Highlights in management of gastrointestinal cancer. Current management of esofageal cancer. Dott. Salvatore Tumolo U.O. Oncologia (Pordenone) Roma, 11-12 aprile 2008

Epidemiologia Colpisce il sesso maschile (Rapporto M: F 2-4:1) Più alta percentuale di incidenza nei maschi (15/100.000) in Calvados (FR), Hong Kong, Giappone Più alta percentuale di incidenza nelle femmine (5/100.000) in Bombay, Shangai e Scozia Negli USA incidenza più alta negli Afro-Americani maschi (12/100.000) che nei maschi bianchi (6/100.000) In Italia (2001) ci sono 1.869 nuovi casi nei maschi e 602 nuovi casi nelle femmine (ca. 4/100.000) (Rosso S, Epi. Prev. 2004) Le regioni più colpite tra i maschi sono Trentino (13.5/100.000), Valle D’Aosta (11.3/100.000) , FVG (10.8/100.000) e Veneto (10.3/100.000)

Cancro dell’Esofago: Sopravvivenza nei Paesi Europei OS a 1 anno 31,1/36,4 M/F OS a 5 anni 7,4/10,3 Eurocare-3 study Ann Oncol S5; v81, 2003

Dimensione del Problema T NEOPLASIE ESOFAGEE Dimensione del Problema USA 12.000-18.000 nuovi casi/anno 14.550 nuovi casi/2006 (stima) 13.770 decessi/2006 (stima) Mondo Occidentale 410.000 casi/anno (4.1%) ITALIA 2.000 nuovi casi/anno (4 casi/100.000 abitanti) Istotipo prevalente: 1) Adenocarcinoma; 2) Forme squamose 7^-9^ posto nell’ incidenza neoplastica globale Tasso di mortalità: elevato American Cancer Society 2006 AIRC 2005 Bonadonna G. ‘03 Parkin 2001 Verdecchia A. ‘01

Hofstetter et al, Ann Surg, 2002

Studi diagnostici nel carcinoma dell’esofago Accuratezza EUS >80% su T circa 70% su N CT per le metastasi a distanza PET 90% per le metastasi a distanza Broncoscopia per neoplasie sopra il livello della carena

Classificazione TNM (1) Tumore primitivo (T) TX il tumore primitivo non può essere determinato T0 non evidenza del tumore primitivo Tis carcinoma in situ T1 il tumore invade la lamina propria o la sottomucosa T2 il tumore invade la muscolare propria T3 il tumore invade l’avventizia T4 il tumore invade le strutture adiacenti Linfonodi regionali (N) NX i linfonodi regionali non possono essere determinati N0 non metastasi nei linfonodi regionali N1 metastasi nei linfonodi regionali Metastasi a distanza (M) MX le metastasi a distanza non possono essere determinate M0 non metastasi a distanza M1 metastasi a distanza

Classificazione TNM (2) Tumori dell’esofago toracico inferiore M1a metastasi nei linfonodi celiaci M1b altre metastasi a distanza Tumori dell’esofago toracico medio M1a non applicabile* M1b linfonodi non regionali o altre metastasi a distanza Tumori dell’esofago toracico superiore M1a metastasi nei linfonodi cervicali *Per le neoplasie dell’esofago toracico medio si impiega solo M1b poiché in questi tumori la prognosi In caso di metastasi a livello di linfonodi non regionali è sovrapponibile a tumori con altri siti metastatici a distanza.

NEOPLASIE ESOFAGEE - STADIAZIONE Intento Curativo Palliazione UICC-TNM 2002

S. Swisher, 2008

Trattamenti Stadio Trattamento convenzionale In fase di studio chirurgia? I Chirurgia o Radioterapia II chirurgia chemioterapia+radioterapia +/- successiva chirurgia III resezione del T IV palliazione: - Posizionamento di stent/dilatazione endoscopica - Radioterapia palliativa - Chemioterapia - Laser/elettrocoagulazione nuovi agenti chemioterapici nuove schedule di combinazione

GERD-metaplasia-dysplasia-carcinoma model General population GERD symptoms Barrett’s esophagus Dysplasia Adeno- carcinoma

