Radioterapia: presente e futuro Ca della mammella Radioterapia: presente e futuro L. Cionini (Pisa)

“Early breast cancer” impiego della Radioterapia Opzione standard Chirugia conservativa (BCS) + Radioterapia (RT) Principali controversie BCS + RT: quali limitazioni? RT sempre ? boost si o boost no? “partial breast irradiation”? fasci esterni brachiterapia (interstiziale; Mammosite) RT intraoperatoria (IOERT; PRS) RT dopo mastectomia

Tecnica RT mammella campi tangenti allineamento dei margini dorsali del campi Distribuzione di dose

“Early breast cancer” impiego della Radioterapia BCS + RT vs Mastectomia equivalenza

“Early breast cancer” studi randomizzati BCS+RT vs Mastectomia (M) Studio N° Rec Loc BCS M Sopravv BCS M F/U (anni) Milano I 701 8.8% 2.3% 59.3% 59.8% 20 NSABP B06 1851 12% 8% 63% 59% 18 EORTC 10801 868 13% 9% 65% 66% 10 IGR 179 9% 14% 73% 65% 15 NCI 237 5% 10% 77% 75% DBCG 904 5% 6% 79% 82% 6

“Early breast cancer” BCS+RT vs Mastectomia (M) Pazienti con lfn ascellari positivi sopravvivenza F/U (anni) BCS M Milano I 55% 18 NSABP B06 68% 60% 10

“Early breast cancer” studi randomizzati BCS+RT vs Mastectomia (M) Incidenza di tumore nella mammella controlaterale Tumore controlaterale BCS M Milano I 6% 8% NSABP B06 3% 2%

“Breast conserving surgery + RT “Early breast cancer” “Breast conserving surgery + RT sempre indicata ?

“Breast conserving therapy” controindicazioni “assolute” T multicentrico in quadranti diversi Microcalcificazioni “maligne” diffuse Gravidanza BCS possibile nel III°trimestre con RT dopo il parto Persistenza di margini + dopo allargamento

“Breast conserving therapy” stato dei margini Rischio attuariale di RL a 10 anni dopo BCS + RT recidive locali Margini + Margini - Di Biase Frazier Van Dongen Mansfield Fowble Dewar Perez 31% 15% 27% 16% 17% 14% 13% 7% 18% 8% 6% 9% Persistenza margini + Indicazione a mastectomia

“Breast conserving therapy” stato dei margini Aspetti controversi Larghezza ottimale del margine libero ? > 1 mm ? > 2 mm ? > 3 mm ? Ruolo degli altri fattori di rischio ? Presenza di EIC Età giovanile Istotipo lobulare rischio di RL solo se M+

“Breast conserving therapy” controindicazioni “relative” Storia di malattia del collageno T multicentrico stesso quadrante largo volume T grosso/seno piccolo: previsione di scadente esito estetico Seno molto voluminoso: difficoltà del set up per la radioterapia

“Breast conserving therapy” RT può essere omessa ? Motivazioni Disagi logistici / socio economici Disponibilità / accessibilità radioterapia Effetti collaterali Influenza sul risultato estetico

“Breast conserving therapy” RT può essere omessa ? Studi randomizzati N° casi T N recidive locali +RT -RT OCOG 837 <4 N0 10.6% 33.5% UOBCSG 381 <2 8.5% 24% Milan III 567 <2.5 N0-1 5.8% 23.5% NSABP B-06 1262 11% 37% SCTBG 585 24.5% FBCG 152 N- 7.5% 18.1%

“Breast conserving therapy” RT può essere omessa ? Studi randomizzati N° casi T N sopravvivenza +RT -RT OCOG 837 <4 N0 79% 76% UOBCSG 381 <2 78% Milan III 567 <2.5 N0-1 82% 76.9% NSABP B-06 1262 62% 58% SCTBG 585 83% FBCG 152 N- 97% 98.6%

“Breast conserving therapy” RT può essere omessa ? J Natl Cancer Inst 04, 96: 115-21 Rischio relativo (RR) di Rec. Locale BCS + RT vs sola BCS 9422 paz -RT +RT Rischio relativo (RR) di morte BCS + RT vs sola BCS -RT +RT RR = 3.00 RR = 1.086

