Phase 0 Clinical Trials Maurizio Belfiglio Laboratorio di Epidemiologia Clinica dei Tumori Consorzio Mario Negri Sud Roma, 4 Dicembre 2009

Caos J. M. Basquiat

Phase 0 Clinical Trials Dal 2008 ad oggi 33 articoli comparsi su Pub Med che riguardavano studi di fase 0 in “human” (18 nel 2008; 15 nel 2009)

L’ambiguità Keith Haring Untitled

Phase 0 Clinical Trials Dal 2008 ad oggi 33 articoli comparsi su Pub Med che riguardavano studi di fase 0 in “human” (18 nel 2008; 15 nel 2009) Di questi solo 2 erano relativi ad applicazioni cliniche Tutti gli altri “concettualizzazione”.

… e adesso????

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Sviluppo clinico Ricerca esplorativa Ricerca terapeutica Sviluppo esplorativo Sviluppo completo IDEA FARMACO Identificare il target biologico Identificare la molecola Potrà diventare un farmaco? Costruire il prodotto 250 Molecole 5-10.000 5 1

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Sviluppo clinico Ricerca esplorativa Ricerca terapeutica Sviluppo esplorativo Sviluppo completo IDEA FARMACO Fase 1 Volontario Sano Fase 2 Paziente Fase 3 Allargata Fase 4 Post- marketing

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Fase 1 Volontario Sano Fase 2 Paziente Fase 3 Allargata Fase 4 Post- marketing Obiettivi: valutare la tollerabilità del nuovo composto e determinare le dosi (singole – ripetute) accettabili (quantità di farmaco somministrabile in assenza di eventi avversi non tollerabili) Studi di dose escalation e dose ranging Circa 40-50 volontari sani Valutazioni: tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Fase 1 Volontario Sano Fase 2 Paziente Fase 3 Allargata Fase 4 Post- marketing Obiettivi: dimostrare efficacia e tollerabilità ed identificare la posologia ottimale (dose, via di somministrazione, formulazione) Trial clinici controllati su pazienti strettamente monitorizzati, con possibile utilizzo di placebo Circa 200-300 pazienti in centri ospedalieri specializzati o accademici

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Fase 1 Volontario Sano Fase 2 Paziente Fase 3 Allargata Fase 4 Post- marketing Obiettivi: fornire prova di efficacia e tollerabilità del farmaco alle Autorità regolatorie; fornire informazioni sulle modalità di impiego ottimale del farmaco Trial clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, con confronto attivo Trial clinici di grandi dimensioni, multicentrici, che coinvolgono da diverse centinaia a migliaia di pazienti

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Fase 1 Volontario Sano Fase 2 Paziente Fase 3 Allargata Fase 4 Post- marketing Obiettivi: farmaco-vigilanza dopo la commercializzazione del farmaco attraverso la segnalazione di eventi avversi. Studi osservazionali su molte migliaia di pazienti.

Il paradigma per gli studi di efficacia è rappresentato dalle sperimentazioni cliniche controllate randomizzate in doppio cieco con placebo

STUDI ESPLICATIVI STUDI DESCRITTIVI Esaminano l’eziologia, le cause, l’efficacia, utilizzando la strategia dei confronti Documentano e comunicano espe- rienze: idee, programmi, trattamenti, eventi inusuali, osservazioni. Danno il via alla ricerca esplicativa Esempi: Case report Descrizione di serie di casi Studi su popolazioni Studi sperimentali Studi osservazionali Valutano l’efficacia di interventi terapeutici, educativi, ammini- strativi Ricercano cause, eziologie, predittori, diagnosi migliori Esempi: Sperimentazioni cliniche controllate Studi caso-controllo Studi di coorte Studi trasversali

Popolazione bersaglio Assegnazione del trattamento Selection bias Gruppo sperimentale Gruppo di controllo Performance bias Esposto all’intervento Non esposto all’intervento Exclusion bias Follow up Follow up Detection bias Risultato Risultato

SPERIMENTAZIONE CLINICA CONTROLLATA (SCC) Esperimento pianificato che coinvolge pazienti ed è disegnato per valutare il trattamento più appropriato di futuri pazienti con una determinata patologia.

Le parole chiave delle SCC ESPERIMENTO PIANIFICATO Presenza di un protocollo nel quale sono state predefinite le linee di comportamento principali, sia per quanto riguarda il disegno (criteri di eleggibilità, regimi terapeutici, valutazione compliance e tossicità, ecc.), sia per quanto riguarda l’analisi.

