Esperienza clinica con agenti stimolanti l’eritropoiesi nel Mieloma Multiplo Marta Gubbiotti S.C. Oncoematologia con autotrapianto A.O. S. Maria, Terni Università degli Studi di Perugia Orvieto 20 - 22 novembre 2009

ANEMIA NEL MM Influenza negativamente la prognosi Problema frequente in pazienti affetti da MM che ricevono CHT Influenza negativamente la prognosi

THE EUROPEAN CANCER ANEMIA SURVEY (ECAS) 72,9 77,9 85,3 57,4 N= 1578/2165 754/1030 271/472 567/665 Birgegard g Eur J Haem 2006

IMPATTO DELL’ANEMIA Anemia Fatigue Depressione Ridotta abilità lavorativa Ridotta capacità fisica Anemia Anaemia has a profound effect on the Quality of Life of patients, with fatigue being one of the most common symptoms of anaemia. The incidence and severity of fatigue (the major symptom affecting Quality of Life) depends on the characteristics of the patient, the malignancy and the type and intensity of treatment.1–3 Reduced exercise capacity and ability to work, depression, poor concentration and sexual dysfunction are also problems commonly experienced by anaemic patients.1, 4 1. Portenoy RK, Itri LM. Cancer-related fatigue: guidelines for evaluation and management. Oncologist 1999; 4: 1–10. 2. Curt GA, Breitbart W, Cella D, Groopman JE, Horning SJ, Itri LM, Johnson DH, Miaskowski C, Scherr SL, Portenoy RK, Vogelzang NJ. Impact of cancer-related fatigue on the lives of patients: new findings from the Fatigue Coalition. Oncologist 2000; 5: 353–360. 3. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. A study to investigate the prevalence, severity and correlates of fatigue among patients with cancer in comparison with a control group of volunteers without cancer. Ann Oncol 2000; 11: 561–567. 4. Ludwig H, Strasser K. Symptomatology of anemia. Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 7–14. Alterata vita sociale Scarsa concentrazione Disfunzione sessuale

IMPATTO PROGNOTICO DELL’ANEMIA Ipossia tessutale CHT/RT resistenza angiogenesi Instabilità genetica deficit apoptotico Proliferazione delle cellule tumorali SCARSA PROGNOSI Höckel M, Vaupel P.Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 36–41.

ANEMIA &TRATTAMENTO rHUEPO Trasfusione GRC

SVANTAGGI DELLA TRASFUSIONE trattamento di emergenza dell’anemia acuta somministrata in anemia severa sintomatica (Hb 8–9 g/dl) effetti immediati, ma transitori 1 le cellule trasfuse hanno una sopravvivenza più breve associata a gravi eventi avversi 2, 3 (sovraccarico di ferro, immunosoppressione, emolisi, infezioni) difficoltà nel recuperare adeguate scorte di sangue 4, 5 poco conveniente sia per il paziente che per il personale sanitario 1. Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9 2. Williamson et al. BMJ 1999; 319: 16–19 3. Jensen et al. Blood 2003; 101: 91–6 4. Brittenham et al. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2001: 422–32 5. Goodnough. Curr Opin Hematol 2001; 8: 405–10

VANTAGGI DELL’USO DELL’EPO Uso per il trattamento dell’anemia lieve- moderata 1, 2 Rapido aumento dell’ Hb3 Miglioramento della qualità di vita e della prognosi È ben tollerata riduzione del fabbisogno trasfusionale 1. Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121–30 2. Rizzo et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4083–107 3. Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9

FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI 1989: Approvazione FDA di rHuEPO per anemia da IRC Anni ’90: Numerosi studi, in genere piccoli, nei pazienti neoplastici anemici 1993: approvazione delle rHuEPO per anemia in pazienti affetti da cancro

ERITROPOIETINA FIG 1 A: schematizzazione della seguenza amminoacidica: in rosso sono indicati i gruppi glucidici B: modello di struttura tridimenzionale di eritropoietina

REGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DI EPO Sbilanciamento sbilanciamento Livelli normali di O2 Stimolo: ipossia Aumento dei livelli di O2 Eritropoietina stimola il MO Aumento del n° degli eritrociti Rene: rilascio eritropoietina Lappin TR et al, Stem Cells 2002

3 differenti eritropoietine sono state approvate rHuPO 3 differenti eritropoietine sono state approvate DARBOPOETINA α 150 µg /settimana o 500 µg ogni 3 settimane EPOETINA ALFA 40.000 UI/sc /settimana EPOETINA BETA 30000 UI/ sc/settimana

Efficacia dell’epo in MM Pz 40-80 anni affetti da MM in trattamento da almeno 6 mesi e che ricevono trasfusioni HB< 11 gr/dl Disegno dello studio e trattamento fase doppio cieco Placebo x 12 settimane Epo 150 UI /Kg x 3/ settimana per 12 settimane EPO 150 UI/kg x 4 settimane EPO stesso dosaggio x 4 settimane Dammacco et al: BJH 2001