BCS senza RT possibile in categorie a basso rischio di RL? Quali categorie ? Fattori associati a riduzione del rischio di ricaduta Margini negativi T<1cm Basso grado Assenza di EIC Età “avanzata”

BCS senza RT possibile in categorie a basso rischio di RL? Recidive locali dopo BCS senza RT Diametro T < 1 cm 1.1 – 1.9 cm > 2 cm OCOG 28% 33% ----- Toronto 19% 24% 39% Milan III 7% 12% NSABP B-06 34% 44% JCRT 14%

BCS senza RT possibile in categorie a basso rischio di RL? Recidive locali dopo BCS senza RT Margini chirurgici M- M+ SCTBG 21% 49% Milan III 12 % 27 % NSABP B-06 32 % 41 % Nemoto 18 % 22 %

BCS senza RT possibile in categorie a basso rischio di RL? Recidive locali dopo BCS senza RT Componente intraduttale EIC- EIC+ Milan III 7 % 25 % Mc Ready 29 % 40 %

BCS senza RT possibile in categorie a basso rischio di RL? Recidive locali dopo BCS senza RT Grading G 1 G2 G3 JCRT 8% 18% 50% Toronto 36% 22% 29% NSABP B-06 2% 9% 12%

BCS senza RT influenza dell’età Dati SEER 1983-1992 Età +RT N° % RL No RT N° % RL < 70 14.160 5.6% 3.801 11% 70-74 2.090 6% 952 14% 75-79 1.448 7% 1.066 12% 80-84 650 1.131 85+ 249 10% 1.507 Joslyn IJROBP 1999, 44: 821-26

BCS senza RT influenza dell’età Metanalisi EBCTCG - Lancet 2000; 355: 1757-1770 Classi età Recidive locali isolate % Decedute per ca mammario % RT No RT 50-59 6.8 22.7 39.8 42.4 60-69 22.3 38.6 42.8 70+ 6.1 15.3 29 32.7

BCS senza RT influenza dell’età Studi randomizzati studio tipo chirurgia età % recidive loc +RT No RT Milano III quadrantect. >65 4% 4.4% UOBCSG resez. settor. > 55 6.1% 11% SCTBG esciss. loc. 60+ 2.7% 25.7% NSABP-06 nodulectomia > 50 6.5% 29.4%

BCS senza RT possibile in categorie a basso rischio di RL? Età “avanzata” Limite inferiore età: < 60 ? < 65 ? < 70 ? Basso rischio Criteri: T1 N0 Margini chirurgici negativi LVS – DCIS – Assenza di multicentricità ER +

BCS senza RT possibile in categorie a basso rischio di RL? Recidive locali dopo BCS senza RT Autore Criteri % rec loc Nemoto Cancer 91 Moffat Sem Surg Oncol 92 Gruenberger, Breast Cancer Res 98 Hanna Breast J 99 McCready Ann Surg Oncol 00 70+, T<1cm, N0 65+, T<2.5, M-, LVI-, DCIS- 60+, T<3cm,N0, ER+, 50+, LVI-, DCIS-, ER+ 65+, DCIS-, ER+, LVI- 3% 6.4% < 2% 6% 9%

BCS senza RT possibile in categorie a basso rischio di RL? Recidive locali dopo BCS senza RT Autore Criteri % rec loc Kantorowitz IJROBP 88 Reed Brit J Surg 89 Schnitt Cancer 96 70 +, stadio I-II 70 +, T<1cm, N0 67 m, T1, N0, DCIS-, LVI- 38% 20% 16%

BCS senza RT possibile in categorie a basso rischio di RL? Conclusioni In tutte le categorie prognostiche la RT dopo BCS riduce il rischio di ricadute locali La RT dopo BCS rimane la opzione standard La omissione della RT può essere proposta come opzione alternativa nell’età “avanzata” (>65) con fattori prognostici favorevoli (T1, N0, EIC-, M-)

BCS senza RT possibile in categorie a basso rischio di RL? Milano III T<2.5 cm N0-1 Quadrantectomia + dissez ascella Età > 65 anni Ann Oncol 2001, 12: 997-1003 La RT dopo chir conserv è suggerita come opzionale in età > 65 se: T1 N0 EIC - Rec locali -RT +RT 4.4% 4%

il TAM può sostituire la RT BCS senza RT il TAM può sostituire la RT nelle pazienti ER+ ?