Le parole chiave delle SCC VALUTAZIONE COMPARATIVA In una SCC ciò che si valuta è l’efficacia (la superiorità) di un trattamento/intervento rispetto ad uno standard. I risultati di una SCC indicano comunque la superiorità “media” di un trattamento.

Disegno delle SCC Futuro Presente INIZIO ASSEGNAMENTO MISURAZIONE E CONFRONTO Malattia/evento + Esperimento/ Intervento Malattia/evento - Popolazione studiata Malattia/evento + Controllo Malattia/evento - Futuro Presente

L’importanza della definizione degli end-point A seconda delle fasi di sviluppo di una tecnologia (sia essa un farmaco o un altro tipo di intervento), gli end-point devono essere in grado di misurare: Tossicità/tollerabilità Effetti a breve termine Effetti a lungo termine Combinazione degli stessi Su parametri clinici Sul benessere fisico-funzionale Sulla qualità della vita

End points surrogati “Un end point surrogato è una misura di laboratorio o un segno obiettivo usato come sostituto di un end point clinicamente significativo, che misura direttamente le misure soggettive, le funzioni, o la sopravvivenza di un paziente” Food and Drug Administration Un effetto su un end point surrogato non è di per sé di nessun valore per il paziente. Lo diventa solo se esso causa o predice un miglioramento nei risultati (es. minori infarti, ictus, o decessi).

Gli end point surrogati vengono spesso confusi con gli end point intermedi. Questi ultimi rappresentano reali end point clinici (misure di sintomi o funzioni come ad es. sintomi di ipoglicemia, frequenza di episodi di angina, test da sforzo), ma non costituiscono l’end point finale. Un miglioramento in un end point intermedio è importante per il paziente, anche se esso non determina una riduzione della mortalità o della morbilità. Tuttavia, anche l’uso di end point intermedi può portare a conclusioni errate.

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco Sviluppo clinico Ricerca esplorativa Ricerca terapeutica Sviluppo esplorativo Sviluppo completo IDEA FARMACO Identificare il target biologico Identificare la molecola Potrà diventare un farmaco? Costruire il prodotto 12 - 15 anni 250 Molecole 5-10.000 5 1

Anno 2004 FDA per rilanciare la produzione di nuovi farmaci inizia a mettere in discussione il percorso di valutazione dei farmaci Tale esigenza nasce dalla constatazione che: Lo sviluppo di nuovi farmaci è troppo lungo (10-15 anni) I costi sono troppo elevati Pochi farmaci entrano nella fase I, causa fallimento

* * I costi sono in mln di dollari

Anno 2006 Anno 2008 FDA  Guida per lo sviluppo dei nuovi farmaci Pubblicazione della guida relativa agli studi di Fase 0

Obiettivi di uno studio di Fase 0 Il primo obiettivo di uno studio di FASE 0 è quello di considerare accuratamente se un nuovo agente è candidabile o meno a fasi di studio successivo

Agente/candidato ideale: successo nello sviluppo subordinato al rapido ottenimento di risultato nell’end-point farmaco-dinamica; la molecole (target o biomarker) è credibile (es. buoni risultati nelle fase preclinica con un effetto antitumorale); attesa di una ampia finestra terapeutica; non tossico a dosaggi bassi e a somministrazioni di corta durata (<7gg); i vantaggi sul target sono ottenibili studiando un relativo piccolo campione (< 10-15 pazienti)

Differenze Fase I Fase 0 Obiettivo primario Stabilire la DMT Range di Dose per modulazione del bersaglio Popolazione in studio Tumore maligno avanzato dopo fallimento della terapia standard Tumore maligno avanzato dopo fallimento della terapia standard, o malattia indolente (es. LLC) che non richiede un immediato trattamento Periodo di washout prima e dopo il reclutamento Usualmente un minimo di 4 settimane Può essere di 2 settimane o meno Numero di pazienti Generalmente >20 10-15 Dose escalation Influenzata dalla Tossicità Valutazione della modulazione del bersaglio in assenza di significativa tossicità

Differenze Fase I Fase 0 Durata del Dosaggio Multiplo fino alla progressione di malattia o inaccettabile tossicità Limitato (es. 1-7 giorni) solo un ciclo Beneficio terapeutico Non atteso, ma possibile Nessuno Biopsia del tumore Opzionale Necessarie biopsie seriate Analisi farmacocinetica/ farmacodinamica Effettuata alla fine dello studio Effettuata in tempo reale