GLI INIBITORI DELL'AROMATASI: QUALI, QUANDO e PERCHE' Roma, 19 febbraio 2005 Nicoletta Zilembo Oncologia Medica 2 Istituto Nazionale Tumori Milano

Conversione periferica Sedi di produzione degli estrogeni Gonadotropine (FSH + LH) Estrogeni (aromatasi) Progesterone PREMENOPAUSA Ovaio Prolattina ormone della crescita Ipofisi Corticosteroidi POSTMENOPAUSA Surrenali Androgeni Estrogeni ACTH Progesterone Conversione periferica (aromatasi)

Estrogeni: Meccanismo d’Azione Osborne, JCO, 2000 ER ERE Promoter Gene E E COREGOLATORI Attivatori Repressori modificazioni conformazionali Dimero RECETTORI RE RE Legando Estrogeni o SERM DNA Trascrizione - mRNA - proteine

Tappe nella Ricerca della Terapia Endocrina Ovariectomia Castrazione radiologica Androgeni Estrogeni di sintesi Progestinici Irradiazione ipofisaria Surrenectomia Ipofisectomia Antiestrogeni Inibitori Aromatasi LHRH agonisti Antiprogestinici Antiestrogeni puri (SERDs) SERMs 3° Beatson Courmelles Ulrich Haddow Esher Douglas Huggins Luft Cole Griffiths Klijn Romieu Howell Baselga 1896 1922 1939 1944 1951 1952 1953 1953 1971 1973 1982 1987 1993 2000

GLI INIBITORI DELL'AROMATASI Aminoglutetimide NON selettivo Formestane Selettivo Selettivi & Potenti Exemestane Letrozolo Anastrozolo

SELETTIVITÀ IN VITRO Estrogeni Glucocorticoidi Mineralcorticoidi

STRUTTURA DEGLI INIBITORI DELL’ AROMATASI STEROIDEA NON STEROIDEA MECCANISMO Tipo II Blocco P-450 Tipo I Blocco “suicida” Aminoglutetimide Anastrozolo Letrozolo Exemestane Formestane

MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI Da Textbook of Breast Cancer, 1997 (mod) Inattivatori di Tipo I (steroidei). Si legano al substrato in modo "suicida" (formestane, exemestane) Androgeno Estrogeno Citocromo P450 Molecola Aromatasica Inibitori di Tipo II (non steroidei). Si legano al citocromo P450 in modo revesibile (aminoglutetimide,anastrozolo, letrozolo) NADP+ NADPH

Inibizione dell'Aromatasi: incubazione di culture di fibroblasti di ca mammario umano Inibitori dell'Aromatasi Inattivatori dell'Aromatasi Attività aromatasica (% di controllo)

ABBATTIMENTO DEGLI ESTROGENI CIRCOLANTI L’inibizione dell’aromatasi riduce i livelli degli estrogeni circolanti L’entità della riduzione può essere espressione del grado di attività Differenze significative tra i diversi inibitori (?) STEROIDEI NON STEROIDEI ESTRONE (E1) ESTRADIOLO (E2) ESTRONE SOLFATO (E1S) 14 11

Tutti gli Inibitori dell’Aromatasi E2 (pg/ml) 4-OHA 250 mg Tutti gli Inibitori dell’Aromatasi abbassano i livelli di E1, E2 ed E1S La risposta clinica NON è correlata solamente alla soppressione degli estrogeni sett.

STATO RECETTORIALE ESTROGENI/PROGESTERONE (RE/RP) E RISPOSTA AGLI INIBITORI DELL'AROMATASI Miller, Proceeding of the 2003 Gleneagles Conference Risposta Non Risposta RE alto 6 (43%) 8 RE scarso 0 (0%) 8 RP + 46 (88%) 6 RP - 4 (57%) 3

Follow-up Mediano di 18 mesi Bonneterre, Cancer, 2001 Follow-up Mediano di 18 mesi   Risposte Anastrozolo 1 mg (n = 511) (%) Tamoxifen 20 mg (n = 510) (%) RC 4.7 4.1 RP 24.3 22.9 RO (RC+RP) 29.0 27.1 SD > 6 m 28.2 24.9 SD < 6 m 3.1 2.4 CB (RC+RP+ SD > 6 m) 57.1 52.0 PD 39.7 45.7

Bonneterre, Cancer, 2001

Bonneterre, Cancer, 2001

Bonneterre, Cancer, 2001

Best Objective Tumor Responses Letrozole (n = 453) Tamoxifen (n = 454) No. of Patients % No. of Patients % OR (CR+PR) 137 30 92 20 0.0006 CR 34 8 13 3 PR 103 23 79 17 Clinical benefit CR+PR+NC > 24 wks 221 49 173 38 0.001 Progression of disease 200 44 250 55 Not assessable* 32 7 31 7 *Includes patients with blastic bone–only lesions who were assessable for progression of disease only and patients with incomplete or partial tumor assessments throughout study participation.

