From Scientific Research to Clinical Practice Roma 25 novembre 2011 Il ruolo dei Comitati Etici Dr. Saverio Santachiara Segretario del Comitato Etico Provinciale di Modena

Che cos’è il Comitato Etico Quali funzioni è chiamato a svolgere A chi deve rispondere il Comitato Etico A quali principi etici e normativi si deve ispirare nello svolgimento della sua attività Da chi viene nominato e come si è cercato di renderlo un organismo indipendente La composizione dei Comitati etici a quali esigenze deve rispondere

Che cos’è il Comitato Etico? D.L. 24/06/2003 n. 211 art.2 (definizioni) «Comitato Etico»: un organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti della sicurezza e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela, esprimendo un parere sul protocollo, sull’idoneità degli sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno impiegati per informare i soggetti e per ottenerne il consenso informato.

Funzioni che è chiamato a svolgere il CE: DM Salute 12 maggio 2006 La valutazione etica, scientifica e metodologica degli studi clinici da parte del comitato etico ha come riferimento quanto previsto dal decreto legislativo n. 211 del 2003, dalla dichiarazione di Helsinki nella sua versione più aggiornata, dalla convenzione di Oviedo, dalle richiamate norme di buona pratica clinica e dalle linee guida aggiornate dell'Agenzia europea per la valutazione dei medicinali in tema di valutazione dell'efficacia delle sperimentazioni cliniche. In tale ambito i diritti, la sicurezza e il benessere dei singoli soggetti coinvolti nello studio costituiscono le considerazioni più importanti e devono prevalere sugli interessi della scienza e della società. Ove non già attribuiti a specifici organismi, i comitati etici possono svolgere anche una funzione consultiva in relazione a questioni etiche connesse con le attività scientifiche e assistenziali, allo scopo di proteggere e promuovere i valori della persona umana. Il comitato etico, inoltre, può proporre iniziative di formazione di operatori sanitari relativamente a temi in materia di bioetica.

Principali riferimenti etico-normativi: Dichiarazione di Helsinki Convenzione di Oviedo del 04/04/1997 (convenzione del Consiglio d’Europa per la protezione dei diritti dell’uomo e della dignità dell’essere umano nell’applicazione della biologia e della medicina) Good Clinical Practice (1995) (G.C.P.) D.M.18/03/1998: linee guida di riferimento per l’istituzione ed il funzionamento dei C.E. Circolare Ministeriale n. 6 del 02/09/2001 (studi osservazionali) D.L. 24/06/2003 n. 211 (attuazione direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazione clinica dei medicinali per uso clinico) entrata in vigore il 01/01/2004 DM 8 maggio 2003: Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica Decreto del Ministero della Salute del 17 dicembre 2004 sulla sperimentazione clinica no-profit DM Salute 12 maggio 2006 GU n 194 del 22 agosto 2006: Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche

Dichiarazione di Helsinki: Associazione Medica Mondiale (W. M. A Dichiarazione di Helsinki: Associazione Medica Mondiale (W.M.A.) Principi etici per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani 18° A.G.:Helsinki, giugno 1964 29° A.G.:Tokio, ottobre 1975 35° A.G.:Venezia, ottobre 1983 41°A.G.:Hong Kong, settembre 1989 48°A.G.:Somerset West, ottobre 1996 52°A.G.:Edimburgo,ottobre 2000 Note di chiarificazione al paragrafo 29, Washington 2002 Note di chiarificazione al paragrafo 30, Tokio 2004 59° A.G.: Seul, ottobre 2008