BCS senza RT il TAM può sostituire la RT? NSABP B-21 JCO 2002, 20: 4141-4149 1009 paz. : T>1 cm, N0 , nodulectomia, margine libero >10 mm, ER+ Randomizzazione TAM (334 paz.) RT + placebo (332 paz.) RT + TAM (334 paz.) % recidive mammella omolaterale età TAM RT + placebo RT + TAM < 49 24.9% 17.5% 10.2% 50 – 59 25.9% 11.6% 4.8% 60 – 69 22.2% 7.0% 1.6% > 70 13.0% 14.9% 0.0

BCS senza RT il TAM può sostituire la RT? Canadian Trial JEM 04, 351: 963-70 769 paz. : T1,2 cm, N0, età> 50 nodulectomia M- Randomizzazione TAM (384 paz.) RT + TAM (385 paz.) Recidive locali 5 anni 8 anni TAM 7.7% 17.6% RT+ TAM 0.66 3.5% OS: 93.2% vs 92.8%

BCS senza RT il TAM può sostituire la RT? Conclusioni Il Tamoxifene aggiunto alla RT migliora il controllo locale, ma anche in categorie di pazienti selezionati per fattori prognostici non sostituisce la RT La RT dopo BCS rappresenta la opzione standard anche nelle pazienti ER+ a basso rischio

BCS + RT possibile eliminare il BOOST Boost: dose addizionale (10-15 Gy) sulla sede del T Razionale >80% delle recidive nel quadrante non interferenza con estetica e morbilità riduzione RL in alcuni studi retrospettivi Aspetti critici > durata trattamento (5-7 sedute) difficoltà di localizzazione sede letto tumorale risultati non uniformi degli studi retrospettivi

BCS + RT possibile eliminare il BOOST RL con e senza boost con margini ignoti Recidive locali + Boost - Boost Harris 6% 12% Bedwinek 5% Smitt 10% Chu 7% 20% Clark 11% 17%

BCS + RT possibile eliminare il BOOST Studio randomizzato EORTC (Astro 2000) Casistica 5318 T1-2, Nx, Margini negativi Randomizzazione 50 Gy “whole breast” 50 Gy “whole breast” + boost (16 Gy) Recidive locali Senza boost 6.8% Con boost 4.3% (p<0.0001)

BCS + RT possibile eliminare il BOOST Studio randomizzato Lyon Casistica 1024 T< 3 cm, Nx Randomizzazione 50 Gy “whole breast” 50 Gy “whole breast” + boost (10 Gy) Recidive locali (5 anni) Senza boost 4.5% Con boost 3.6% (p=0004)

BCS + RT possibile eliminare il BOOST Conclusioni In presenza di margini ignoti studi retrospettivi indicano che l’uso del boost migliora il controllo locale In presenza di margini –, 2 studi randomizzati dimostrano che il boost riduce la incidenza di RL a 5 anni Non sono disponibili dati a > 5 anni

BCS + RT possibile ridurre la durata del trattamento ? Schemi frazionamento non convenzionale Schemi ipofrazionamento (dose seduta >2.0 Gy) Schemi frazionamento multiplo giornaliero Possibile aumento effetti collaterali Possibile peggioramento risultato cosmetico Aspetti critici

BCS + RT possibile ridurre la durata del trattamento ? Ontario trial: 1234 paz; randomizzazione 612 paz: BCS + 50 Gy / 25 fraz / 35 gg (FC) 622 paz: BCS + 42.5 Gy / 16 fraz / 22 gg (FA) frazionamento % RL 5 anni risultato estetico buono /ottimo 50 Gy /25fraz/36 gg 3.2% 77% 42.5Gy/16 fraz/22 gg 2.8% 76.8% Dati iniziali buoni risultati a lungo termine da acquisire

Partial breast irradiation caratteristiche irradiazione immediata (intraop, periop) del solo letto tumorale + 1-2 cm breve overall time (1-5 gg) dose elevata razionale 80%-90% RL nello stesso quadrante

Partial breast irradiation vantaggi riduzione disagi logistici / costi eliminazione interferenze con CT riduzione intervallo con chirurgia possibile maggior efficacia su controllo locale requisiti selezione paz basso rischio diffusione locale scelta modalità tecnica idonea