P < 0.0001 Time to progression: for letrozole (n = 453), the median TTP was 41 weeks (9.4 months); for tamoxifen (n = 454), median TTP was 26 weeks (6.0 months). Weeks LTZ (n = 453) Weeks TAM (n = 454) Hazards Ratio 95% CI P Median TTP 41 26 0.70 0.60 -0.82 .0001 Median TTF 40 25 0.71 0.61 -0.82 .0001 Median duration overall response* 102 100 0.84 0.56 -1.26 .4 Median clinical benefit* 81 84 0.81 0.62 -1.07 .1 *Calculated from date of randomization.

Gli Studi di I Linea:Tollerabilità Anastrozolo e Letrozolo vs Tamoxifene Bonneterre, Cancer, 2001 Mouridsen, JCO, 2001 0.04 % % 6,.5 NS 3,6 2,0 1,0

MATURE RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE II MULTICENTER STUDY OF EXEMESTANE VS TAMOXIFEN AS FIRST-LINE HORMONE THERAPY FOR POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH METASTATIC BREAST CANCER Paridaens, Ann Oncol, 2003   EXEMESTANE TAMOXIFEN N° Paz. ITT (n=61), % Valutabili (n=56), % (n=59), % (n=57), % OR 25 41 45 10 17 18 RC 6 11 1 2 RP 19 31 34 9 15 16 NC<6m 3 4 NC>6m 26 CB 35 57 63 42 44 PD 23 39 40 NV 5 8 -

N° con malattia dominante MATURE RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE II MULTICENTER STUDY OF EXEMESTANE VS TAMOXIFEN AS FIRST-LINE HORMONE THERAPY FOR POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH METASTATIC BREAST CANCER Paridaens, Ann Oncol, 2003   EXEMESTANE (61 paz.) TAMOXIFEN (59 paz.) N° con malattia dominante N° responders (%) Viscerale 32 11(34) 35 8(23) Osso 19 8(42) 2(11) Tessuti molli 10 6(60) 5 0(0) RE+ 51 23(45) 49 9(18) RE-, RPg+ 6 1(20) RE/RPg nn 4 2(50)

First Line Hormonal Treatment for Metastatic Breast Cancer with Exemestane(E) or Tamoxifen(T) in Postmenopausal Patients – A Randomized Phase III Trial of EORTC Breast Group Paridaens, ASCO, 2004 382 paz E=190; T=192 % Risposte Obiettive PFS, HR:0.79 0.04 mesi

Letrozole is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy than Tamoxifen for ErbB-1 and/or ErbB-Positive, Estrogen Receptor-Positive Primary Breast Cancer: Evidence from a Phase III Randomized Trial Ellis, JCO, 2001 RO (%) Nelle pazienti RE+/RPg+ - LTZ è più attivo di TAM - Un maggior numero di paz ha CH conservativa con LTZ (48 vs 36%) Se anche ErbB1 / 2 + le risposte sono : - 15/17 per LTZ (p=0.02) - 4/19 per TAM (ns) * * *significativo

Studi di confronto tra Inibitori/Inattivatori della aromatasi vs Megestrolo Acetato Disegno dello studio: multicentrici internazionali di Fase III Criteri di eligibilità: paz. in postmenopausa con ca. mammario avanzato in progressione al tamoxifene Arimidex 1 mg R Arimidex 10 mg Megestrolo acetato160 mg Letrozole 0,5 mg Exemestane 25 mg Letrozole 2,5 mg R R Megestrolo acetato 160 mg Megestrolo acetato160 mg

Gli Studi di II Linea: confronto verso il Megestrolo Acetato * * * * * * * * *significativo Buzdar, JCO, 2001

EXEMESTANE aumenta significativamente la sopravvivenza globale (OS) Aromasin group (events/n = 100/366) 1.0 MA group (events/n = 130/403) 0.9 0.8 0.7 0.6 Probability 0.5 Aromasin group MA group 0.4 　50% or more patients survived Median OS (wk) 　　123.4 0.3 Log-rank probability 0.2 P=0.039 0.1 Relative risk reduction rate 23% (P=0.046） 20 40 60 80 100 120 140 Weeks Kaufmann, Bajetta et al. J Clin Oncol. 2000 18(7):1399-1411.