Da cosa nasce la dichiarazione di Helsinki ? La ricerca è il motore indispensabile del progresso in medicina. Per quanto riguarda la ricerca di nuovi farmaci l’interconnessione tra ricerca –conoscenza – maggiore capacità di affrontare i problemi di salute non è sempre lineare, infatti l’industria investe in quei settori dove pensa di potere realizzare un buon profitto e persegue questo obiettivo cercando la strada più breve per arrivare alla commercializzazione di un nuovo farmaco. Ciò comporta che si vengano a scontrare due interessi contrapposti: quello dell’industria e quello del paziente che partecipa alla ricerca stessa. I problemi etici posti da tale conflitto di interessi hanno fatto avvertire alla comunità scientifica la necessità di stabilire delle norme che regolamentino la sperimentazione clinica in modo da evitare, o ridurre al minimo, i possibili danni derivabili al paziente dalla partecipazione ad uno studio di ricerca clinica.

il rispetto della persona: La dichiarazione di Helsinki definisce delle linee guida etiche per i medici impegnati nella ricerca biomedica, clinica e non, e fornisce le regole per il consenso informato dei soggetti e per quant’altro possa risultare utile perché la ricerca venga condotta nel rispetto di tre principi etici generali: il rispetto della persona: rispetto dell’autonomia dell’individuo protezione degli individui la cui capacità è compromessa o diminuita il principio di beneficenza e quello di giustizia: Ogni ricerca deve garantire la possibilità di un beneficio reale a chi vi partecipa. Si sottolinea inoltre la necessità della giustizia distributiva, che richiede un’equa distribuzione di vantaggi e svantaggi dalla partecipazione alla ricerca, ma si riferisce anche al fatto che in presenza di individui particolarmente vulnerabili (cioè non in grado di difendere i propri interessi), questi ultimi debbano essere protetti nei loro diritti ed interessi.

Viene inoltre affermato con forza che qualsiasi studio volto a documentare l’efficacia di un trattamento deve comunque garantire ai partecipanti la miglior terapia disponibile. Solo in caso di mancanza di un efficace trattamento si potrà ricorrere al confronto con placebo. Viene richiesto che tutti gli sperimentatori partecipanti allo studio debbano dichiarare l’esistenza di eventuali conflitti di interessi Il testo integrale è disponibile al sito: www.wma.net

Convenzione di Oviedo del 04/04/1997 (convenzione del Consiglio d’Europa per la protezione dei diritti dell’uomo e della dignità dell’essere umano nell’applicazione della biologia e della medicina) Capitolo V – Ricerca scientifica Art.16 – tutela delle persone che si prestano ad una ricerca: nessuna ricerca può essere intrapresa su una persona a meno che le condizioni seguenti non siano riunite: Non esiste metodo alternativo alla ricerca sugli esseri umani di efficacia paragonabile I rischi che può correre la persona non sono sproporzionati in rapporto con i benefici potenziali della ricerca Il progetto di ricerca è stato approvato da un’istanza competente, dopo averne fatto oggetto di un esame indipendente sul piano della sua pertinenza scientifica, ivi compresa una valutazione dell’importanza dell’obiettivo della ricerca, nonché un esame multidiscliplinare della sua accettabilità sul piano etico La persona che si presta ad una ricerca è informata dei suoi diritti e delle garanzie previste dalla legge per la sua tutela Il consenso di cui all’articolo 5 è stato donato espressamente, specificamente ed è stato messo per iscritto. Questo consenso può, in ogni momento, essere liberamente ritirato.

DM Salute 12 maggio 2006 GU n.194 del 22 agosto 2006 “Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche” Entrata in vigore: 06/09/2006

Azienda Ospedaliero-Universitaria Art. 1 - Comitato etico - 1. Il Comitato etico per le sperimentazioni cliniche dei medicinali di cui all'art. 2, comma 1, lettera m) e all'art. 6 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, è un organismo indipendente che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela. Il comitato può essere istituito nell'ambito di una o più strutture sanitarie pubbliche o ad esse equiparate, o negli istituti di ricovero e cura a carattere scientifico privati, limitatamente alle sperimentazioni nell'area di ricerca in cui hanno ottenuto il riconoscimento, conformemente alla disciplina regionale o delle province autonome in materia. Azienda Ospedaliero-Universitaria Università Azienda Ausl

2. Il comitato etico può altresì essere istituito, conformemente alla normativa regionale, nell'ambito dell'amministrazione regionale competente per materia. 3. Ove non già attribuiti a specifici organismi, i comitati etici possono svolgere anche una funzione consultiva in relazione a questioni etiche connesse con le attività scientifiche e assistenziali, allo scopo di proteggere e promuovere i valori della persona umana. Il comitato etico, inoltre, può proporre iniziative di formazione di operatori sanitari relativamente a temi in materia di bioetica.

