pazienti aveva una età superiore ai 70 anni

RADIOTERAPIA NELL’ANZIANO Paziente Neoplasia Radioterapia Aspettativa di vita Età biologica Comorbidità Biologia Stadio Capacità evolutiva Dose Volume Tossicità

PROBLEMATICHE LEGATE AL PAZIENTE

Problematiche legate al paziente anziano ?

DEFINIZIONE DELL’ANZIANO anziano “giovane” 65-75 anni anziano “vero” 76-85 anni “grande” anziano >85 anni ETA’ BIOLOGICA NON CRONOLOGICA!

TRIAL CLINICI NELL’ANZIANO Proporzione tra i pz anziani (> 65 anni) arruolati in trial clinici rispetto al totale della popolazione americana >65 anni con tumore Talarico, L. et al. J Clin Oncol, 2004

TRIAL CLINICI NELL’ANZIANO sponsorizzati dall’NCI Non ci sono dati per gli over 80 J Clin Oncol 20:2109-2117, 2002

FATTORI LEGATI AL PAZIENTE Aspettativa di vita 70 80 90 Uomo 11 anni 6 anni 3 anni Donna 15 anni 8 anni 4 anni

Aspettativa di vita in rapporto allo stato di salute Età (anni) Aspettativa di vita(anni) (donne/uomini) Sano Moderato Malato 65 20.0/15.9 18.5/14.9 9.7/8.5 70 15.8/12.5 14.8/11.8 8.6/7.4 75 12.1/9.5 11.5/9.1 7.3/6.2 80 8.8/7.0 8.4/6.8 5.9/4.5 85 6.1/5.0 5.9/4.9 4.5/3.8 Extermann 2005

PROBLEMATICHE CHE CONDIZIONANO IL TRATTAMENTO Sindromi Geriatriche Malnutritione/ incontinenza urinaria/ deprivazione sensoriale/ stabilità posturale Politerapia Disturbi Depressivi Fragilità Riduzione funzionale età correlata Fisica Cognitiva Comorbilità Patologie Cardiovascolari Patologie Respiratorie Patologie Endocrine Disabilità: limitazioni dello stato funzionale -Attività di vita quotidiana … ed inoltre soprattutto in America: - Residenza lontana da centro RT - No Assicurazione privata Mandelblatt J, Cancer, 2000 Gennari R, Cancer, 2004 Enger SM, JCO, 2006

Comprehensive Geriatric Assessment in Older Cancer Patients Use of Comprehensive Geriatric Assessment in Older Cancer Patients Recommendations from the Task Force on CGA of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG) M Aapro, 2004

Distribuzione della co-morbidità, disabilità e sindromi geriatriche Tumore prostata n=324, età media 79.3 39 (12%) « fit » Tumore mammella n= 952, età media 76.6 251 (26.4%) « fit »

PROBLEMATICHE LEGATE AL TUMORE

RADIOBIOLOGIA I dati riguardanti la radiobiologia dei tumori dell’anziano sono scarsi e talora in contrapposizione I lavori in vitro sono di difficile esecuzione I lavori su animali hanno dato risultati non definitivi e non confermati nell’uomo Sembra comunque che la radiocurabilità dei tumori non cambi in funzione dell’età

*Accumulo di danni al DNA * Diminuzione processi di riparazione DNA PRINCIPALI CAMBIAMENTI NELL’ANZIANO L’instabilità genetica sembra essere una inevitabile conseguenza dell’invecchiamento *Accumulo di danni al DNA * Diminuzione processi di riparazione DNA Esposizione cumulativa a fattori ambientali ed insulti endogeni Ruolo dei danni ossidativi nel processo di invecchiamento

IL CANCRO E L’ANZIANO Alcuni tumori hanno comportamenti diversi con il passare dell’età Leucemia linfoide acuta e linfoma non H hanno prognosi peggiore mentre il tumore della mammella sembra essere meno “aggressivo” in età anziana Questo si spiega con molti meccanismi biologici tra cui la concentrazione di IL-6 o la presenza di recettori ormonali Lancet JE, Hematol Oncol Clin North Am, 2000 Thigpen JT, in CGO, 1998

