Stato dell’arte nel trattamento adjuvante del carcinoma del colon Mediterranean School of Oncology Roma 22.5.2010 Prof. Enrico Cortesi SAPIENZA Università di Roma - Oncologia Medica B

Stato dell’arte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante Focus sul paziente in stadio III Quando fare CT? Focus sul paziente in stadio II Studi di riferimento Ruolo della monoterapia Programma della presentazione CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni.

Stato dell’arte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante Focus sul paziente in stadio III Quando fare CT? Focus sul paziente in stadio II Studi di riferimento Ruolo della monoterapia Programma della presentazione CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni.

Stadio III

Pazienti in stadio III Irinotecano non attivo su malattia microscopica Quali farmaci nella terapia adiuvante? FLUOROPIRIMIDINE farmaco cardine Irinotecano in TERAPIA ADIUVANTE stage III PETACC 3 ASCO 05 LV FU + IRI  NEG stage III CALGB 89803 JCO 07 LVFU vs IFL  NEG stage III HR ACCORD-02 ASCO 05 LV FU + IRI  NEG Diamo per scontato che la CT sia meglio della sola chirurgia: studi anni 90 dimostrano una riduzione del tasso di mortalità del 33% con utilizzo di 5-FU e levamisolo vs sola chir. (No diapo su questo) Bolo o IC pari efficacia, ma IC molto meno tossica. Cosa associare al fluorouracile? 3 studi negativi su utilizzo di cpt11 in adiuvante. Varie ipotesi su motivi: insuff effetto additivo fra cpt11 e fluoro; differenti caratteristiche biologiche fra malattia residua microscopica e malattia metastatica macroscopica (Haller, ASCO 05; Saltz, ASCO 05) Irinotecano non attivo su malattia microscopica Sobrero ASCO Highlights 08

Quali farmaci nella terapia adiuvante? OXALIPLATINO (MOSAIC Study) Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? OXALIPLATINO (MOSAIC Study) Ad oggi standard è FOLFOX: MOSAIC, oppure Xelox (Schomll) MOSAIC: diapo su disegno dello studio e risultato.

Quali farmaci nella terapia adiuvante? OXALIPLATINO (MOSAIC Study) Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? OXALIPLATINO (MOSAIC Study) L’aggiunta di Oxaliplatino al 5-FU determina un incremento statisticamente significativo della DFS nei pz in stadio III. Risultati MOSAIC: 23% di riduzione del rischio di ripresa di malattia con oxali. Probabilità di DSF a 3aa: 78.2% vs 72.9% in tutta la popolazione, 72.2% vs 65.3 % nel III stadio a favore del braccio con oxali ------------------------- At 6 years: non-significant trend for improvement in OS with FOLFOX4 vs LV5FU2 in patients with stage II/III colon cancer (2.6% difference) Final OS at 6 years of follow-up consistent with earlier results: benefit only for patients with stage III disease (4.2% difference)

Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA (X-ACT Study) Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA (X-ACT Study) Studio X-ACT: Xeloda vs 5-FU in monoterapia (ma con 5-FU in bolo, che non si usa in pratica clinica perché più tossico dell ‘IC) nel III stadio Disegno dello studio e obiettivi

Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA (X-ACT Study) Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA (X-ACT Study) Conclusioni dello studio X-ACT: xeloda in monoterapia nello stadio III adiuvante è alternativa valida a 5-FU: equivalente in termini di efficacia (anzi c’è trend di miglioramento della OS a 5aa) e molto meglio tollerata

Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study) NO16968: studio multicentrico randomizzato. fase III, confronta xelox a fluoro in monoterapia (in bolo) in stadio III adiuvante. Razionale: Fluoropirimidine in adiuvante stadio III migliorano DFS e OS (studi anni 90) x-act dimostra equivalenza di efficacia fra xeloda e 5-fu in adiuvante stadio III in monoterapia Mosaic e NSABP C-07(FLOX vs FULV) dimostrano miglior DFS quando si aggiunge oxali a 5-fu  End point primario: dimostrare miglior DFS con Xelox vs solo fluoro

Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study) La capecitabina può sostituire l’infusione del 5fluorouracile nella combinazione con oxaliplatino. Ottiene infatti gli stessi risultati in termini di tempo libero da malattia e sopravvivenza. Vi è un vantaggio per i pazienti perché non è necessario il catetere venoso centrale e vi è un numero minore di accessi ospedalieri: 8 verso 12. Risultati: 1. XELOX significantly improves DFS and RFS compared with bolus 5-FU/LV

Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study) Risultati 2. XELOX significantly improves DFS and RFS compared with bolus 5-FU/LV 3. trend to improved OS with XELOX; follow-up ongoing

Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study) RISULTATI 3bis. trend to improved OS with XELOX; follow-up ongoing. OS sovrapponibile a FOLFOX (MOSAIC)

Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study) Manegevolezza di XELOX  indicato nel pz anziano o nel pz con comorbidità, soggetti nei quali la neutropenia o le mucositi risulterebbero più pericolose, nonché causa di ospedalizzazioni per terapie specifiche e di supporto. Per quanto riguarda la safety: minor incidenza di neutropenia e NF, nonché di stomatiti, con xelox  maggior manegevolezza e più indicato nel pz anziano o nel pz con comorbidità, soggetti nei quali la neutropenia o le mucositi risulterebbero più pericolose, e fonte di ospedalizzazioni per terapie specifiche e supporti. Se facciamo cross-comparison con MOSAIC: comunque vantaggio nell’utilizzo di XELOX in termini di safety

Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study) RISULTATI  SICUREZZA e COSTI Ease of administration - Favourable safety profile fewer study visits, no pumps or catheters

Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study) Conclusioni… NB se analizziamo bene i dati sulla sicurezza… vd diapo successiva (ok per neutropenia ma attenzione alla HFS!)