Pz con epo HB di 1-2 gr/dl rispetto al basale Pz con placebo HB 0-1 gr/dl Nella II fase dello studio : Pz che continuano epo mantengono HB di 1-2 gr/dl rispetto al basale Pz con placebo che aggiungono EPO ottengono HB di gr/dl rispetto al basale Dammacco et al: BJH 2001

Epoetina alfa è efficace nell’incrementare rapidamente i livelli di Hb Caravita et al: alte dosi di epoetina alfa per il trattamento dell’anemia severa in pazienti con MM 20 pazienti con MM Hb media basale = 8.4 g/dl Trattamento: fase di induzione: 5-8 dosi con epo alfa 40K 2 volte /settimana fase di mantenimento: epo alfa 40K 1 volta /settimana Epoetina alfa è efficace nell’incrementare rapidamente i livelli di Hb Aumento medio Hb in 4 settimane: +2.07 g/dl Caravita et al In J Hematol 2009

Pz affetti da LNH, LLC e MM HB < 10 gr/dl ‘’Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of recombinant Human Erythropoietin, Epoetin Beta, in Hematologic Malignancies’’ Pz affetti da LNH, LLC e MM HB < 10 gr/dl Disegno dello studio : pazienti randomizzati a ricevere Placebo sc 3 volte a settimana x 16 settimane Epoetina beta 150 UI/kg 3 volte a settimana x 16 settimane Ostemborg et at JCO 2002

Percentuale di risposte cumulative : Curve di Kaplan-Meir della sopravvivenza libera da trasfusione: differenza statisticamente significativa P = .0012 Percentuale di risposte cumulative : differenza statisticamente significativa P < .0001

Cazzola et: efficacia dell’epo 30000 IU/settimana e 10000 IU x3/ settimana in pazienti con anemia e riduzione della produzione di epo endogena Cazzola BJH 2003

L’ incremento di HB > 2 gr /dl nel tempo è sovrapponibile nei due gruppi di trattamento Il valore di HB raggiunto in 4 settimane dal trattamento è sovrapponibile nei due gruppi Cazzola BJH 2003

‘’Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebo-controlled study’’ Hedeneus et al BRJ 2003

Percentuale Kaplan – Meier pazienti che ottengono un incremento di 2 gr/dl di HB rispetto al basale Hedeneus et al BRJ 2003

EPO E QoL Studio Pazienti Tipo di studio Impatto sulla QoL Dammacco et al 2001 138 Studio randomizzato Placebo-controllo Si Littelewood et al 2001 357 Osterborg et al 2002 349 si Strumenti per valutare la QoL: FACT- An (functional assessment of cancer therapy ) LASA (Linear analogue scales)

EPO E QUALITA’ DI VITA Gabrilove et al 2001 Lasa score * Differenze statisticamente significative (P < .002) da baale alla valutazione finale ; † differenze statisticamente significative (P < .002) dalle categirie precedenti Gabrilove et al 2001

EPO E QUALITA’ DI VITA Gabrilove et al 2001 FACT-An score * Differenze statisticamente significative (P < .002) da baale ; † differenze statisticamente significative (P < .002) dal gruppo di categirie precedenti Gabrilove et al 2001

MIGLIORAMENTO DELLA RISPOSTA CON FERRO IV Percentuale di risposta dell’HB > nel gruppo in trattamento con ESA + ferro IV Hedenus et al 2007

EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO CON ESA ipertensione arteriosa rash cutaneo dolore nel sito d’iniezione Fatigue TROMBOSI VENOSA PROFONDA

Trattamento (talidomide o lenalidomide) ANALISI UNIVARIATA: VARIABILI RISULTATE SIGNIFICATIVAMENTE ASSOCIATE AD AUMENTATO RISCHIO TROMBOTICO MM è trombogeno Immobilizzazione CVC Trattamento (talidomide o lenalidomide) Comorbidità (diabete mellito, pregresso infarto del miocardio,malattia vascolare periferica, collagenopatie etc) : 1. Hillen HF. Ann Oncol 2000;11(Suppl 3):273–276 3. Niesvizky et al. ASCO 2006:(Abstract 7506) 2. Hussein MA. Thromb Haemost 2006;95:924–930 4. Zangari M et al. Blood 2002;100:1168–1171 27

Il rischio di trombosi aumenta in relazione ai valori di Hb Dicato Oncologist 2008

METANALISI DI COCHRANE 2006

COSA FARE PER RIDURRE L’NCIDENZA DI TROMBOSI ? Profilassi con ASA o Eparina a BPM in pazienti ad alto rischio trombotico Sospendere il trattamento con ESA con valori di HB pari a 12 gr/dl Dicato Oncologist 2008

CONCLUSIONI Epo è un trattamento efficace per pz affetti da anemia Epo è in grado di incrementare rapidamente i valori di Hb in pt con MM e di mantenerli nel tempo Impatta la QoL Efficacia sovrapponibile tra epo somministrata 1 volta/settimana vs epo somministrata 3 volte/settimana Interrompere il trattamento con valori di Hb pari a 12 gr/dl per ridurre il rischio di TVP

GRAZIE PER L’ATTENZIONE