“Esophageal cancer is often a systemic disease NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE (forme potenzialmente resecabili): Il Ruolo della Chirurgia “Esophageal cancer is often a systemic disease for which surgical cure is impossible. It is the stage of the tumor & its biological behaviour at the time of diagnosis, not the size of the specimen or the # of LFN resected, that determine survival in the vast majority of patients” Orringer, Ann Surg 1999 – World J Surg 2001

ma…. Il Ruolo della Chirurgia NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE (forme potenzialmente resecabili): Il Ruolo della Chirurgia Trattamento di elezione (early stage; esofago toracico) ma…. Il 60% dei pts è inoperabile alla diagnosi (T/N bulky; età; PS; comorbidità) Chirurgia demolitiva (soprattutto per l’esofago cervicale: SVV con Radioterapia sovrapponibili alla chirurgia); L’estensione della linfoadenectomia è dibattuta; Risultati Chirurgia esclusiva nelle forme resecabili (indipendentemente dalla sede): SVV 5aa del 5-30%; Mortalità perioperatoria < 10% Rosenberg ’81-’89; Kelsen DP ’90; ISDE CC ‘95 Hirai ’00;Law, Wong ’01; Bonavina ’04; Wright CD ‘05

I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE la RT +/- CHEMIO esclusiva NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE la RT +/- CHEMIO esclusiva La Revisione della Letteratura TRIALS RANDOM RT-CT vs RT alone TRIALS RANDOM seq RT-CT vs RT alone RTOG 85-01 La Radio-chemioterapia concomitante è un’evidenza clinica !!

RTOG 85-01 CDDP 75 mg/m2 d 1     RT 50 Gy Week 1 5 8 11 1 5 8 11 5-FU 1000 mg/m2 x 4 d     CDDP 75 mg/m2 d 1     RT 50 Gy RT 64 Gy JCO 97/JAMA 99 RISULTATI CONFERMATI DA ECOG TRIAL (Smith TJ ’98) !!!

INT 0123 – Schema: intensificazione dose RT (RTOG 94-05) NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE la RT +/- CHEMIO esclusiva INT 0123 – Schema: intensificazione dose RT (RTOG 94-05) S T R A I F Y Weight loss > or < 10% Tumor size < or > 5 cm Histology Adeno Squamous N D O M Z E 5-FU/CDDP X 4 + 64.8 Gy 5-FU/CDDP X 4 + 50.4 Gy

INT 0123 SVV 50.4 Gy 64.8 Gy MEDIAN 2-YR 50.4 Gy 17.6 M 38% p=0.14 (log-rank) 50.4 Gy 64.8 Gy 50.4 Gy 109 59 24 6 64.8 Gy 107 42 17 6

Chirurgia vs. RT-CT esclusiva NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE Chirurgia vs. RT-CT esclusiva Chirurgia RT-CT (INT 0133) (RTOG 85-01) SVV mediana 18 mesi 14 mesi SVV 5 aa 20% 27% Ripresa locale 31% + 30%* 45% * 30% : R1-2

Chirurgia vs. RT-CT esclusiva NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE Chirurgia vs. RT-CT esclusiva FFCD 9102 – Proc ASCO 2002 • 445 pts: 5-FU/CDDP/RT x 2 (46 Gy o 30 Gy split course) Chirurgia • 259 pts 5-FU/CDDP/RT x 2 x 3 (20 Gy o 15 Gy split course) • Mediana (18 vs. 19 m) e 2 aa SVV (34% vs. 40%)

Chirurgia vs. RT-CT esclusiva NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE Chirurgia vs. RT-CT esclusiva Trial Prospettico Randomizzato Multicentrico CURE (FORME SQUAMOSE) (Chinese University Research Group for Esophageal Cancer): Esofagectomia definitiva RT-CT concomitante esclusiva +/- Chir. salvataggio 5FU 200 mg/mq/die gg1-42 + CDDP 60 mg/mq gg 1 e 22 Range dose totale RT_ 50-60 Gy (fx convenzionale) RISULTATI PRELIMINARI: no differenze in DFS & SVV Chiu PWY ; J. of Gastrointestinal Surgery 9 (6) 2005