A Comparative Study of Exemestane vs Anastrozole in Post-Menopausal Breast Cancer Subjects with Visceral Disease Cameron, ASCO 2004   Exemestane n=65 (%) Anastrozolo RE+/PgR+ (%) 94/72 94/62 Metastasi Viscerali Fegato Polmone > 3 sedi 41(63) 38(58) 19(29) 36(55) 22(34) Valutabili (n=63) RC 2 1 RP 5 12 CB 24 (38) 29 (46) TTP mediano (m) 4 4.5

CROSS-RESISTENZA STEROIDEI DOPO NON-STEROIDEI Lonning, JCO, 2000 241 paz trattati con exemestane 25 mg dopo aminoglutetimide, anastrozolo, vorozolo o letrozolo in PD dopo almeno 8 sett. di trattamento recettori positivi

CROSS-RESISTENZA STEROIDEI DOPO NON-STEROIDEI Lonning, JCO, 2000 % Sett.

USO SEQUENZIALE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI Bertelli et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002 A B C No previous antiaromatase Exemestane 25 mg/d Letrozole or anastrozole Previous exemestane Letrozole or anastrozole Il Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO Italia) ha condotto uno studio per determinare se pazienti inizialmente trattate con exemestane avrebbero potuto beneficiare di un trattamento con inibitori non steroidei dell’aromatasi alla progressione della malattia. Lo studio GONO-MIG8 ha arruolato donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato valutabile e con ER+ o sconosciuto. Le pazienti non precedentemente trattate con un agente antiaromatasico hanno ricevuto exemestane fino a progressione e sono poi passate (a discrezione del medico) ad una terapia con letrozolo o anastrozolo. Le pazienti precedentemente trattate con exemestane hanno ricevuto letrozolo o anastrozolo; viceversa, pazienti che erano state trattate in precedenza con letrozolo o anastrozolo ricevevano exemestane. Bertelli 2002/Abs 238 Bertelli G, Garrone O, Merlano M. Sequential use of aromatase inactivators and inhibitors in advanced breast cancer. Abstract and poster presented at: 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. Orlando, FL; May, 2002. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:60a. Abstract 238. Previous letrozole or anastrozole Exemestane 25 mg/d

USO SEQUENZIALE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI: EFFICACIA Bertelli et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002 E  L/A L/A  E Group A n = 32 Group B n = 10 Group C n = 24* PR, n (%) 6 (18.7) 1 (10.0) 1 (4.2) SD 24 wks, n (%) 9 (28.1) 3 (30.0) 5 (20.8) Clinical Benefit, n (%) 15 (46.9) 4 (40.0) 6 (25.0) PD, n (%) 9 (28.1) 1 (10.0) 11 (45.8) E = exemestane; L = letrozole; A = anastrozole *Letrozole = 12 pts, anastrozole = 12 pts