A tal fine i comitati etici devono comprendere: 4. La composizione dei comitati etici deve garantire le qualifiche e l'esperienza necessarie a valutare gli aspetti etici, scientifici e metodologici degli studi proposti. I componenti dei comitati etici debbono avere una documentata conoscenza e/o esperienza nelle sperimentazioni cliniche dei medicinali e nelle altre materie di competenza del comitato etico. A tal fine i comitati etici devono comprendere:

due clinici un biostatistico un farmacologo un esperto di bioetica un farmacista (ex officio) del servizio farmaceutico della istituzione di ricovero o territoriale, sede della sperimentazione clinica dei medicinali; nei casi di cui all'art. 1, comma 2, un farmacista del servizio sanitario regionale il direttore sanitario (ex officio) e, ove applicabile, come nel caso degli istituti di ricovero e cura a carattere scientifico, del direttore scientifico (ex officio) della istituzione sede della sperimentazione; nei casi di cui all'art. 1, comma 2, un dirigente appartenente all'assessorato alla sanità regionale o delle province autonome un esperto in materia giuridica e assicurativa o un medico legale un rappresentante del settore infermieristico un rappresentante del volontariato per l'assistenza e/o associazionismo di tutela dei pazienti un medico di medicina generale territoriale e/o un pediatra di libera scelta

5. Nei comitati etici istituiti, almeno la metà dei componenti totali deve essere non dipendente dalla istituzione che si avvale del comitato etico; nei casi di comitato etico di cui all'art. 1, comma 1, costituti nell'ambito di più strutture sanitarie pubbliche o ad esse equiparate o a IRCCS, tale percentuale non può essere comunque inferiore ad almeno un terzo dei componenti. Ai fini del presente decreto, per personale non dipendente dalla struttura si intende il personale che non abbia rapporti di lavoro a tempo pieno, parziale o di consulenza con la struttura in cui opera il comitato etico. Il presidente è, di norma, esterno alle strutture per le quali opera il comitato etico e viene nominato secondo le procedure e con le modalità previste dal regolamento del comitato stesso.

Art. 3 - Indipendenza dei Comitati etici - 1. Il comitato etico deve essere istituito, organizzato e funzionante in modo tale da garantire l'indipendenza dello stesso. 2. L'indipendenza del comitato etico deve essere garantita almeno: dalla mancanza di subordinazione gerarchica del comitato etico nei confronti della struttura ove esso opera; dalla presenza di personale non dipendente dalla struttura ove opera il comitato etico;

dalla estraneità e dalla mancanza di conflitti di interesse dei votanti rispetto alla sperimentazione proposta; i componenti del comitato etico devono firmare annualmente una DICHIARAZIONE che li obbliga a non pronunciarsi per quelle sperimentazioni per le quali possa sussistere un conflitto di interessi di tipo diretto o indiretto tra cui il coinvolgimento nella progettazione, nella conduzione o nella direzione della sperimentazione; rapporti di dipendenza con lo sperimentatore; rapporti di consulenza con l'azienda che produce il farmaco;

dalla mancanza di cointeressenze di tipo economico tra i membri del comitato e le aziende del settore farmaceutico; pertanto, nella nomina dei membri del comitato etico, gli amministratori si astengono dal designare dipendenti di aziende farmaceutiche o persone cointeressate alle attività economiche delle aziende farmaceutiche. dalle ulteriori norme di garanzia e incompatibilità che il Comitato etico ritiene di dover adottare e che vanno inserite nel regolamento del comitato stesso.