I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE la RT +/- CHEMIO esclusiva NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE la RT +/- CHEMIO esclusiva Summary: RT-CT concomitante > RT-CT sequenziale; RT-CT concomitante con schemi CDDP-based; Intensificazione di dose RT: no vantaggi (Dose standard: 50 Gy) Studi di confronto CH vs RT-CT esclusiva: - No sufficienti Trials randomizzati - CL & SVV sovrapponibili Risultati Trial prospettico random cinese (CURE): - conferma sovrapponibilità risultati preliminari per CL, DFS, SVV

Le terapie neoadiuvanti NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE (forme potenzialmente resecabili- forme non resecabili): Le terapie neoadiuvanti

Randomized: 440 pts Adenocarcinoma: 55% Squamous cell CA: 45% Cisplatin +5-FU x 3 Surgery Cisplatin + 5-FU x 2 Surgery Median survival: 16.1 mos 1 yr survival: 60% 2 yr survival: 37% Median survival: 14.9 mos 1 yr survival: 59% 2 yr survival: 35%

Trial Randomizzati RT pre-op NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE (forme potenzialmente resecabili- forme non resecabili): RT +/- CT pre-op Stadio II-III TNM Trial Randomizzati RT pre-op Dose SVV 5 aa (%) Casistiche # (Gy) Chirurgia RT P Launois 109 40 10 10 ns Arnott 175 20 17 9 ns Huang 160 40 25 46 ? Mei 206 40 30 35 ns Gignoux 229 33 8 10 ns Nygaard* 186 35 5 18 0.009 * Associazione con chemioterapia

Michigan University RT-CT pre-op Stadio II-III TNM Michigan University RT-CT pre-op Esofagectomia transjatale 100 Pts (75% Adeno) Preop 5-FU/CDDP Vinblastina x 2 45 Gy (1.5 Gy BID)

Michigan University RT-CT pre-op Stadio II-III TNM Michigan University RT-CT pre-op Follow-up Mediano: 8 aa SVV RT-CT pre-op Chirurgia Mediana 16.9 M 17.6 M SVV 3 aa 30% 15% Ripresa locale 19% 42% JCO 2001

RT-CT pre-op l’esperienza di Walsh Stadio II-III TNM RT-CT pre-op l’esperienza di Walsh Chirurgia 113 Pts (100% Adeno) Preop 5-FU/CDDP X 2 + concomitante 40 Gy (2.67 Gy/Fx) NEJM 1996

RT-CT pre-op l’esperienza di Walsh Stadio II-III TNM RT-CT pre-op l’esperienza di Walsh Pre-op SVV RT-CT Chirurgia Mediana 16 M 11 M 3 aa 32% 6% (p=0.01)

RT-CT pre-op (EORTC) Chirurgia 282 Pts. Forme squamose Stadio II-III TNM RT-CT pre-op (EORTC) Chirurgia 282 Pts. Forme squamose Preop 3.7 Gy x 5 2 wks 3.7 Gy x 5 CDDP (80 mg/m2 gg -2 0) NEJM 1998

RT-CT pre-op (EORTC) SVV RT-CT pre-op Chirurgia Mediana 19 M 19 M Stadio II-III TNM RT-CT pre-op (EORTC) Follow-up mediano: 55 mesi SVV RT-CT pre-op Chirurgia Mediana 19 M 19 M DFS 3 aa 40% 20% 3 aa Overall 36% 36%

Gruppo di Studio Neoplasie Esofagee SEOUL-COREA Stadio II-III TNM Gruppo di Studio Neoplasie Esofagee SEOUL-COREA CHIRURGIA 102 pts Forme squamose Preop CDDP gg1; 5-FU gg 2-5 + RT conc. 45.6 Gy (1.2 Gy BID) CDDP/5-FU x 3 postop • Follow-up mediano: 25 mesi • SVV mediana: 28 vs. 27 m (preop vs. Chir.) Lee et al Proc ASCO 2003

Terapia neoadiuvante nel carcinoma dell’esofago Vantaggio sulla OS a 3 anni Aumento della mortalità postop. Fiorica F et al: Gut 2004,53;925