Il ruolo di exemestane nella terapia aromatasica sequenziale Exemestane ha dimostrato efficacia in pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno avuto una progressione di malattia a seguito di trattamento con inibitori dell’aromatasi non steroidei Pazienti trattate inizialmente con exemestane possono ottenere benefici clinici con un successivo trattamento con letrozolo o anastrozolo La mancanza di resistenza crociata tra agenti antiaromatasici steroidei e non-steroidei sembra essere indipendente dalla sequenza con la quale vengono somministrati; la sequenza ottimale richiede ulteriori approfondimenti in sperimentazioni di confronto diretto. Il favorevole profilo tossicologico di exemestane lo rende una interessante alternativa alla chemioterapia per quelle pazienti ricadute dopo precedenti terapie ormonali. Queste sperimentazioni che valutano la somministrazione sequenziale di inattivatori ed inibitori dell’aromatasi, hanno fatto sorgere domande concernenti la sequenza ottimale di questi farmaci. Nello studio di Lonning et al., il 98% delle pazienti ha ricevuto exemestane come terapia di terza o quarta linea, il 51% dopo chemioterapia ed un terzo dopo trattamento con un inibitore dell’aromatasi non steroideo. Gli sperimentatori hanno concluso che l’efficacia dimostrata da exemestane, lo rende un’interessante alternativa alla chemioterapia per questa popolazione di pazienti. Lonning 2000/2241/2/4,2242/2/5, 2243/1/1 Sono stati osservati eventi avversi di intensità tra lieve e moderata in 8 (3.3%) e 2 (3.4%) pazienti trattate con exemestane a 25 e 100 mg/die, rispettivamente; non si sono riscontrati effetti collaterali di grado 3 e 4. Lonning 2000/2239/2/2,2240/1/1,2242/2/4 I risultati dello studio GONO-MIG8 hanno dimostrato un beneficio clinico di un agente antiaromatasico non steroideo in pazienti in progressione con exemestane come pure l’opposto. Poiché la mancanza di resistenza crociata tra le due classi di agenti è indipendente dalla sequenza con la quale vengono somministrati, le pazienti possono ricevere due linee di trattamento antiaromatasico (ie, due alternative alla chemioterapia con minima tossicità). Bertelli 2002/Poster Lonning PE, Bajetta E, Murray R, et al. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol. 2000;18:2234-2244. Bertelli G, Garrone O, Merlano M. Sequential use of aromatase inactivators and inhibitors in advanced breast cancer. Abstract and poster presented at: 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. Orlando, FL; May, 2002. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:60a. Abstract 238.

Confronto tra Fulvestrant e Anastrozolo nel Carcinoma mammario avanzato C.K. Osborne, JCO, 2002 (random, doppio cieco) A. Howell, JCO, 2002 (random, open) 206 paz F/ 194 paz A > 95% TAM adiuvante oppure 1° linea > 85% ER e/o PgR + Follow-up mediano: 16.8 mesi 222 paz F/ 229 paz A > 97% TAM adiuvante oppure 1° linea > 73% ER e/o PgR + Follow-up mediano: 14.4 mesi OR: F 17.5%, A 17.5% CB: F 42.2%, A 36.1% OR: F 20.7%, A 15.7% CB: F 44.6%, A 45.0%

Proportion not progressed Time to progression (months) Tempo alla Progressione 1,0 Median TTP: Fulvestrant 5,5 months Anastrozole 4,1 months 0,9 0,8 Hazard Ratio (95%CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48 0,7 0,6 Proportion not progressed 0,5 0,4 Fulvestrant 250 mg 0,3 Anastrozole 1 mg 0,2 0,1 0,0 6 12 18 24 30 36 Time to progression (months) Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229-238

ASCO Technology: Assessment on the Use of Aromatase Inhibitors As Adjuvant Therapy for Postmenopausal Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer: Status Report 2004 Winer EP, JCO, 2005 The Panel believes that optimal adjuvant hormonal therapy for a postmenopausal woman with receptor-positive breast cancer includes an aromatase inhibitor as initial therapy or after treatment with tamoxifen. Women with breast cancer and their physicians must weigh the risks and benefits of all therapeutic options.

Sequencing of Endocrine Therapy in Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Ingle, Clin Cancer Res, 2004

16 paz in PD dopo trattamento con G + TAM ( durata mediana Clinical and Endocrine Data for Goserelin plus Anastrozole as second-line Endocrine Therapy for Premenopausal Advanced Breast Cancer Forward, Br J Cancer, 2004 16 paz in PD dopo trattamento con G + TAM ( durata mediana della risposta parziale 52.5 mesi e della SD 23 mesi ) 14 paz con RE+ Goserelin: 3.6 mg ogni 28 gg Anastrozolo: 1 mg/die E2 (pmol/l) G+TAM G+ANA mesi Risposta N.paz RP 1 SD 11 PD 4 Durata mediana CB 17 mesi (range 6-47)

CONCLUSIONI: dalla Target Therapy alla Taylored Therapy Gli Inibitori dell'Aromatasi sono farmaci di scelta nella malattia avanzata in postmenopausa; il loro impiego in premenopausa rimane da studiare La sequenza e la scelta dei diversi Inibitori è condizionata: a) dalla struttura chimica (IA-S; IA-NS) b) dal precedente trattamento (anche adiuvante) Il TAM rimane un farmaco importante ma il suo uso sarà più selettivo I risultati degli studi biologici saranno utili ad individuare variabili con significato prognostico/predittivo per la scelta di una terapia sempre più personalizzata