Partial breast irradiation quali pazienti? criteri selezione T < 3 cm margine chirurgico “adeguato” (>2 mm) identificabilità letto tumorale assenza multicentricità istotipo non lobulare controllo mammografico neg (assenza calcificazioni residue) non previsione di irradiazione ascella (SN-) assenza EIC

Partial breast irradiation modalità tecniche IORT con elettroni (Acc. Lin., macchina dedicata) con RX bassa energia (PSR) BCT interstiziale Mammosite Fasci esterni tecnica 3DCRT o IMRT Considerevole diversità: della quantità di tessuto mammario irradiato della distribuzione di dose

Partial breast irradiation mammosite Inserzione intraoperatoria del palloncino Distensione e caricamento differiti dopo esame an patol del pezzo operatorio Irradiazione di tutta la cavità chirurgica a 360° Calcolo della dose a 0.5 cm dalla superficie del palloncino Caduta di dose progressiva nella zona circostante

Partial breast irradiation Brachiterapia interstiziale Inserzione cateteri intraop o postop Caricamento dopo esame an patol del pezzo operatorio Copertura di tutto il quadrante a tutto spessore Calcolo della dose alla periferia dell’impianto

Partial breast irradiation IORT con elettroni (Novac) Trattamento intraoperatorio a ferita aperta dopo verifica margini Irradiazione omogenea di tutti i tessuti fino al piano della parete

Partial breast irradiation IORT sorgente RX (Intrabeam) Trattamento intraoperatorio a ferita aperta dopo verifica margini Irradiazione della cavità chirurgica a 360° Calcolo della dose a 0.5 cm dalla superficie Caduta estremamente rapida della dose

Partial breast irradiation Fasci esterni 3DCRT Trattamento postoperatorio Identificazione cicatrice sulle sezioni TAC Disegno CTV Somministrazione dose omogenea ad una ampia porzione della mammella con tecnica a campi multipli

Partial breast irradiation quali risultati disponibili? Nessuno studio random vs RT standard completato Studi fase II con corretta selezione pazienti : controllo locale equivalente a RT standard, buon risultato estetico N° F/U mesi Rec loc Oschner Clinic 51 75 2.0% WBH 199 65 1.2% Virginia Common. 44 42 3% Un Kansas 24 37 NEMC 32 33 Firenze 90 27 4.4%

Partial breast irradiation quali risultati disponibili? Studi fase III in corso IEO (IORT Novac) Un Coll London UK (PSR) Nat Inst Oncol Ungheria (BCT interstiz) RTOG 0319 (3DCRT) NSABP / RTOG (BCT vs Mammosite vs 3DCRT) da attivare

Partial breast irradiation Conclusioni Workshop Bethesda 8-10/12/2002 - J Natl Cancer Inst 2004, 96: 175-84 applicabile solo su casistica selezionata nell’ambito di studi controllati le diverse metodiche di partial breast irradiation non sono equivalenti notevoli diversità del volume irradiato necessità di linee guida specifiche

RT dopo mastectomia (MST) Studi I° generazione tecniche RT inadeguate non uso di CHT adiuvante inclusione paz a basso rischio (N-) Risultati RT riduzione delle recidive loco regionali non vantaggio sulla sopravvivenza a 10 anni peggioramento sopravvivenza dopo 10 anni > decessi per eventi cardiaci nelle neoplasie sn

RT dopo mastectomia (MST) Ragaz BCR Trial J Natl C I ‘04 Overgaard DBCCG 82b NEJM ’97 Overgaard DBCCG 82c Lancet ‘99 Studi nuova generazione RT tecniche adeguate CHT sistemica Risultati RT riduzione delle recidive loco regionali vantaggio sulla sopravvivenza a 10 anni importanza fattori prognostici n° linfonodi invasi (< 3 vs >4) età dimensioni del T n° lfn esaminati

RT dopo mastectomia (MST) Metanalisi studi randomizzati 0 0.5 1 1.5 2 Odds Ratio 0 0.5 1 1.5 2 Odds Ratio Mortalità (OR 0.83 p=0.004 ) Rec locoreg (OR 0.25 p<0.000001) Metanalisi studi randomizzati di RT dopo MST/CHT (18 trials – 6367 paz) Whelan JCO 2000, 18: 1220-29