RT-CT pre-op vs Chir. Metanalisi Stadio II-III TNM RT-CT pre-op vs Chir. Metanalisi Altre Metanalisi confermano un beneficio in termini di CL, DFS e OS della RT-CT PRE-OP vs Chirurgia esclusiva J.D. Urschel ’03; F. Fiorica ’04; B.H. Burmeister ’05; S.E. Greer ‘05

Le terapie neoadiuvanti NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE (forme potenzialmente resecabili- forme non resecabili): Le terapie neoadiuvanti Stadio II-III TNM Summary: Chemio pre-op vs Chirurgia: NO differenze statistiche (NS) 3 TRIAL Random RT-CT pre-op vs Chir.: > SVV in RT-CT preop con significatività statistica (Walsh; Urba; Nygaard) 1 TRIAL Random RT-CT pre-op vs Chir.: > CL & SVV senza significatività statistica (Michigan University Trial) 3 TRIAL Random RT-CT pre-op vs Chir.: SVV sovrapponibili (EORTC; COREANO; AUSTRALIANO) LIMITI di alcuni TRIAL Random RT-CT pre-op vs Chir: Basse dosi RT e/o Schedule di trattamento non convenzionali METANALISI RT-CT pre-op vs Chir.: > CL; DFS; SVV in RT-CT (Am J. Surg. ’02; Urschel ’03; Fiorica ’04; Burmeister ’05; Greer ’05)

RT-CT PRE-OP: IL VALORE DELLA p CR !! NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE (forme potenzialmente resecabili- forme non resecabili): Le terapie neoadiuvanti Stadio II-III TNM RT-CT PRE-OP: IL VALORE DELLA p CR !!

Revisione di Linee Guida NEOPLASIE ESOFAGEE Revisione di Linee Guida Maggio 2006

Stadi I-II-III TNM; PS (Karnofsky) NEOPLASIE ESOFAGEE ESOFAGO CERVICALE Stadi I-II-III TNM; PS (Karnofsky) E’ comune l’approccio conservativo !! RT-CT definitiva 50-50.4 Gy + 5FU & CDDP based schedule

PS (Karnofsky); valut. operab. NEOPLASIE ESOFAGEE ESOFAGO TORACICO PS (Karnofsky); valut. operab. STADIO I T1 N0 M0 NCCN NCI BCCA CCOP Chirurgia RT-CT escl.* RT-CT neoad* *50-50.4 Gy 5FU-CDDP Chirurgia Chirurgia Chirurgia *(solo potenzialmente curabili e resecabili M0)

*Under clinical evaluation NEOPLASIE ESOFAGEE Stage IIA T2, N0, M0 T3, N0, M0 Stage IIB T1, N1, M0 T2, N1, M0 ESOFAGO TORACICO PS (Karnofsky); val. operab. NCCN NCI BCCA CCOP Chirurgia RT-CT escl.* RT-CT neoad* 4) RT-CT post-op** N+; R1; R2 *50-50.4 Gy 5FU-CDDP ** 5FU-based Chirurgia RT-CT +/- CH* Chirurgia T inf. alla carena 2) RT-CT preop* T sup. alla carena: Clearance CH diffic Controindic. CH Rifiuto pz alla CH Chirurgia RT-CT escl.* *50-50.4 Gy 5FU-CDDP * T1-3 N1 piccoli *Under clinical evaluation * Protocollo GIEFUP

*Under clinical evaluation NEOPLASIE ESOFAGEE ESOFAGO TORACICO PS (Karnofsky); val. operab. Stage III T3, N1, M0 T4, any N, M0 NCCN NCI BCCA CCOP Chirurgia RT-CT escl.* RT-CT neoad* RT-CT post-op** N+; R1; R2 (**5FU) 5) RT-CT escl.* T4 o Best Supportive Care *50-50.4 Gy 5FU-CDDP Chirurgia T3 RT-CT +/- CH* Chirurgia T inf. alla carena 2) RT-CT preop* T sup. alla carena: Clearance CH diffic Controindic. CH Rifiuto pz alla CH Chirurgia RT-CT escl.* *50-50.4 Gy 5FU-CDDP * T1-3 N1 piccoli *Under clinical evaluation * Protocollo GIEFUP All newly diagnosed patients should be considered candidates for therapies and clinical trials comparing various treatment modalities.

