Bone metastasis: From bench to bedside Advanced Breast Cancer Highlights in the Management of Breast Cancer Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside Paolo Marchetti Oncologia Medica Azienda Ospedaliera Sant’Andrea & IDI-IRCCS Roma

METASTASI OSSEE epidemiologia ~20% dei pazienti con tumore metastatico sviluppa metastasi ossee clinicamente evidenti nel corso della malattia Un ulteriore 50% di queste localizzazioni può essere osservato al tavolo autoptico 80% di tutti i casi derivano da primitività mammaria, prostatica e polmonare

METASTASI OSSEE Incidenza Tipo di cancro Mieloma Mammella Prostata Tiroide Vescica Polmone Rene Melanoma % 95 - 100 65 - 75 60 40 30 - 40 20 - 25 14 - 45 > LITICHE > ADDENSANTI Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176

tra cellule neoplastiche e osteoclasti Liberazione di fattori Interazioni tra cellule tumorali e osteoclasti: circolo vizioso o opportunità terapeutica? METASTASI OSSEE Interazioni tra cellule neoplastiche e osteoclasti Aumento del riassorbimento osseo Stimolazione degli osteoclasti Liberazione di fattori solubili ad azione attivante sugli osteoclasti (es. PTH-rP) OSTEOCLASTA Liberazione di fattori di stimolazione della crescita tumorale (es. TGF-b) Cell. Tumorale

LA MALATTIA METASTATICA OSSEA Obiettivi del Trattamento Obiettivi primari Obiettivi secondari Prevenire gli eventi scheletrici Ridurre al minimo l’invalidità Dare sollievo dal dolore Migliorare la funzionalità Migliorare la qualità di vita Limitare gli eventi avversi Migliorare l’accettabilità del paziente Considerare il suo stile di vita Ridurre i costi di gestione della terapia Benché i bifosfonati attualmente disponibili siano efficaci nel trattare e prevenire alcuni eventi scheletrici, la loro utilità clinica è limitata da problematiche di tollerabilità (in particolare la tollerabilità renale) e modalità di somministrazione. Recentemente, in pazienti trattati con alcuni bifosfonati è stato osservato un aumento del rischio di osteonecrosi mascellare/mandibolare. Permane il bisogno clinico di un trattamento che unisca a un'efficacia e ad una tollerabilità superiori una maggiore flessibilità di somministrazione.

Opzioni terapeutiche nella malattia metastatica ossea Terapia locoregionale Terapia sistemica Radioterapia Chirurgia Interventistica (vertebroplastica) Ormonoterapia Chemioterapia Terapia biologica Terapia radiometabolica Terapia con bifosfonati

Bifosfonati Trattamento dell’ipercalcemia maligna Riduzione degli eventi traumatici patologici o incremento del tempo mediano al primo evento patologico Controllo del dolore osseo e riduzione dell’uso di analgesici Riduzione dei trattamenti radioterapici analgesici/preventivi Miglioramento della qualità della vita

Bifosfonati disponibili per la malattia metastatica ossea 1a generazione - Clodronato orale 2a generazione - Pamidronato endovena 3a generazione - Acido zoledronico endovena - Ibandronato endovena e orale Cristofanilli M, Hortobagyi GN. Cancer Control 1999; 6 (3): 241-246

Due meccanismi d’azione molecolari: entrambi inibiscono gli osteoclasti OH HO P O- Cl NH 2 Incorporati in analoghi intracellulari dell’ATP Non amino-Bifosfonati Clodronato Inibiscono la prenilazione e l’attività delle proteine leganti il GTP necessarie per la formazione, l’attività, e la sopravvivenza dell’osteoclasta S cdc42 Rac Rho Amino-Bifosfonati Ibandronato, pamidronato, e zoledronato Cellula di rivestimento (di origine osteoblastica) Osteoclasta attivo Osteoclasta inattivo Osteoclasta apoptotico BP Rogers, 2000

Riduzione degli eventi scheletrici (%) Riduzione del rischio calcolato di eventi scheletrici nel tumore metastatico della mammella 16 33 37 38 40 10 20 30 50 Clodronato4 Pamidronato3 Zoledronato2 Ibandronato os 50 mg1 Ibandronato ev 6 mg1 Riduzione degli eventi scheletrici (%) 1.Body JJ et al. ASCO 2003; 2. Estimated from Coleman et al. SABCS 2002; 3. Lipton A et al. Cancer 2000; 88: 1082-90; 4. Pavlakis N, Stockler M. The Cochrane Library 2002

Ibandronato ha ridotto significativamente la morbidità scheletrica Body JJ et al. Ann Oncol 2003; 14:1399–1405

Variazione media rispetto Ibandronato orale e acido zoledronico mostrano una attività sovrapponibile sugli indicatori biochimici S-CTX OC BAP P1NP Variazione media rispetto al basale (%) –20 –40 –60 –80 Ibandronato 50 mg Acido zoledronico 4 mg Body JJ et al. Proc ASCO 2005; 23: 12S (Abstract 534)