RT dopo mastectomia (MST) Studi randomizzati di RT dopo MST/ CHT Risultati a 10 anni Rec locoregionali Sopravvivenza -RT +RT DBCCG 82b (1) N 1-3 N >4 30% 42% 7% 14% 54% 20% 62% 32% DBCCG 82c (2) 31% 46% 6% 11% 44% 17% 55% 24% Brit Columbia (3) 15% 8% 50% 57% (1) NEJM ’97, 337: 949 (2) Lancet ’99, 353: 1641 (3) J Natl C I ’04, 96:116

RT dopo mastectomia (MST) Rec LR a 10 a dopo MST senza RT in rapporto al numero di lfn invasi 1 - 3 4 - 9 > 10 ECOG (1) 13% 29% ----- MDA (2) 14% 25% 34% IBCSG (3) premenop post menop 19% 16% 30% 38% 35% NSABP (4) 24% 32% LFN + JCO ‘99, 17:1689; 2) JCO ’00, 18: 2817; 3) JCO ’03, 21: 1205; 4) JCO ’04: 22: 4247

RT dopo mastectomia (MST) Recidiva loco regionale (LR) come I° evento 5758 pazienti inclusi in 5 studi del NSABP (JCO 2004, 22: 4247-54) Chirurgia + terapia sistemica senza RT Rec LR % p N° lfn invasi 1 – 3 4 – 9 > 10 13.0% 24.4% 31.9% <0.0001 Diam T (cm) < 2 2.1- 5 > 5 14.9% 21.3% 24.6% Età 20 - 39 40 - 49 50 – 59 > 60 26.1% 21.1% 17.3% 14.1%

RT dopo mastectomia (MST) conclusioni n° lfn invasi criterio selezione principale Rec LR con > 4 lfn invasi (10 anni) senza RT 25% - 30% con RT 6% - 8% beneficio RT per 17-20 paz su 100 Rec LR con 1 – 3 lfn invasi (10 anni) senza RT 13% - 16% con RT 4% - 9% beneficio RT per 9-10 paz su 100

Irradiazione LFN regionali (RNI) Sopra/sottoclaveare Ascella III° livello (in continuità con sopclav) I°-II° livello (spesso incluso nei campi tangenti) tutta la ascella Catene mammarie interne I

Irradiazione LFN regionali (RNI) stazione sopraclaveare La probabilità di recidiva sopclav dipende da: numero N+ ascella Livello N+ ascella La irradiazione della reg sopclav ha bassa o nulla morbilità La irradiazione della stazione sopclav (e dell’apice della ascella) è effettuata dalla maggior parte dei radioterapisti nelle paz con >4 N+

Irradiazione LFN regionali (RNI) stazione ascellare Non esistono dati che dimostrino la utilità di irradiare elettivamente la intera ascella in paz con linfonodi ascellari invasi (qualsiasi numero) La ascella è in parte comunque compresa nei campi tangenti e nel campo sopclav La irradiazione della intera ascella dopo chirurgia aumenta il rischio di edema

Irradiazione LFN regionali (RNI) stazione ascellare % recidive linfonodi ascellari pN0 pN1 (1/3 N+) solo mamm mamm + RNI Vicini Recht Fowble Halverson 2% 4% 3% 1% 0% 6% 7% Volume RT

Irradiazione LFN regionali (RNI) stazione mammaria interna (MI) I dati storici indicano un elevata incidenza di met nei lfn MI nelle paz con lesioni a sede nei QI / ascella + Negli studi degli anni 70 la efficacia della RT sulla MI è stata compromessa dagli effetti della tossicità cardiaca Negli studi del DBCCG e del Brit Columbia la RT ha incluso le MI senza effetti tossici sul cuore Le attuali tecniche 3D consentono di irradiare le MI risparmiando cuore, polmoni e mammella controlat

Irradiazione LFN regionali (RNI) stazione mammaria interna (MI) Studi randomizzati in corso EORTC National Cancer Institute of Canada SWOG

Impiego RT nel ca mammario vantaggi del progresso tecnologico IMRT Miglioramento della omogeneità della dose nel volume mammario Migliore risparmio di dose a polmone e cuore Maggiore sicurezza nel trattamento catene MI Applicazione tecniche di gating respiratorio

IMRT Vantaggi sulla omogeneità della dose e sul risparmio del tessuto polmonare