X-ACT e NO16968  Alcune riflessioni: Pazienti in stadio III X-ACT e NO16968  Alcune riflessioni: Capecitabina viene confrontata con 5-FU in bolo anziché con regimi (mono o plichemio) in cui il 5-FU venga utilizzato in ICP, come da standard. Nello studio NO16968, XELOX viene confrontato con il solo 5-FU (in bolo) anziché con FOLFOX. risposta alla 1° obiezione: Il bolo di 5-FU/LV era lo standard of care al momento del disegno dello studio NO16968 (XELOXA) Risposta in merito all’efficacia Il bolo e l’infusione di 5-FU/LV hanno dimostrato uguale efficacia1–3 Poon et al. J Clin Oncol 1989; 2. André et al. J Clin Oncol 2003 3. Poplin et al. J Clin Oncol 2005; risposta alla 2° obiezione: XELOX vs FOLFOX: l’equivalenza è GIA’ STATA DIMOSTRATA ampiamente nel setting metastatico1,2 Xeloda in monoterapia è superiore a 5-FU/LV , nel setting adiuvante3 Al momento del disegno dello studio, il 5-FU era il trattamento standard in questo setting di pazienti E’ possibile effettuare un confronto incrociato (cross trial comparison) dei dati dei soli pazienti di stadio III degli studi NO16968 (XELOXA) e MOSAIC Gli studi di confronto Head-to-head sono certamente il modo migliore per confrontare due farmaci; in assenza di tali studi, gli studi di confronto incrociato (cross-trial comparison) sono una valida alternativa, e per questo ampiamente utilizzati. Le caratteristiche dei pazienti al basale sono simili tra MOSAIC e NO16968 (XELOXA)1,2 I regimi a base di Xeloda hanno già dimostrato di essere equivalenti nel setting metastatico (mCRC)3,4 e nel tumore gastrico5–7, nonchè superiore a 5-FU nel setting adiuvante8 André et al. N Engl Med 2004; 2. Schmoll et al. J Clin Oncol 2009 3. Cassidy et al. ASCO GI 2009; 4. Rothenberg et al. Ann Oncol 2008 5. Kang et al. Ann Oncol 2009; 6. Cunningham et al. N Engl J Med 2008 7. Okines et al. Ann Oncol 2009; 8. Twelves et al. ASCO GI 2008 L’ equivalenza in termini di efficacia è già dimostrata nel setting metastatico. Sufficiente?

X-ACT e NO16968  Alcune riflessioni: Pazienti in stadio III X-ACT e NO16968  Alcune riflessioni: Manegevolezza di XELOX  indicato nel pz anziano o nel pz con comorbidità, soggetti nei quali la neutropenia o le mucositi risulterebbero più pericolose, nonché causa di ospedalizzazioni per terapie specifiche e di supporto. Altra obiezione: se rivediamo le tabelle sulla safety ci accorgiamo che la frequenza di HFS e di diarrea è molto più elevata quando si utilizza capecitabina. Spesso ciò determina la scelta di una riduzione di dose. Visto l’intento adiuvante, questo aspetto non può essere trascurato Risposta: La HFS può essere gestita1,2 HFS di grado 3 si manifesta solo nel 5% dei pazienti del NO16968 (XELOXA)3 La modulazione di dose possibile con Xeloda può migliorare la tollerabilità del trattamento, senza impattare sull’efficacia2,4 1. Cassidy et al. ASCO GI 2009; 2. Rothenberg et al. ECCO 2007 3. Haller et al. ESMO 2009; 4. F. Hoffmann-La Roche, data on file ---------------------------- Altra obiezione: no dati su efficacia di xeloda a dosi ridotte (vd diapo successiva) L’alta incidenza di HFS porta spesso alla necessità di ridurre il dosaggio di Xeloda  Intensità di dose fondamentale nel setting adiuvante.

X-ACT e NO16968  Alcune riflessioni: Pazienti in stadio III X-ACT e NO16968  Alcune riflessioni: Nessun dato su modulazione di dose con Xeloda. Si mantiene l’efficacia? Quale dosaggio minimo utilizzare? (1000-1500 mg/mq bid?) Nel prossimo futuro saranno disponibili i dati dati sulla modulazione di dose del NO16968 (XELOXA) Studi in pazienti in malattia metastatica (mCRC) hanno dimostrato che il dosaggio di Xeloda può essere ridotto senza compromettere l’efficacia1,2 1. F. Hoffmann-La Roche, data on file 2. Rothenberg et al. ECCO 2007

Utilizzo di farmaci biologici: Bevacizumab Pazienti in stadio III Utilizzo di farmaci biologici: Bevacizumab Fallimento del beva in adiuvante

Utilizzo di farmaci biologici: Bevacizumab Pazienti in stadio III Utilizzo di farmaci biologici: Bevacizumab

Utilizzo di farmaci biologici: Cetuximab Pazienti in stadio III Utilizzo di farmaci biologici: Cetuximab No risultati di questi studi… arruolamento del petacc 8 finito da poco… ancora no risultati su cetuximab in adiuvante. ---------------------------------------------- PETACC8 Cetuximab plus FOLFOX-4 for fully resected stage III colon carcinoma: scientific background and the ongoing PETACC-8 trial Julien Taieb†, Pierre Laurent Puig and Laurent Bedenne † Author for correspondence The standard adjuvant treatment for stage III colon cancer in Europe is the 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FOLFOX-4) regimen, given for 6 months. Cetuximab, a monoclonal antibody directed against the EGF receptor, appears to be effective and safe when combined with oxaliplatin-based regimens, including FOLFOX-4, in patients with metastatic colorectal cancer. PETACC-8, a randomized, multicenter, European Phase III trial, is comparing the efficacy of cetuximab plus FOLFOX-4 with that of FOLFOX-4 alone in patients with stage III colon cancer. The study began in December 2005 and approximately 2000 patients are to be enrolled in nine European countries. The primary end point is disease-free survival time, analyzed after a minimum follow-up of 3 years per patient. Secondary end points include overall survival, treatment compliance, safety and pharmacogenomic parameters.