STADIO IV (T1-T4 N0-N1 M1) Stent esofageo per via endoscopica RT +/- intubazione e dilatazione endoluminale BRT-HDR endoluminale per la palliazione della disfagia Elettrocoagulazione endoluminale Chemioterapia per M+ Terapia di supporto esclusiva

Efficacia terapeutica di agenti singoli nelle neoplasie esofagee Farmaco No. pazienti Tipo istologico RC + RP (%) Bleomicina 80 S 15 Fluorouracile 13 26 85 16 Mitomicina 31 35 Vinorelbina 152 28 Cisplatino 131 15* 21 73 Paclitaxel 51 14 S/A 32 A: adenocarcinoma; RC: risposta completa; RP: risposta parziale; S: carcinoma a cellule squamose. * neoadiuvante

Response rates in adenocarcinoma vs squamous cell carcinoma of the esophagus Trials No. of patients Response rates (%) AC SCC Paclitaxel (single agent) 32 18 34 28 5-FU+IFN (two trials)* 24 31 29 26 CDDP+MG+VBL 11 33 64 CDDP+5-FU+IFN 15 73 CDDP+5-FU+Pac 30 47 50 CDDP+Pac 27 10 37 60 CDDP+CPT-11 6 55 CDDP+VP-16 65 48 All trials 184 182 39 46 *Preoperative trial

Associazioni chemioterapiche Combinazione No. Pazienti Tipo istologico RC+RP (%) Cisplatino+ bleomicina Cisplatino+bleomicina+vindesina Cisplatino+bleomicina+methotrexate Cisplatino+mitoguazone+vindesina Cisplatino+fluorouracile Cisplatino+vinorelbina Cisplatino+etoposide Paclitaxel (in 3h)+cisplatino ogni 2 wks Paclitaxel (in 3h)+cisplatino+fluorouracile ogni 4wks Irinotecan+cisplatino ogni wk x4, ogni 6 wks Docetaxel+irinotecan ogni 3 wks Mitomicina+cisplatino+fluoruracile vs Epirubicina+cisplatino+fluorouracile 17 51 40 20 82 71 65 60 35 25 46 285 289 S S/A A A/G 31 30 34 48 43 48 (56% S, 46% A) 57 (66% S, 52% A) 26 46% A, 38% G 44% A, 36% G

No increase in RO resection rate Path CR: 2.5% No increase in survival Kelsen, NEJM, 1998

6% increase in R0 Resection Rate Path CR: 4% 6% increase in 5 yr survival (2008) MRC Trial, Lancet, 2002

Log rank p-value=0.009 No increase in Ro resection rate Path CR=0% 13% increase in 5-yr survival Cunningham, NEJM, 2006

Absolute benefit at 5 years: 4.3% Thirion, ASCO, 2007

No increase in RO resection rate Path CR: 2% No increase in 3 yr survival MDACC Esophageal Database

2008

No increase in RO resection rate Path CR: 28% Trend: 14% 3yr survival increase Urba, JCO, 2001

21% increase in RO resection rate Path CR: 16% No increase in 3yr survival Burmeister, Lancet Onc, 2005

Perspectives Target therapies Radiosensitizers Genetic markers Functional imaging

CHEMIOTERAPICI CONVENZIONALI RADIOSENSIBILIZZANTI CISPLATINO 5FU MYTOMICINA ASSOCIATI ALLA RT INCREMENTO DEL “RESPONSE RATE”

Nuovi farmaci IRINOTECAN GEMCITABINA VINORELBINA OXALIPLATINO TAXANI Esistono studi sulla tossicità attività in associaz. con DDP e/o FU//RT

Oxaliplatino OX/5FU/FO testato nelle neoplasie del colon-retto in studi fase II-III < Tox ematologica, renale, neurologica rispetto cDDP Effetto radiosensibilizzante su linee cellulari Associazione con 5FU ic/RT nell’ Adk retto avanzato