TUMORE MAMMELLA: RELAZIONE CON FATTORI BIOLOGICI recettori estrogenici p53 bcl-2 ploidia Relazione inversa tra attività proliferativa tumorale (espressa in TLI) ed età, evidente per ogni variabile biologica 24

PROBLEMATICHE LEGATE AL TRATTAMENTO RADIANTE

RADIOTERAPIA NELL’ANZIANO Delle tre branche della Oncologia, la Radioterapia è quella che sembra essere meglio tollerata I programmi terapeutici sull’anziano non vengono spesso eseguiti e la Radioterapia è la terapia più disattesa Ausili-Cèfaro G, Crit Rev Onc Hematol, 2001 Balducci L, Elderly:Achievements of GROG, 2004 Scalliet P, Radiotherapy in the Elderly, 2004

RADIOTERAPIA E ANZIANO Diversi dati della letteratura indicano che la radioterapia sembra ben tollerata negli anziani anche over 80 Tuttavia questo è valido per pazienti in “buone” condizioni generali e senza molte comorbilità Ausili-Cèfaro G, Crit Rev Onc Hematol, 2001 Balducci L, Elderly:Achievements of GROG, 2004 Scalliet P, Radiotherapy in the Elderly, 2004

GROG STUDY Studio osservazionale del 1994 sul comportamento dei centri di radioterapia nei confronti dei tumori in età > 70 anni La raccolta dati riguardava caratteristiche inerenti paziente, neoplasia, trattamento proposto e quello eseguito Reclutati 2060 pazienti di cui: 1809 (88%) trattati con RT ± chirurgia e/o chemioterapia 251 (12%) non eseguivano RT per diversi motivi Ausili-Cèfaro G, Olmi P, Crit Rev Onc Hematol, 2001

GROG: 2060 pazienti +RT No RT 1809 (88%) 251 (12%) 31% Sola Rt 26% OIL Rt+Chir/Ch 16% No indicazione RT 43% Rt Pall 15% Rifiuto 13% Altro parere

GROG STUDY Dose totale: Dose (cGy) Rt da sola Rt+chir e/o chemio Rt palliativa Prevista 5800 5200 3700 Erogata 5700 5000 3500

Tolleranza Studio GROG ’95: 2060 paz. ETA’ 70-80 > 80 1623 437 Sesso M F 1137 923 Ca mammella 1 323 (15,7%) 186 M0 137 M+

Tolleranza Studio GROG ’95: 2060 paz. Paz M0: 186 Chirurgia : 172  116 QUAD (67,4%) Rt dopo conservativa : Dose Erogata 55,7 Gy Tossicità: Assente ( 3 paz. hanno interrotto il trattamento per alcuni giorni)

LA MODERNA RADIOTERAPIA NELL’ANZIANO Per effettuare un corretto trattamento radiante è fondamentale aumentare la dose sul target riducendola al massimo sugli organi sani Ciò è particolarmente importante per i pazienti anziani ai fini di ridurre al massimo la tossicità

Evoluzione Tecnica della Radioterapia nel corso degli anni 1D: navigazione a vista 2D: navigazione su un piano 3D: navigazione in un volume 4D: navigazione nel tempo 5D: navigazione nella biologia

1D: Radioterapia pianificata “a vista”

5D: Navigazione nella Biologia Tecniche 5D 5D: Navigazione nella Biologia

Evoluzione tecnologica della Radioterapia Acceleratore Lineare con sistema OBI-Cone Beam Acceleratore Lineare con TC incorporata Tomoterapia

PAZIENTE ANZIANO E TUMORE DELLA MAMMELLA

In all three cases the local recurrence rate was significantly higher without RT In women of 70 and over—56% of them over 75— Hughes et al. (e18, e20) found no difference in 10-year survival (63% versus 61%), which led them to consider administration of tamoxifen alone as sufficient. The other two studies showed a significant reduction in disease-free survival without RT

A total of 49,616 women age 67 years or older with stage I/II disease were included; Using the linked Surveillance, Epidemiology and End Results-Medicare data set from 1992 to 2003; Women age 80 years or older (80 to 84, 85 to 89, 90 years) with stage I/II breast cancer compared with younger women (age 67 to 79 years).