Stato dell’arte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante Focus sul paziente in stadio III Quando Focus sul paziente in stadio II Studi di riferimento Ruolo della monoterapia Programma della presentazione CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni.

CT adiuvante  Quando? Quali dati? Pazienti in stadio II CT adiuvante  Quando? Quali dati? Stadio II (T3-4, N0, M0) con fattori di rischio: - T4 - G3 - Inadeguata linfectomia (<12 ln) - Esordio con ostruzione/perforazione - Invasione linfatica e/o vascolare (L+ e/o V+) - Prevalenza di istotipo mucinoso Stato dell’arte ad inizio 2010: CT adiuvante sempre nel III stadio (in base ad età e comorbidità valutare FOLFOX o XELOX (standard) vs solo fluoro (de gramont o xeloda). Per gli stadio II: CT se presenti fattori di rischio. Ma valutare anche altri aspetti: pz molto giovane?: al grandangolo dello scorso anno Sobrero ha detto che si deve valutare adiuvante anche senza fattori prognostici sfavorevoli se x es ci troviamo di fronte a pz giovane in stadio II.

Prognosis in Dukes B Colonic Carcinoma Tumour perforation 2 Serosal involvement 1 Venous invasion 1 Circumferential margin involvement 1 HIGH RISK = 2 or more

Is Grading a Prognostic Factor? GRADO I: FORMAZIONI GHIANDOLARI REGOLARI, CELLULE CON SCARSO PLEIOMORFISMO E RARE MITOSI GRADO II: STRUTTURA GHIANDOLARE CONSERVATA, MA CON CELLULE ASSIEPATE DISORDINATAMENTE CON NUMEROSE MITOSI

GRADO III: STRUTTURA PRIMITIVA QUASI DEL TUTTO ASSENTE, AMMASI IRREGOLARI DI CELLULE, NUMEROSE MITOSI TUMORE MUCIPARO

Colon Cancer: Model-Derived Estimates of 5 year DFS (%) with Surgery plus Adjuvant Therapy Gill, JCO 2004; http://www.mayoclinic.com/calcs

TUMORE MUCIPARO

Kang et al: 16,991 patients with Mucinous Adenocarcinoma, 10 years of SEER National Cancer Registry Accounts for 10-15% of all colorectal adenocarcinomas 147,000 new colorectal CA in U.S. in 2004 A subtype in which > 50% tumor composed of mucin Most commonly located in R colon (49.9%) Kang H et al. Dis Colon Rectum 2005;48:1161-8.

Kang et al: Results Mucinous slightly more common in women (53.4%) 5.5 per 100,000 Survival rate similar to adenocarcinoma when controlling for all variables

Venous invasion (706 cases) Definite in 52%, thick walled veins 15% 5 yr survival: no VI 79% possible 70% definite 43% no VI 79% intramural 66% extramural thin 41% extramural thick 19% Talbot et al 1981

SURGERY IS A PREDOMINANT PROGNOSTIC FACTOR! >

p<0.001

Pazienti in stadio II CT adiuvante: NSABP Study (Mamounas E et al. J Clin Oncol 1999;17:1349–55) All patients Dukes’ B Dukes’ C DEATH MOF vs operation PVI vs operation 5-FU/LV vs MOF 5-FU/LV vs 5-FU/LEV RECURRENCE MOF vs operation PVI vs operation In the four NASBP studies, 4006 patients with stage II and III colon cancer were accrued [1]. Of these, 1565 patients with stage II and 2255 with stage III disease were available for analysis. Of the patients with stage II disease, 26% had high-risk characteristics, e.g. obstruction, perforation and/or tumour extension into adjacent organs. Two of the four trials compared a 5-FU-based adjuvant regimen with observation alone, and two of the trials compared different 5-FU regimens with each other. Trial C-01 (semustine plus vincristine plus 5-FU [MOF] versus observation) reported no significant difference in 5-year OS with chemotherapy (75% versus 72%; p=0.73) for patients with stage II disease. Trial C-02 (perioperative portal venous infusion of 5-FU versus observation) reported a significant OS benefit for stage II patients (88% versus 76%; p=0.005) but not for patients with stage III disease (58% versus 56%; p=0.81). The overall analysis demonstrated that treatment benefits were similar for both stage II and stage III disease. The authors noted that adjuvant chemotherapy is offered in other malignancies, e.g. node-negative breast cancer, with lower rates of recurrence. The authors concluded that adjuvant chemotherapy is beneficial in patients with stage II disease. 1. Mamounas E et al. J Clin Oncol 1999;17:1349–55 5-FU/LV vs MOF 5-FU/LV vs 5-FU/LEV DFS EVENT MOF vs operation PVI vs operation 5-FU/LV vs MOF 5-FU/LV vs 5-FU/LEV 0.5 1 2 0.25 0.5 1 2 0.5 1 2 Cumulative odds ratio

CT adiuvante: MOSAIC study Pazienti in stadio II CT adiuvante: MOSAIC study MOSAIC: risultati riferiti alla sottopopolazione in stadio II. Non incremento statisticamente significativo della DFS, ma la sottoanalisi mostra trend verso incremento a 5aa della DFS nei pz alto rischio. Non vantaggio in termini di OS negli stadio II André T, et al. J Clin Oncol 2009;27:3109-16.