Razionale dello studio 30-90% delle neoplasie esofagee sovraesprimono il recettore EGFR L’espressione del recettore EGFR sembra correlato ad una cattiva prognosi Terapie con Anticorpi anti-EGFR si sono dimostrate efficaci in pazienti con Ca esofageo Studi preclinici su modelli in vitro e in vivo hanno dimostrato l’attività radiosensibilzzante degli inibitori EGFR

Neoadjuvant chemoradiotherapy with FOLFOX-4 and Cetuximab in locally advanced esophageal cancer: preliminary data from B152 trial. F. De Vita, C. Pinto, M. Orditura, V. Chiarion Sileni, E. Martinelli, R. Innocente, L. Vecchione, S. Pini, G. Catalano, F. Ciardiello. Medical Oncology, 2° University of Naples; Medical Oncology, S. Orsola of Bologna; Medical Oncology of Padova; Radiation Oncology, CRO Aviano ASCO, (poster accepted for June 2008 )

Schema di trattamento giorni 1 2 15 16 29 30 43 44 57 Cetux 400/mq  Oxap 85/mq     AF 200/mq         5FU 400/mq         5FU 600/mq Cetux 400/mq  250/mq     RT 50.4 Gy/28

Schema di trattamento Cetux 250/mq       57 63 70 77 84 91 57 63 70 77 84 91 Cetux 250/mq       RT 50.4 Gy/28

Swisher, Cancer, 2002

Wieder, JCO, 22:900, 2004

Luthra, J Clin Oncol, 2006

Problematiche e conclusioni nella gestione dei pazienti con EC Multidisciplinarietà Valore dell’ esperienza specifica Comorbidità Ricerca di regimi più efficaci e/o meno tossici Ruolo della chirurgia Problematiche di stadiazione e ristadiazione

L’esofago e la sua organizzazione per sedi anatomo-topografiche

I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE (forme potenzialmente resecabili): NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE (forme potenzialmente resecabili): Metodologia seguita Gradi di Raccomandazione Livelli di Evidenza Requisito A Ia Metanalisi di trials random controllati Ib Almeno un trial random controllato B IIa Almeno un trial ben definito controllato no random IIb Almeno uno studio “quasi” sperimentale ben definito III Studi ben definiti non sperimentali descrittivi: es. studi comparativi; di correlazione; studi “case-control” C IV Opinioni di esperti e/o esperienze cliniche di autorità riconosciute/”rispettate”

La quantificazione ed i profili di Tossicità delle terapie combinate NEOPLASIE ESOFAGEE La quantificazione ed i profili di Tossicità delle terapie combinate LA TOSSICITA’ TARDIVA Stenosi da restringimento: Incidenza: 60% Spesso richiede interventi terapeutici quali dilatazioni esofagee o posizionamento di stents Lee H. IJROBP 2003

Il “particolare” ruolo della CHIRURGIA NEOPLASIE ESOFAGEE: peculiarità oncologiche Elevata aggressività locale (extraparietalità T) Elevata incidenza alla metastatizzazione linfonodale Il ruolo del Performance Status: strategia terapeutica; prognosi Il “particolare” ruolo della CHIRURGIA Akiyama H. ’81; Patti MG ’97; Tanisada K. ’98; Perez CA ‘04

La quantificazione ed i profili di Tossicità delle terapie combinate NEOPLASIE ESOFAGEE La quantificazione ed i profili di Tossicità delle terapie combinate LA TOSSICITA’ ACUTA Prevalenti Tossicità acute loco-regionali: - EMATOLOGICHE: LEUCOPENIA; TROMBOCITOPENIA - GASTROINTESTINALE: esofagite; disfagia - CUTANEE: eritema - DISTRESS RESPIRATORI - GENERALI: fatigue; calo ponderale RT-CT pre-op & esclusiva vs RT+/-CT post-op: - MINORE TOSSICITA’ - MAGGIORE COMPLIANCE

I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE (forme potenzialmente resecabili) NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE (forme potenzialmente resecabili)