Nearly all women (98.3%) received some surgery for early stage breast cancer. Treatment with BCS -RT declined with age, particularly after age 80 Mastectomy was the most common treatment among age 80 to 84 yy

Mastectomy was the most common treatment BCS -RT declined with age, particularly after age 80

STAGE I NO RADIOTHERAPY STAGE II

SURVIVAL DEATH FOR CANCER OTHER CAUSES The risk of dying from breast cancer increased significantly with age for women age 80 years compared with younger women. The risk of dying from other causes was greater than the risk of dying from breast cancer at all ages and stages.

To Treat or Not To Treat

PARAMETRI CHE INFLUENZANO LE RECIDIVE LOCALI Dimensioni del T Margini Grading EIC Età

è possibile omettere la RT nelle pazienti anziane? Analisi retrospettive di fattori di rischio suggeriscono che le pazienti anziane hanno un minor rischio di recidiva locale Età Rischio di recidiva locale QUAD QUART ≤45 anni 43% 9% 46-55 20% 6% 56-65 12% 2% ≥66 4% Trial Milano III

1901 pz Komoike Y, Cancer 2006

La radioterapia può essere omessa? 9422 paz No beneficio RT Beneficio RT No beneficio RT Beneficio RT Vincent V-H, J Natl Cancer Inst 2004

BOOST SI O NO? EORTC Trial 22881/10882 5318 pazienti con early breast cancer (stadio I, II), margini negativi RISULTATI No differenze nella % di metastasi e SVV globale a 5 anni EFFETTI COLLATERALI DEL BOOST No differenza significativa nel grado di fibrosi Risultato cosmetico dopo 3 anni di follow up: il boost ha impatto negativo, ma limitato CONTROLLO LOCALE Percentuale di RL a 5 anni: 4.3% vs 7.3% (p=0.001) Bartelink H, N Eng J Med 2001 53

Nelle pz >60 anni la RL è ridotta dal 4% al 2.5% Inoltre, nell’EORTC Trial si evidenzia che: Nelle pz >60 anni la RL è ridotta dal 4% al 2.5% Quindi, la riduzione assoluta del rischio di RL dopo Boost di RT è circa 10 volte maggiore nelle pz giovani 54

<40 anni NO BOOST= RL a 5 anni 19.3% Con l’aumentare dell’età diminuisce sia il tasso di RL, sia la differenza di tasso di RL tra i due gruppi (boost/no boost) <40 anni NO BOOST= RL a 5 anni 19.3% BOOST= differenza 9.8% >60 anni= differenza 1.9% Antonini N Rad Oncol 2007

Quindi, è possibile selezionare pazienti che possono evitare la RT? In tutte le categorie prognostiche la RT dopo chirurgia conservativa riduce il rischio di ricadute locali La RT dopo BCS rimane la opzione standard La omissione della RT può essere proposta come opzione alternativa nell’età “avanzata” con fattori prognostici favorevoli (T1, N0, ER+, G1-2, EIC -, margini chirurgici negativi) 56

Dati SEER 1983-1992 Età RT No RT N° % RL N° % RL < 70 14.160 5.6% 3.801 11% 70-74 2.090 6% 952 14% 75-79 1.448 7% 1.066 12% 80-84 650 1.131 85+ 249 10% 1.507 Joslyn IJROBP 1999, 44: 821-26

E’ possibile ridurre il numero di sedute di Radioterapia per le pazienti anziane?