CT adiuvante. Quando? Quali dati? Pazienti in stadio II CT adiuvante. Quando? Quali dati? Ancora dubbi su opportunità di CT adiuvante negli stadio II. Solo il QUASAR-1 ha dimostrato vantaggio con significatività statistica (cht con 5-FU vs sola chirurgia)  Absolute improvement in 5-year OS of 3–4% with chemotherapy (p=0.04) 37

CT adiuvante: QUASAR-1 study Pazienti in stadio II CT adiuvante: QUASAR-1 study c 5 yr DFS 73.8% vs 77.8% 5 yr OS 77.4% vs 80.3 % The median 5-year OS was 80.3% after chemotherapy versus 77.4% after observation (relative risk: 0.83; 95% CI: 0.71–0.97; p=0.02) For stage II patients alone (n=2980), there was an absolute improvement in 5-year OS of 3–4% with chemotherapy (p=0.04) [1]. The authors concluded that adjuvant chemotherapy produced a small but statistically significant benefit for stage II patients that outweighed the disadvantages of therapy for patients with high-risk disease or younger patients. However, they noted that additional studies would be required to clearly define the benefit-to-risk ratio for older patients. 1. Gray RG et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14S):245s (Abst 3501) 38

Pazienti in stadio II CT adiuvante: Meta-analysis (Sargent et al JCO Feb. 2009, N. 6 Vol. 27) Meta-analisi condotta su 18 trials: incremento complessivo del 7% della OS ad 8 anni in pz in stadio II e III trattati con CT adiuvante (vari regimi). Nei pz allo stadio II vantaggio di solo il 5% rispetto al 10% degli stadio III

Pazienti in stadio II e III II III + 10-15% Fluoropirimidine Folfox - Xelox ALTO RISCHIO BASSO RISCHIO Algoritmo riassuntivo-conclusiovo (sobrero) + 17-22% + 3-4 % Fluoropirimidine Folfox - Xelox No CT + 8-10% Sobrero ASCO Highlights 08 41

Stato dell’arte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante Focus sul paziente in stadio III Quando fare CT? Focus sul paziente in stadio II Studi di riferimento Ruolo della monoterapia Programma della presentazione CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni.

Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Risultati Xeloda in monoterapia Riprendiamo X-ACT già analizzato in precedenza, ricordando i risultati: meglio del 5-FU in bolo  da preferire quando si debba iniziare una CT adiuvante in monoterapia Studio X-ACT: Xeloda vs 5-FU in monoterapia (ma con 5-FU in bolo, che non si usa in pratica clinica perché più tossico dell ‘IC) nel III stadio Superiorità in DFS, trend di superiorità in OS

Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Risultati Estimated probability 1.0 0.8 0.6 0.4 3-year Xeloda (n=1 004) 64.2% 5-FU/LV (n=983) 60.6% Test for superiority p=0.0528 Absolute difference at 3 years: 3.6% DFS: Xeloda showed a strong trend towards superior DFS in the intent-to-treat analysis compared with 5-FU/LV (p=0.0528) a hazard ratio of 0.87 (95% CI: 0.75–1.00) translates into a 13% reduction in risk of disease recurrence in patients receiving Xeloda (p=0.0528) at 3 years 3.6% more patients receiving Xeloda were disease free compared with patients receiving 5-FU/LV the superior disease-free survival with Xeloda was confirmed in the per-protocol analysis with a hazard ratio of 0.89 (95% CI: 0.76–1.04). 1. Cassidy J et al. Proc Am Soc Clin Oncol Late-breaking Abstract Book 2004;23:14 (Abst 3509). 0 1 2 3 4 5 6 Years Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO Late-breaking Abstract Book 2004;23:14 (Abst 3509) 44

Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Risultati Estimated probability Xeloda (n=1 004) 5-FU/LV (n=983) 1.0 0.8 0.6 0.4 3-year 81.3% 77.6% HR = 0.86 (95% CI: 0.74–0.99) p=0.0407 Absolute difference at 3 years: 3.6% RFS: time between randomisation and the first observation of relapse or a new occurrence of colon cancer, or death related to treatment or colon cancer if relapse not reported. Deaths unrelated to colon cancer or study drug are excluded from this analysis. Adjuvant Xeloda achieved statistically superior RFS (ITT population) compared with 5-FU/LV (p=0.0407) [1] a hazard ratio of 0.86 (95% CI: 0.74–0.99) translates into a significant 14% reduction in the risk of relapse in patients receiving Xeloda at 3 years, 3.6% more patients receiving Xeloda were relapse free compared with patients receiving 5-FU/LV. These results were confirmed in the per-protocol analysis, which excludes patients with major protocol violations and those receiving <12 weeks’ treatment. 1. Cassidy J et al. Proc Am Soc Clin Oncol Late-breaking Abstract Book 2004;23:14 (Abst 3509). 0 1 2 3 4 5 6 Years Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO Late-breaking Abstract Book 2004;23:14 (Abst 3509) 45

Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Risultati Estimated probability 1.0 0.8 0.6 0.4 3-year 81.3% 77.6% Xeloda (n=1 004) 5-FU/LV (n=983) Absolute difference at 3 years: 3.7% OS: Patients receiving Xeloda also showed a trend towards improved overall survival (ITT population) (p=0.0706). A hazard ratio of 0.84 (95% CI: 0.69–1.01) translates into a 16% reduction in the risk of death in patients receiving Xeloda versus 5-FU/LV (p=0.0706). At 3 years, 3.7% more patients receiving Xeloda were alive compared with patients receiving 5-FU/LV. Again, these results were confirmed in the per-protocol analysis, which excludes patients with major protocol violations and those receiving <12 weeks’ treatment [1]. 1. Cassidy J et al. Proc Am Soc Clin Oncol Late-breaking Abstract Book 2004;23:14 (Abst 3509). HR = 0.84 (95% CI: 0.69–1.01) p=0.0706 0 1 2 3 4 5 6 Years Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO Late-breaking Abstract Book 2004;23:14 (Abst 3509) 46

Capecitabina in monoterapia ACH-52 CRC V5.3 3/27/2017 Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Risultati 100 80 60 40 20 Capecitabine (n=993) Bolus 5-FU/LV (n=974) Treatment-related Grade 3/4 AEs Patients (%) * * * As shown here, for all categories of adverse events except hand-foot syndrome, capecitabine produced significantly fewer adverse events There was less grade 3/4 diarrhea, stomatitis, neutropenia, nausea/vomiting, and alopecia with capecitabine vs bolus 5-FU/LV Hand-foot syndrome was significantly more prevalent with capecitabine * * * Diarrhea Stomatitis Hand-foot Neutropenia Nausea/ Alopecia syndrome vomiting *P<0.001. Cassidy J, et al. ASCO 2004. Abstract 219. 47

Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Conclusioni Consistent benefit in DFS, RFS and OS multivariate analysis shows a significant, 20% improvement in all three endpoints Improved safety profile Xeloda should replace 5-FU/LV (bolus) in adjuvant treatment of colon cancer Xeloda should be the first-choice fluoropyrimidine for the adjuvant treatment of colon cancer [1]. Xeloda showed a trend towards significantly reducing the risk of relapse (DFS). There was a 13% reduction in risk compared with 5-FU/LV (p=0.0528). Xeloda has significantly superior RFS compared to 5-FU/LV, offering: a 14% reduction in the risk of relapse (p=0.0407). Xeloda showed a trend toward superior overall survival and offered: a 16% reduction in the risk of death (p=0.0706). There is a consistent approximately 4% absolute improvement in 3-year DFS, RFS and overall survival with Xeloda versus 5-FU/LV. Multivariate analyses confirmed that treatment with Xeloda is an independent predictive factor for improved DFS and overall survival (p<0.05), corresponding to an approximately 20% relative improvement in all three efficacy endpoints. The improved safety profile of Xeloda in the adjuvant setting mirrors that observed in the metastatic setting. The efficacy and safety advantages seen with Xeloda are maintained in older and younger patients alike. Xeloda should not only replace 5-FU/LV in the treatment of metastatic colorectal cancer, but the results of this study confirm that it should also be the first-choice fluoropyrimidine for adjuvant treatment. The high efficacy, improved tolerability and convenience of Xeloda may increase the proportion of patients able and/or willing to benefit from adjuvant treatment. 1. Cassidy J et al. Proc Am Soc Clin Oncol Late-breaking Abstract Book 2004;23:14 (Abst 3509).

Stato dell’arte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante Focus sul paziente in stadio III Quando fare CT? Focus sul paziente in stadio II Studi di riferimento Ruolo della monoterapia Programma della presentazione CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni.

CT adiuvante nel paziente anziano Meta-analisi: assenza di interazioni fra età ed efficacia della CT adiuvante Sargent NEJM 2001 – N=3351 (15%  70 yrs) 7 trials of 5-FU + levamisole/leucovorin v surgery No significant interaction observed between age and efficacy of treatment **Pooled analyses in metastatic setting showed improved or similar survival benefit for older pts receiving combination vs IV FU/LV **Suggests older patients derive benefit from adjuvant therapy after surgery **Formed basis of ACCENT data group Sargent DJ, et al. N Engl J Med 2001;345:1091-7.

CT adiuvante nel paziente anziano MOSAIC Study: nessuna differenza di efficacia in relazione all’età

CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2009 Impact of older age on the efficacy of newer adjuvant therapies in >12,500 patients with stage II / III colon cancer: Findings from the ACCENT Database N. Jackson McCleary, J.A. Meyerhardt, E. Green, G. Yothers, A. de Gramont, E. Van Cutsem, M. O’Connell, C.J. Twelves, L.B. Saltz, D.J. Sargent for the ACCENT collaborative group Trial Accrual Period # pts % pts ≥70 yrs Experimental treatment arm† % stage III‡ MOSAIC 1998-01 2246 14 FOLFOX4 60 NSABP C-07 2000-02 2434 16 FLOX 71 CALGB 89803 1999-01 1263 24 IFL 98 PETACC-3 3186 13 FOLFIRI NSABP C-06 1997-99 1557 23 Uracil/tegafur 53 X-ACT 1983 20 Capecitabine 100 ASCO 2009: presentazione dell’ACCENT Analizzati 6 studi: 2 con fluoro-oxali, 2 con fluoro-cpt, uno con tegafur, uno con xeloda. Obiettivo: analizzare risultati (DFS, TTR, OS) nei pz anziani (definiti con età >70aa)  analizzare l’impatto dell’età sull’efficacia della CT adiuvante