3. Il comitato etico, nell'esprimere le proprie valutazioni, tiene conto: che in linea di principio i pazienti del gruppo di controllo non possono essere trattati con placebo, se sono disponibili trattamenti efficaci noti, oppure se l'uso del placebo comporta sofferenza, prolungamento di malattia o rischio; che l'acquisizione del consenso informato non è una garanzia sufficiente né di scientificità, né di eticità del protocollo di studio e, pertanto, non esime il comitato dalla necessità di una valutazione globale del rapporto rischio/beneficio del trattamento sperimentale; che nel protocollo della sperimentazione deve essere garantito il diritto alla diffusione e pubblicazione dei risultati da parte degli sperimentatori che hanno condotto lo studio, nel rispetto delle disposizioni vigenti in tema di riservatezza dei dati sensibili e di tutela brevettale, e che non devono sussistere vincoli di diffusione e pubblicazione dei risultati da parte dello sponsor. 4. I componenti del comitato etico sono vincolati al segreto d'ufficio.

La sperimentazione clinica in oncologia è particolarmente rilevante essendo un settore della medicina ancora privo, per molte patologie tumorali, di risposte certe ed efficienti

Studi POST REGISTRATIVI 10 sostanze Sintesi (bio)chimica 10.000 sostanze 1 medicinale SEGNALAZIONE REAZIONI AVVERSE (incidenti) sperimentazione clinica Test in vitro (cellule organi isolati) ed in vivo dati clinici Valutazione clinica Studi su animali MERCATO Evidenze cliniche SVILUPPO PRECLINICO INDAGINI CLINICHE Studi POST REGISTRATIVI

Sperimentazione clinica Fase 1 = farmacologia umana Fase 2 = trials terapeutici esplorativi Fase 3 = trials terapeutici confermativi Fase 4 = uso terapeutico

Le fasi di studio dei farmaci Numerosi pazienti; condizioni di utilizzo simili a quelli della pratica clinica Migliorare l’utilizzo del nuovo farmaco (efficacia e sicurezza); verificarne gli effetti sulla mortalità e sulla storia naturale Fase IV dopo la immissione in commercio Numerosi pazienti (100-3000), durata 1-3 anni; conduzione in centri ospedalieri ed universitari, CP accreditati, MMG e PLS Studio dell’efficacia e delle reazioni avverse (rapporto sicurezza – efficacia), valore terapeutico relativo ed assoluto; condizioni controllate e il più vicino possibile alle normali condizioni d’uso Fase III Numero limitato di pazienti con la malattia in studio (10-300); conduzione in centri osp. ed universitari, CP accreditati Studio dell’attività e della sicurezza, rapporto dose-risposta, pianificazione di studi più estesi Fase II Volontari sani oppure pazienti selezionati (5-50) Conduzione in strutture specializzate ed autorizzate Studio sulla farmacocinetica, farmacodinamica, tollerabilità preliminare Fase I fasi prima dell’immissione in commercio Esperimenti su animali Studio del meccanismo d’azione fase preclinica su chi? obiettivi tipo di studio

Le sperimentazioni cliniche in oncologia presentano alcune peculiarità che pongono problemi etici rilevanti: Utilizzo di sostanze citotossiche Impossibilità di eseguire sperimentazioni cliniche su volontari sani e quindi la necessità di effettuare valutazioni sulla sicurezza dei trattamenti (studi di fase I), direttamente su pazienti già di per sé compromessi L’adozione sempre più frequente di misure surrogate di esito e quindi la immissione in commercio di terapie che di fatto sono ancora sperimentali L’utilizzo del placebo L’informazione al paziente

A chi devono rispondere i Comitati etici ? I CE non dovrebbero essere visti come uno strumento amministrativo che deve garantire l’adempimento dei requisiti formali necessari per l’approvazione dei protocolli di ricerca. Devono rappresentare i diritti dei cittadini e essere garanti della corrispondenza della ricerca con obiettivi rilevanti di conoscenza e di cura.

Grazie per l’attenzione