Ac zoledronico: la riduzione del dolore metastatico osseo nel ca prostatico 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Variazione media rispetto al basale 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tempo trascorso nello studio (mesi) Ac zoledronico 4 mg (n=214) Placebo (n=208) P<0,05 Saad F et al. J Nat Cancer Inst 2002 94, 19: 1458-1468

Ac zoledronico: la riduzione del dolore metastatico osseo nel ca mammario Variazione media rispetto al basale Tempo trascorso nello studio (mesi) Zometa 4 mg Significatività nei singoli punti Kohno N et al. SABCS 2004

Sollievo a lungo termine dal dolore osseo metastatico con ibandronato e.v. o p.o. Tripathy D. Breast Cancer Res Treat 2003;82(Suppl. 1):S133 Body JJ et al. Pain 2004; 111(3): 306-312

Ibandronato 6 mg: andamento del punteggio globale di qualità di vita nel trattamento a lungo termine Diel IJ et al. Eur J Cancer 2004; 40: 1704-12

La “dose da carico” di ibandronato (4 mg per 4 giorni, dose totale = 16 mg) riduce il dolore metastatico osseo resistente agli oppiacei e migliora PS e QoL Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22(17): 3587-3592

Sicurezza dei bifosfonati nella malattia metastatica ossea importanza di assicurare una tollerabilità ottimale del trattamento con bifosfonati nella terapia palliativa Differenti profili di sicurezza dei bifosfonati Effetti indesiderati frequenti - eventi legati all’infusione (reazione di fase acuta) - tossicità /deterioramento funzione renale - effetti indesiderati gastrointestinali (gastrite, diarrea) - osteonecrosi della mandibola

Acido zoledronico e pamidronato: funzionalità renale Pazienti con livelli elevati di creatinina sierica (%) 18,6% 8,8% 8,2% 5 10 15 20 25 30 Acido zoledronico 8/4 mg Acido zoledronico 4 mg Pamidronato 90 mg Acido zoledronico (4 mg/15 min) presenta un profilo di sicurezza confrontabile con quello di pamidronato

Pazienti senza aumento dei livelli di creatinina sierica (%) Acido zoledronico presenta lo stesso profilo di sicurezza renale di pamidronato Pazienti senza aumento dei livelli di creatinina sierica (%) Tempo dall’inizio del trattamento (giorni) Acido zoledronico 4 mg 272 Pamidronato 268 120 360 480 600 720 240 *

Eventi avversi renali totali Incidenza di eventi avversi renali con ibandronato endovena confrontabile con placebo Pazienti (%) Eventi avversi renali totali 100 80 60 40 20 Placebo Ibandronato 6mg 4,5 4,0 Body JJ et al. Ann Oncol 2003; 14: 1399-1405 Diel IJ et al. Ann Oncol 2004; 15(Suppl. 3): iii224

L’incidenza di eventi avversi renali con ibandronato endovena è sovrapponibile a placebo deterioramento con ibandronato 6 mg sovrapponibile a placebo (p=0.22, ns) - a 1 anno: 2% vs 4%; a 2 anni: 6% vs 12% 100 80 60 40 20 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Pazienti senza deterioramento della funzionalità renale (%) Placebo Durata dello studio (settimane) Ibandronato 6 mg 94% 88% Bell R et al. Eur J Cancer 2004; 2 (suppl): 132

Sicurezza della “dose da carico” di ibandronato endovena per il dolore metastatico osseo severo Ca. mammario e altri tipi di tumore1 I pazienti (n=18) ricevevano ibandronato 4 mg per 4 giorni (dose totale = 16 mg) solo 2 pazienti presentavano eventi avversi correlati al farmaco (dolore osseo, n=1; sindrome simil-influenzale, n=1) Ca. prostata, rene e vescica2 I pazienti (n=53) ricevevano ibandronato 6 mg per 3 giorni (dose da carico = 18 mg) febbre e sindrome simil-influenzale erano gli unici eventi avversi correlati al farmaco (n=8) La “dose da carico” di ibandronato non comporta problemi addizionali di tollerabilità rispetto alla dose standard 1. Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22(17): 3587-3592 2. Heidenreich A et al. Eur J Cancer 2003; 1(Suppl. 5): S270

Livelli medi di creatinina sierica (mg/dL) Nessuna tossicità renale con la “dose da carico” di ibandronato in pazienti con insufficienza renale compensata 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 7 14 21 28 Giorno Livelli medi di creatinina sierica (mg/dL) Pazienti con insufficienza renale compensata (n=24) - Creatinina sierica media: 2.6 (1.8–4.8) mg/dL - azotemia: 125 (105–180) mg/dL La dose da carico non ha presentato effetti sui livelli di creatinina sierica Heidenreich A et al. Eur J Cancer 2003; 1(Suppl. 5): S270