CT adiuvante nel paziente anziano Statistical considerations ASCO 2009 Impact of older age on the efficacy of newer adjuvant therapies in >12,500 patients with stage II / III colon cancer: Findings from the ACCENT Database N. Jackson McCleary, J.A. Meyerhardt, E. Green, G. Yothers, A. de Gramont, E. Van Cutsem, M. O’Connell, C.J. Twelves, L.B. Saltz, D.J. Sargent for the ACCENT collaborative group Objective Determine impact of age (prospectively specified age 70 threshold), on benefit of chemotherapy in the adjuvant setting for colon cancer Disease-free survival (DFS) Time from randomization to the first event of either recurrent disease or death Overall survival (OS) Time from randomization to death from any cause Time-to-recurrence (TTR) Time to colon cancer recurrence, where deaths without recurrence are censored at the time of death ASCO 2009: presentazione dell’ACCENT Analizzati 6 studi: 2 con fluoro-oxali, 2 con fluoro-cpt, uno con tegafur, uno con xeloda. Obiettivo: analizzare risultati (DFS, TTR, OS) nei pz anziani (definiti con età >70aa)  analizzare l’impatto dell’età sull’efficacia della CT adiuvante Statistical considerations Pooled individual patient data from 6 trials Pre-specified age grouping: Age < 70 or > 70 Secondary analysis with STEPP model Hazard ratios calculated using Cox proportional hazards regression model Stratified by original trial Adjust for gender, treatment arm, stage Test age-by-treatment interaction

CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2009. ACCENT Database (Meyerhardt AJ, et al). HRs Disease-Free Survival HRs Time to Recurrence ALL’INTERNO DELLA FIGURA: Age <70 Age ≥70 DFS, TTR, OS e DFS limitata allo stadio III Attenzione: popolazione eterogenea, schedule di terapia diverse fra loro… dati poco omogenei HRs Overall Survival HRs Disease-Free Survival for STAGE III

CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2009. ACCENT Database (Meyerhardt AJ, et al). Oxaliplatin-based therapy Age Endpoint HR (95% CI) Experimental v Control IV 5-FU/LV Deaths within 6 mo Exp v Control % (p-value) DFS* OS* TTR* <70 n = 3,977 0.77 (0.68,0.86) 0.81 (0.71,0.93) 0.76 (0.67,0.86) 0.81 v 0.81 (p=1.0) ≥ 70 n = 703 1.04 (0.80,1.35) 1.19 (0.90,1.57) 0.92 (0.69,1.23) 2.57 v 1.37 (p=0.25) Interaction of age by treatment p-value 0.016 0.037 0.21 When analyzed by the drug class of the experimental treatment arm, no statistically significant benefits for overall survival, disease-free survival or time-to-recurrence were detected for older subjects receiving oxaliplatin-based, irinotecan-based or oral fluoropyrimidine-based therapy compared to control IV 5-FU/LV (Table 3). In contrast, younger patients experienced statistically significant improvement in all three outcomes with oxaliplatin- and irinotecan-based therapies, while oral FU had point estimates suggestive of a benefit, although the confidence intervals included the null hypothesis. Meyerhardt AJ, et al. ASCO 2009.

CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2009. ACCENT Database (Meyerhardt AJ, et al). Oral fluoropyrimidine theraphy Age Endpoint HR (95% CI) Exp v Control IV 5-FU/LV Deaths within 6 mo Exp v Control % (p-value) DFS* OS* TTR* <70 n = 2,785 0.89 (0.79,1.0) 0.87 (0.76,1.0) 0.90 1.0 vs 1.3 (p=0.50) ≥ 70 n = 755 1.13 (0.90,1.42) 1.17 (0.92,1.48) 1.16 (0.90,1.50) 1.7 vs 2.5 (p=0.43) Interaction of age by treatment p-value 0.10 0.06 0.13 When analyzed by the drug class of the experimental treatment arm, no statistically significant benefits for overall survival, disease-free survival or time-to-recurrence were detected for older subjects receiving oxaliplatin-based, irinotecan-based or oral fluoropyrimidine-based therapy compared to control IV 5-FU/LV (Table 3). In contrast, younger patients experienced statistically significant improvement in all three outcomes with oxaliplatin- and irinotecan-based therapies, while oral FU had point estimates suggestive of a benefit, although the confidence intervals included the null hypothesis. * Values < 1 favor experimental arm

CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2009. ACCENT Database (Meyerhardt AJ, et al). Conclusions Newer adjuvant regimens were not associated with a significant benefit in DFS, OS, or TTR compared to standard IV 5-FU/LV in pts > 70 years A key question that must be addressed is whether subgroups of > 70 would benefit from combination therapy Lack of significant interaction for TTR for age and treatment in oxaliplatin-based trials suggests competing risks Oxaliplatin may reduce risk of early recurrence but does not translate into DFS or OS benefit due to deaths from other causes In the ACCENT database, an international collaboration to pool individual patient data from phase III adjuvant chemotherapy trials for colon cancer, older patients (at least 70 years old) did not appear to gain a statistically significant advantage in DFS, OS, TTR with newer adjuvant regimens compared to standard intravenous 5-FU and leucovorin This observation held true regardless of stage at diagnosis or experimental treatment received (oxaliplatin, irinotecan or oral fluoropyrimidine). In contrast, patients under the age of 70 had statistically significant improvement in disease-free and overall survival with either oxaliplatin-based or irinotecan-based chemotherapy combinations and near significant improvement with oral fluoropyrimdines. Do not contradict the Sargent NEJM 2001 findings of benefit of postoperative FU/LV vs. surgery alone for older pts Current analysis had chemotherapy in both arms Data do not show any additional survival benefit for older patients receiving combination or oral FU therapy Questions the additive risk vs. benefit of newer chemotherapy agents in the adjuvant setting for older CRC patients, particularly given the increased rates of toxicity attributable to combination therapies

CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2010 Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Discussant: Aimery de Gramont Subgroup Analysis of DFS by Age 3-year DFS Hazard ratio (95% CI) XELOX 5-FU/LV <70 years, n=1477 72% 69% 0.79 (0.66,0.94) ≥70 years, n=409 66% 60% 0.87 (0.63,1.18) Subgroup Analysis of OS by Age 5-year OS Hazard ratio (95% CI) XELOX 5-FU/LV <70 years, n=1477 80% 76% 0.86 (0.69,1.08) ≥70 years, n=409 69% 67% 0.94 (0.66,1.34) ITT population

NO16968 (XELOXA): Conclusions CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2010 Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Discussant: Aimery de Gramont NO16968 (XELOXA): Conclusions In the total patient population, XELOX significantly improves DFS compared with bolus 5-FU/LV in adjuvant therapy for stage III colon cancer. DFS and OS improvements with XELOX are maintained in patients >65 and >70 years, in spite of shorter treatment duration and lower dose intensity in the elderly. These findings differ from those of the MOSAIC study and the ACCENT analysis. Reasons for this apparent difference between other 5-FU/LV-oxaliplatin regimens (FOLFOX, FLOX) and XELOX are unknown. 59

CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2010 Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Discussant: Aimery de Gramont Which adjuvant treatment in ederly pts? Capecitabine alone, in stage III patients, might be a reasonable option XELOX or FOLFOX can still be considered for the DFS advantage. OS might be improved with a more intensive management of relapse or second-cancer. A reduced duration of chemotherapy should be tested and could help ederly patients to accept to resume therapy: IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Colon Cancer Prospective Pooled Analysis

CT adiuvante nel paziente anziano Conclusioni Valutare caso per caso l’opportunità di intraprendere un trattamento chemioterapico adiuvante nel paziente anziano. Età biologica/Età anagrafica Comorbidità Compliance del paziente (supporto familiare, condizioni sociali ecc.) Esigenze del paziente (attitudini, attività sociali ecc.) Attenta valutazione del rapporto costo/beneficio Scelta condivisa, ragionata, consapevole

CT adiuvante nel paziente anziano REGIMI CON XELODA PRIMA SCELTA: Conclusioni - Età biologica/Età anagrafica Comorbidità Compliance del paziente (supporto familiare, condizioni sociali ecc.) Esigenze del paziente Attenta valutazione del rapporto costo/beneficio CT adiuvante standard XELOX o FOLFOX REGIMI CON XELODA PRIMA SCELTA: - PARI EFFICACIA - PROFILO DI TOSSICITA’ SIMILE - NO CVC - MINOR NUMERO DI RICOVERI Scelta che consenta al pz anziano di mantenere una buona QoL!!! I dati sembrano darci lo xeloda come prima scelta, x pari efficacia e miglior profilo di tollerabilità. Questo vale soprattutto per l’anziano. Nell’esperienza quotidiana spesso è necessario ridurre la dose, soprattutto per HFS che pregiudica QoL e tox gastrointestinale (diarrea). Inoltra a volte per pz anziano non facile assumere molte cpr/die Monoterapia Capecitabina 5-FU in IC (De Gramont)

Stato dell’arte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante Focus sul paziente in stadio III Quando fare CT? Focus sul paziente in stadio II Studi di riferimento Ruolo della monoterapia Programma della presentazione CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni.

CT adiuvante con Oxaliplatino Il problema della neurotossicità. Gastrointestinal Cancer Symposium 2009. Studio di fase II, doppio cieco randomizzato. Choo et al. abstr 416 IV CaMg Use of intravenous calcium and magnesium infusion in preventing oxaliplatin-induced sensory neuropathy. Conclusions: Our study showed that Ca/Mg infusions failed to reduce the rate of oxaliplatin-induced acute and cumulative sensory neuropathy, and instead increased the rate of abnormal nerve conduction studies. 27 pts to receive adj. FOLFOX or XELOX Neuro-toxicity evaluation R IV placebo

CT adiuvante con Oxaliplatino Il problema della neurotossicità. Gastrointestinal Cancer Symposium 2009. Studio di fase II, doppio cieco randomizzato. Choo et al. abstr 416 Conclusioni La somministrazione di CaMg pre e post L-OHP NON migliora la neurotossicità acuta e cronica da Oxaliplatino.