FRAZIONAMENTI NON CONVENZIONALI studio frazioni risultati tox Fujii et al. Breast Cancer 2008 42.5-47.8 Gy in 16-20 fr 4-yr overall survival= 94.9% 4-yr controllo locale= 99% 89% dermatiti 6% polmoniti Yarnold et al. Radiother Oncolol 2005 50 Gy (2.0) in 25 fr vs 39 (3.0) vs 42.9 Gy (3.3 Risultati cosmetici sono stati 39.6 % 30.3% e 45.7% Fehlauer et al. Strahlenther Onkol 2005 22 gg (fr 2.5 Gy to 55 Gy, 4x/w) vs convenzionale (28 gg, 2.0 Gy to 55 Gy, 5x/w) Cosmesi buona in 75% vs 93% Dolore (18% vs.11%),fibrosi (57% vs. 16%), telangiectasie (22% vs. 3%) Owen et al. Lancet Oncol 2006 50 Gy in 25 fr 39 Gy in 13 fr or 42.9 Gy in 13 fr LR 10 yr=12.1% 14.8% 9.6% 59 59

FRAZIONAMENTI NON CONVENZIONALI Rappresentano una opzione terapeutica per il paziente anziano RT accelerata in 2 gruppi di pazienti (<70 e >70 anni) Risultati: stesso controllo loco-regionale, stessa SVV e stessa tox acuta e tardiva nei due gruppi Ca mammella = RT ipofrazionata (una sola dose di 6.5 Gy/sett x 6 sett) con buona tolleranza e controllo locale del 81-96% Maher, IJROBP, 1995 Ca mammella = RT 180 cGyX2 volte al dì x 10 Ottimo controllo locale e tolleranza Allal, Cancer, 2000 Ausili Cèfaro G, Rays, 2002

NOSTRA ESPERIENZA (anziano e neoplasia mammella) Presso “l’U.O. di Radioterapia” di Chieti sono state valutate retrospettivamente dal 1997 al 2005, 1903 pazienti affette da neoplasia mammaria 1659 sono state trattate con chirurgia conservativa seguita da radioterapia e 244 trattate con chirurgia demolitiva seguita da radioterapia

DONNA ANZIANA E RT: NOSTRA ESPERIENZA Delle 1903 donne trattate 300 erano over 70 249 sottoposte a QUAD e 51 sottoposte a mastectomia Le over 70 erano così duddivise per età:

La terapia sistemica utilizzata per le 300 donne over 70 è stata:

Tasso recidiva LR 3.7% Metastasi 37/300 osso 29.7% encefalo 0.3% fegato 0.5% multiple 69.5% OS 88.5% a 5 anni 74.9% a 8 anni

DOSE TOTALE PRESCRITTA 50 Gy + 10 Gy di Boost in caso di chirurgia conservativa o 54 Gy se EIC 50 Gy su parete toracica se chirurgia demoltiva 96% delle pazienti ricevevano la dose prescritta

TOLLERANZA AL TRATTAMENTO Tossicità acuta (RTOG) 35 pazienti (11.6%) tossicità cutanea G1 15 pazienti (5%) tossicità cutanea G2 2 pazienti tossicità cutanea G3

CONCLUSIONI (1) Molto è stato fatto ma molto resta da fare Necessari studi prospettici e mirati sul trattamento degli anziani Indispensabile collaborazione con i Geriatri e realizzazione di score di facile esecuzione per valutare la possibilità del paziente a tollerare il trattamento

CONCLUSIONI (2) La sensibilità dei tumori e la radiocurabilità non sembra essere influenzata dall’età La tossicità può essere diversa rispetto ai soggetti più giovani La moderna Radioterapia ha permesso di dare pi dose al target e meno ai tessuti sani migliorando la tossicità Molto abbiamo imparato dai pazienti anziani che stanno bene ma poco o nulla sappiamo dei pazienti che hanno problemi