Obiettivo di questo documento è fornire linee guida NEOPLASIE ESOFAGEE: PROPOSTA LINEE GUIDA AIRO Gruppo G.I. Obiettivo di questo documento è fornire linee guida minimali nell’approccio radioterapico alle Neoplasie Esofagee anche al fine di favorire le ottimali integrazioni terapeutiche con chemioterapia e chirurgia INDICE NOTE INTRODUTTIVE INDAGINI CLINICO-STRUMENTALI NECESSARIE PER LA RADIOTERAPIA OPZIONI TERAPEUTICHE ED INDICAZIONI ALLA RADIOTERAPIA NOTE DI TECNICA RADIOTERAPICA MONITORAGGIO DEI RISULTATI E DEGLI EFFETTI COLLATERALI ORIENTAMENTI DI RICERCA BIBLIOGRAFIA STATO DI AVANZAMENTO 06/’06: Revisione finale del documento

EBRT NEOPLASIE ESOFAGEE

La quantificazione ed i profili di Tossicità delle terapie combinate NEOPLASIE ESOFAGEE La quantificazione ed i profili di Tossicità delle terapie combinate

Response rates in adenocarcinoma vs squamous cell carcinoma of the esophagus Trials No. of patients Response rates (%) AC SCC Paclitaxel (single agent) 32 18 34 28 5-FU+IFN (two trials)* 24 31 29 26 CDDP+MG+VBL 11 33 64 CDDP+5-FU+IFN 15 73 CDDP+5-FU+Pac 30 47 50 CDDP+Pac 27 10 37 60 CDDP+CPT-11 6 55 CDDP+VP-16 65 48 All trials 184 182 39 46 *Preoperative trial

Problematiche nella gestione dei pazienti con EC Multidisciplinarietà Valore dell’ esperienza specifica Comorbidità Ricerca di regimi più efficaci e/o meno tossici Ruolo della chirurgia Problematiche di stadiazione e ristadiazione

INT 0116 Adjuvant Gastric Trial NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE La Radioterapia post-operatoria INT 0116 Adjuvant Gastric Trial 603 pts trattati, 556 eligibili • Stadio IB- IV (non-M1) • 20% Giunzione esofago-gastrica • 69% T3/4 • 85% N+ • Follow-up mediano: 4 aa

INT 0116 Adjuvant Gastric Trial La Radioterapia post-operatoria INT 0116 Adjuvant Gastric Trial 3aa Ripresa Grado IV SVV Locale Tossicità Chirurgia 30%** 29% 32% RT/CT post 40% 19% 41%

La Radioterapia post-operatoria NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE La Radioterapia post-operatoria 2 Trial Random CHIR vs CHIR + RT+/-CT post-op: nessun beneficio per il trattamento adiuvante; maggiore Tossicità !! Teniere P. ’91; Fok M. ‘93

I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE La Radioterapia post-operatoria NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE La Radioterapia post-operatoria Summary: NO BENEFIT per RT post-op Maggiore Tossicità Lesioni esofago distale (difficoltà chirurgia radicale) J.S. Macdonald ’01; T.W. Rice ‘03 Margini +; R1-R2; LFN +

MDACC Esophageal Database

Chemioterapia neoadiuvante: studi selezionati No. pazienti Trattamento Resezioni RO (%) RCp Sopravvivenza Mediana 3 anni Autore 100 CDDP+FU+VLB+RT vs chirurgia 90 28 - 1,46 anni 1,48 anni 30 16 Urba et al (1995,1997) 113 CDDP+FU+RT chirurgia non riportato 25 16 mesi 11 mesi 32 6 Walsh et al (1996) 282 CDDP+RT 81 69 26 19 mesi 34 36 Bosset et al (1997) CDDP: cisplatino; FU: fluorouracile; VLB: vinblastina; RCp: remissioni patologiche complete; RT: radioterapia.

Le terapie neoadiuvanti NEOPLASIE ESOFAGEE I TRATTAMENTI CON INTENTO RADICALE (forme potenzialmente resecabili- forme non resecabili): II-III TNM Le terapie neoadiuvanti CHEMIO pre-op - INT 133 Pre-op CT Chirurgia Resezioni R0 62% 59% Margini + 14% 30% Mortalità Post-op 7% 6% RL (R0 only) 32% 31% SVV mediana 15 mesi 15 mesi SVV 5 aa 20% 20%

Stahl, ASCO, 2007

NEOPLASIE ESOFAGEE - STADIAZIONE Intento Curativo Palliazione UICC-TNM 2002