CT adiuvante con Oxaliplatino Il problema della neurotossicità. ASCO 2009. Studio di fase III, doppio cieco randomizzato. Grothey et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4025) IV CaMg 104 Pts to receive adj. FOLFOX % of Grade 2+ sNT R Evaluation of the effect of intravenous calcium and magnesium (CaMg) on chronic and acute neurotoxicity associated with oxaliplatin: Results from a placebo-controlled phase III trial. Abstract: Background: Cumulative sNT is the dose-limiting toxicity of oxaliplatin which commonly leads to early discontinuation of oxaliplatin-based therapy in the palliative and adjuvant setting. We recently demonstrated the protective effect of CaMg against oxaliplatin-induced sNT as assessed by NCI-CTC (Nikcevich ASCO 2008). It is unclear, though, if CaMg reduced acute and/or chronic, cumulative sNT. Methods: 104 pts with colon cancer undergoing adjuvant therapy with FOLFOX were randomized to IV CaMg (1g calcium gluconate plus 1g magnesium sulfate pre- and post-oxaliplatin) or placebo (PL) in a double-blinded manner. NCI-CTC, an oxaliplatin-specific sNT scale and patient-reported outcome (PRO) questionnaires were used to differentially assess the effect of CaMg on acute (effect on sNT on days 1-4 after oxaliplatin) and chronic sNT (area between curves over whole course of therapy). Results: A total of 102 pts (50 CaMg, 52 PL; 96 mFOLFOX6, 6 FOLFOX4) were available for analysis. Apart from a strong reduction in muscle cramps with CaMg (p=0.002), no difference was found between CaMg and PL in PRO with regard to items reflecting acute sNT (e.g. sensitivity to cold, swallowing of cold liquids, throat discomfort) on days 1-4 after oxaliplatin of any treatment cycle. In contrast, CaMg was able to significantly reduce cumulative sNT in form of numbness in fingers (p=0.02), impaired ability to button shirts (p=0.05), tingling in fingers (p=0.06), and muscle cramps over the course of therapy (p=0.01). Conclusions: In our phase III, placebo-controlled trial, CaMg was able to significantly reduce chronic, cumulative sNT related to oxaliplatin as evaluated by specific PRO questionnaires. No effect was noted on phenomena associated with acute sNT. CaMg can be recommended as neuroprotectant against oxaliplatin-related chronic sNT, oxaliplatin's dose-limiting toxicity. 2009 ASCO Annual Meeting Abstract No:4025 Citation:J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4025) Author(s): A. Grothey, D. A. Nikcevich, J. A. Sloan, J. W. Kugler, P. T. Silberstein, T. Dentchev, D. B. Wender, H. E. Windschilt, X. Zhao, C. L. Loprinzi; Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN; St Mary's Duluth Clinic, Duluth, MN; lllinois CancerCare, Peoria, IL; Creighton Hem Onc, Omaha, NE; Altru Health Systems, Grand Forks, ND; Siouxland Hematology-Oncology Associates, Sioux City, IA; CentraCare Clinic, St. Cloud, MN IV placebo 1g Ca-gluconate and 1g Mg-sulfate in 100 mL D5W over 30 min immediately before and after oxaliplatin (placebo = 100 mL D5W) Neurotoxicity recorded in 3 different ways: NCI-CTC v3.0 (primary endpoint) Oxaliplatin-specific scale Patient questionnaires

CT adiuvante con Oxaliplatino Il problema della neurotossicità. ASCO 2009. Grothey et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4025) Conclusioni La somministrazione di CaMg pre e post L-OHP migliora la neurotossicità cronica (legata alla dose cumulativa) da Oxaliplatino, mentre non agisce sulla tossicità acuta (evidenziata in 1°4° giornata) Results: A total of 102 pts (50 CaMg, 52 PL; 96 mFOLFOX6, 6 FOLFOX4) were available for analysis. Apart from a strong reduction in muscle cramps with CaMg (p=0.002), no difference was found between CaMg and PL in PRO with regard to items reflecting acute sNT (e.g. sensitivity to cold, swallowing of cold liquids, throat discomfort) on days 1-4 after oxaliplatin of any treatment cycle. In contrast, CaMg was able to significantly reduce cumulative sNT in form of numbness in fingers (p=0.02), impaired ability to button shirts (p=0.05), tingling in fingers (p=0.06), and muscle cramps over the course of therapy (p=0.01). Conclusions: In our phase III, placebo-controlled trial, CaMg was able to significantly reduce chronic, cumulative sNT related to oxaliplatin as evaluated by specific PRO questionnaires. No effect was noted on phenomena associated with acute sNT. CaMg can be recommended as neuroprotectant against oxaliplatin-related chronic sNT, oxaliplatin's dose-limiting toxicity

CT adiuvante con Oxaliplatino Il problema della neurotossicità. Conclusioni: Non ci sono dati che dimostrino una riduzione dell’efficacia della terapia con Oxaliplatino quando si somministra CaMg pre e post CT (J Clin Oncol 26: 2008 - May 20 suppl; abstr 4009).. Gli ultimi studi sembrano dimostrare un vantaggio soprattutto sulla neurotossicità cronica. Può essere quindi utile, specie nel setting adiuvante, l’utilizzo di CaMg (evitare ai pazienti guariti gli esiti, spesso invalidanti, legati alla dose cumulativa di L-OHP)

Stato dell’arte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante Focus sul paziente in stadio III Quando fare CT? Focus sul paziente in stadio II Studi di riferimento Ruolo della monoterapia Programma della presentazione CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni.

CT adiuvante nel CRC Alcune riflessioni. Ma … Xeloda in monoterapia pari efficacia vs 5-FU Xeloda con Oxaliplatino pari efficacia vs FOLFOX Miglior profilo di tox dei regimi con Xeloda vs 5-FU monoCT (ma in bolo) e FOLFOX Ma … Confronto con 5-FU bolo anziché ICP Assenza di confronto diretto fra i 2 regimi XELOX e FOLFOX Spesso necessaria riduzione di dose per HFS e/o diarrea. Assenza di dati su modulazione di dose NELLA NOSTRA ESPERIENZA XELOX può essere considerato uno standard di terapia adiuvante al pari di FOLFOX Qualche dubbio sul profilo di tollerabilità: percentuale alta di pazienti che richiedono riduzione del dosaggio (soprattutto per diarrea e HFS)

CT adiuvante nel CRC Alcune riflessioni Durata ottimale del trattamento adiuvante (3 vs 6 mesi) Utilizzo dei farmaci biologici CT adiuvante nel II stadio. Promuovere l’adesione di questi pazienti a studi clinici randomizzati. Valutazioni molecolari più approfondite (es. valutazione del Mismatch Repair Status mediante MSI o IHC) … Ad oggi nessun ruolo 4. Valutazione sistematica del rapporto costi/benefici. - Attenzione alle tossicità (acute e soprattutto croniche) in pazienti potenzialmente guariti.

Grazie per l’attenzione. enrico.cortesi@uniroma1.it