Clearance della creatinina Ibandronato endovena 6 mg L’infusione rapida di ibandronato 6 mg non ha effetto sulla clearance della creatinina 160 120 80 40 –1 0 1 2 3 Clearance della creatinina (mL/min) Infusione di 15 minuti Infusione di 30 minuti Infusione di 60 minuti Ibandronato endovena 6 mg Giorno Neugebauer G et al. Proc ASCO 2001. Abstract 486

cumulativa al dosaggio La tossicità renale non è un effetto della classe farmaceutica: dati preclinici Effetto di una dose singola ev Coefficiente tra LOEL* renale e dose letale minima Emivita renale Tossicità renale Limitato alla corteccia renale 25 24 giorni Nessuna tossicità cumulativa al dosaggio 3 volte la settimana Ibandronato *LOEL = minimo effetto tossico osservabile Corteccia renale e midollo esterno 3,3 150-200 giorni Acido zoledronico Tossicità Bauss F, Russell RG. Ibandronate in osteoporosis: preclinical data and rationale for intermittent dosing. Osteoporos Int 2004;15:423–433. CDER New and Generic Drug Approval 1998–2003: Zometa [zoledronic acid] Injection. Available at: http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2001/21-223_Zormeta_pharmr_P2.pdf

Ibandronato endovena: sicurezza renale L’incidenza di eventi avversi renali con ibandronato, in 2 anni, è confrontabile con placebo Nessuna evidenza di tossicità renale cumulativa correlata al farmaco (≤ 4 anni di esposizione) L’infusione rapida (15 minuti) di ibandronato non ha effetti sulla funzionalità renale Nessun evento avverso renale a seguito di somministrazione di una “dose da carico” di ibandronato per dolore metastatico osseo severo

Considerazioni sulla sicurezza renale di ibandronato Monitoraggio della funzionalità renale è a discrezione del Medico Può essere utilizzato in pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) - Ibandronato endovena 2 mg infuso nell’arco di 1 ora ogni 3-4 settimane, o compresse 50 mg 1 volta la settimana Nessuna restrizione all’uso con farmaci nefrotossici European Bondronat SmPC. F Hoffman-La Roche Ltd

Migliorare la flessibilità del trattamento Riduzione del numero di visite ospedaliere Ottimale per i pazienti che non seguono una terapia antitumorale iniettiva Nessuna occupazione di apparati per infusione, eliminando gli inconvenienti negli appuntamenti Il tempo di infusione diventa irrilevante Il medico può decidere la formulazione più idonea a seconda della tipologia di paziente e delle terapie concomitanti Cameron D. Semin Oncol 2004 31:79-82

Bifosfonati orali: un vantaggio economico. Uno studio di farmacoeconomia in UK ha dimostrato che il trattamento con ibandronato orale si è dimostrato vantaggioso in termini di riduzione dei costi in confronto al trattamento con i bifosfonati iniettabili attualmente in commercio (pamidronato e acido zoledronico) Il risparmio è ottenuto per il non utilizzo di risorse economiche e di personale richiesti per i trattamenti iniettabili De Cock E et al. Support Care Cancer (2005, published on line 4 May 2005)

Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Although intravenous bisphosphonates have established efficacy in patients with bone metastases, the intravenous route is cumbersome, especially for long-term use that requires administration in hospital or home nurse visits. Bisphosphonates such as pamidronate and zoledronic acid have the potential to cause renal toxicity, especially when they are administered too quickly and/or at an excessive dose. Regular serum creatinine monitoring is required before each infusion. Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.

Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Oral bisphosphonates such as clodronate are more convenient than intravenous treatment, yet the efficacy of such oral bisphosphonates is often considered inferior to intravenous agents. In addition, oral clodronate can be associated with gastrointestinal adverse effects and compliance issues due to the large tablets and complex dosing regimens. The ideal palliative bisphosphonate therapy should therefore combine oral convenience and intravenous efficacy with maximum safety. Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.

Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer The results demonstrate that once-daily oral ibandronate was well tolerated for up to 4 years. The incidence of treatment-related adverse events was low and similar in patients receiving oral ibandronate for 2 years or 4 years, with no evidence of cumulative toxicity in the group receiving it for the longer period. Although indirect comparisons between trials should be interpreted with caution, these results suggest that oral ibandronate 50 mg/day may have a better long-term gastrointestinal safety profile than oral clodronate Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.

Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Renal toxicity can occur with zoledronic acid, potentially jeopardising therapeutic benefits. As expected with oral bisphosphonates, oral ibandronate was not associated with any adverse renal effects, and serum creatinine levels remained stable over the 4 years of treatment. Similar results were observed for the intravenous formulation of ibandronate, suggesting that renal toxicity is not a class effect of bisphosphonates. Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.

Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer As well as being well tolerated in the long term, it is important that oral bisphosphonate use should not compromise efficacy in patients with bone metastases. Historically, oral bisphosphonates have been considered less efficacious than intravenous therapy. However, in phase III trials both oral and intravenous ibandronate prevented skeletal events and relieved bone pain significantly for up to 2 years. Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.

Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer In conclusion, oral ibandronate is well tolerated with few gastrointestinal adverse effects when taken for up to 4 years. This, along with its efficacy and convenient once-daily dosing, should help to improve compliance in the long-term palliative care of breast cancer patients. Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.